關聯(lián)審評制度提升原料產業(yè)國際競爭力

文/王欣明 賈欣秒 安國紅

2017年12月4日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑共同審評審批管理辦法（征求意見稿）》，意味著我國藥品審評審批制度即將引入原料與制劑關聯(lián)審評的全新理念，原料審批流程等將發(fā)生重大變革。這一變革借鑒了美國、歐盟等發(fā)達國家的藥品注冊審評管理制度及DMF備案管理模式，勢必會給我國原料藥產業(yè)帶來深遠的影響，總體來說，機遇遠大于挑戰(zhàn)。

進一步增強我國原料藥的國際競爭力

近三十年來，隨著改革開放我國原料藥產業(yè)得到了迅猛發(fā)展，我們不但是原料藥的生產大國，更是原料藥的出口大國。對于國內部分優(yōu)秀原料藥生產企業(yè)來說，原料與制劑關聯(lián)審評并不是什么新鮮事，其生產的藥用原料早在十幾年甚至二十多年前，已經通過關聯(lián)審評順利進入歐美日等市場。但對于絕大多數(shù)原料生產企業(yè)來說，由于受到國際注冊人才匱乏等因素的限制，對歐美日等市場的藥事法規(guī)了解甚少，其產品盡管在質量成本等方面具備優(yōu)勢，但也無法順利進入高端市場，無法參與國際競爭。

我國此次實施關聯(lián)審評新政后，注冊法規(guī)將與國際全面接軌，原料藥備案所需要的資料不論在形式還是內容，與國際注冊基本一致。這必將極大提高國內原料藥企業(yè)參與國際競爭的能力和便利性。

有利于消除監(jiān)管灰色地帶提高藥品安全保障程度

長期以來，我國一直將制劑生產使用的原料作為藥品管理，需要取得批準文號并接受藥監(jiān)部門的監(jiān)管。事實上，在國內除了這些規(guī)范的原料藥生產企業(yè)以外，還有大量所謂“藥用中間體”生產企業(yè)存在。這些企業(yè)游走于藥品生產企業(yè)和化工企業(yè)之間，由于不具備藥品生產許可證及批準文號，只需要按照化工生產企業(yè)進行生產，并不需要接受藥監(jiān)部門的監(jiān)管，從而造成管理真空，形成監(jiān)管灰色地帶。這些化工企業(yè)生產的低成本、質量不受控的原料大量流入國內及國際制劑市場，給患者帶來極大的安全風險。

新政實施后，按照國際慣例，全部藥物活性成分（即APIs：Active Pharmaceutical Ingredients）， 包 括 所謂“藥用中間體”均將透過制劑藥，被納入監(jiān)管體系，從而消除監(jiān)管灰色地帶，提高藥品安全保障程度。

消滅行業(yè)“潛規(guī)則”更好地滿足客戶差異化需求

按照過去的注冊制度，一種生產工藝，通常只能取得一個原料藥批準文號，也就是說同一個批準文號的原料藥不論是內在質量還是物理屬性都是固定的。一旦原料藥生產出來，通常不可以再進行干壓制粒、粉碎等進一步的加工。而事實上，下游制劑客戶由于劑型不同、工藝不同、設備不同等諸多原因，對原料藥的質量要求是不同的，特別是在流動性、粒度分布等物理屬性方面，需求差異巨大。例如，同一種原料藥，有的客戶可能要求干壓制粒，有的客戶可能要求制成微粉。

由于法規(guī)沒有通路，目前除個別原料藥企業(yè)的個別品種通過國家藥品監(jiān)管部門局通過復函的方式同意進一步加工外，絕大多數(shù)原料藥都不能按照制劑客戶的要求進行加工處理。在不合理的法規(guī)面前，大部分原料藥企業(yè)只能放棄滿足下游制劑客戶的需求；而個別制劑企業(yè)則購買干壓機、粉碎機、混粉機等，從事他們并不熟悉的原料藥加工工序，甚至形成了部分原料藥企業(yè)代替制藥企業(yè)對原料藥進行進一步加工的“潛規(guī)則”。

關聯(lián)評審制度實施后，將大大推進原料質量標準多樣化，提高原料申報企業(yè)備案登記的針對性，原料生產企業(yè)可以針對下游制劑客戶的不同需求，提交登記不同的DMF,使后續(xù)加工工序陽光化，徹底消滅行業(yè)“潛規(guī)則”，更好地滿足制劑企業(yè)的差異化質量需求。

增加市場準入機會有利于打破壟斷

在原料藥注冊制度下，只有獲得藥品批準文號的原料藥才具有市場準入資格。隨著關聯(lián)評審制度的實施，為“藥用中間體”生產企業(yè)打開了注冊申報的通道，其原料經過DMF注冊登記后，可與原料藥生產企業(yè)在同一個平臺登記備案，供下游制劑客戶選擇。

目前，很多原料藥由于有批準文號的準入限制，被部分不法商人所壟斷，導致原料制劑采購價格若干倍上漲，甚至無法買到。“藥用中間體”企業(yè)進入市場后，勢必會打破現(xiàn)有的部分原料藥品種的壟斷局面，解決制劑企業(yè)原料來源問題。

監(jiān)督力度大幅增加提升原料質量及合規(guī)性

關聯(lián)評審制度實施后，原料藥雖然不再單獨獲取GMP證書，但其仍然會面臨藥品管理部門的監(jiān)督檢查，實際上是由原來的認證檢查變?yōu)槌B(tài)化檢查。同時，新制度要求藥品上市許可持有人承擔制劑質量的主體責任，這就使得原料生產企業(yè)不僅在原有主要受到藥監(jiān)部門監(jiān)管的基礎上，還要受到制劑企業(yè)的監(jiān)督。制劑藥企業(yè)勢必會加大對原料生產商的質量審計，或當其對原料藥供應商管控能力不足時，會委托有資質的第三方審計機構對原料生產企業(yè)進行質量審計，原料企業(yè)將會迎來更多的非官方檢查，有利于提升原料企業(yè)的產品質量及合規(guī)性。

促進行業(yè)洗牌優(yōu)勢原料企業(yè)迅速占領市場

關聯(lián)評審制度實施后，制劑企業(yè)將對藥品質量承擔主體責任。制劑企業(yè)勢必會優(yōu)先選擇標準、質量、服務各方面具有優(yōu)勢的原料生產企業(yè)。優(yōu)勝劣汰下，原料行業(yè)將會重新洗牌和調整，沒有質量優(yōu)勢的原料企業(yè)將遭到淘汰，這將有利于質量好的原料企業(yè)搶占市場份額。

目前，我國已正式加入ICH組織，關聯(lián)審評審批制度是國際通行的做法，是大勢所趨，新政的實施必將有利于我國藥用原料產業(yè)的長遠發(fā)展。原料生產企業(yè)應提早謀劃，在未來激烈的競爭中立于不敗之地。筆者對原料生產企業(yè)提兩點建議：

1.主動提升原料藥產品質量，提高市場競爭能力

新政實施后，原料在制劑研發(fā)、生產全鏈條過程中的價值凸顯，質量將成為制藥企業(yè)選擇供應商的決定性因素。原料企業(yè)應更加重視產品質量的提升，積極打造質量優(yōu)勢，提高市場競爭能力。

2.努力與制劑企業(yè)構建合作共贏關系

按照仿制藥質量與療效一致性評價的相關要求，制劑企業(yè)需結合原料藥生產工藝，對原料藥的質量進行充分研究與評估，以滿足工藝和質量的控制要求。這就意味著，今后制劑企業(yè)如需新增（或變更）原料供應商，必須投入更多的人力、財力、物力進行相關的一致性研究和評價，因此，制劑企業(yè)將更希望與原料企業(yè)形成穩(wěn)定的供應鏈關系，降低因頻繁變更原料藥供應商引入的質量風險。在這樣的形勢下，制劑企業(yè)在選擇原料供應商時，將會更加慎重。

實施關聯(lián)審評制度后，原料與制劑企業(yè)之間的相互依存度大幅提高。原料生產企業(yè)應努力提升管理和技術水平，在服務質量上下功夫，與制劑生產企業(yè)形成良好的合作關系，共同發(fā)展。