雷貝拉唑?qū)Υ笫篌w內(nèi)氯吡格雷抗血小板聚集作用和代謝的影響研究

蔡薇薇

中圖分類號(hào) R965 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）17-2342-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.17.09

摘 要 目的：研究雷貝拉唑（RPZ）對(duì)大鼠體內(nèi)氯吡格雷（CLP）抗血小板聚集作用和代謝的影響。方法：將40只SD大鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組、RPZ組、CLP組、RPZ+CLP組、CLP+RPZ組，每組8只，CLP和RPZ 的給藥劑量分別為6.75、0.9 mg/kg，兩藥給藥間隔2 h，連續(xù)給藥14 d。檢測(cè)各組大鼠血小板聚集率（MPA）、血小板活化指數(shù)（PRI）、胃黏膜損傷評(píng)分以及血藥濃度[氯吡格雷羧酸（CA）及CLP活性巰基代謝物衍生物（AM）]，并采用Pearson相關(guān)性分析法分析MPA和PRI分別與CA、AM的關(guān)系。結(jié)果：與空白對(duì)照組比較，CLP組、RPZ+CLP組和CLP+RPZ組大鼠的MPA、PRI均明顯降低（P<0.05），胃黏膜損傷評(píng)分均明顯增加（P<0.05），而RPZ組大鼠的MPA、PRI和胃黏膜損傷評(píng)分均無明顯變化（P>0.05）。與CLP組比較，RPZ+CLP組和CLP+RPZ組大鼠的MPA、PRI均明顯升高（P<0.05），胃黏膜損傷評(píng)分均明顯減?。≒<0.05），AM血藥濃度明顯降低（P<0.05），而3組大鼠的CA血藥濃度無明顯變化（P>0.05）。MPA和PRI均與AM呈負(fù)相關(guān)性（r=-0.689、-0.765，P<0.05），而與CA均未見明顯的相關(guān)性（r=-0.117、0.048，P>0.05）。結(jié)論：RPZ對(duì)CLP的抗血小板作用、致胃黏膜損傷有一定的抑制作用，兩藥的給藥順序不影響CLP的代謝。

關(guān)鍵詞 氯吡格雷；雷貝拉唑；抗血小板聚集；代謝；相互作用；大鼠

ABSTRACT OBJECTIVE： To study the effects of rabeprazole （RPZ） on in vivo anti-platelet aggregation and metabolism of clopidogrel in rats. METHODS： Totally 40 SD rats were randomly divided into blank control group， RPZ group， CLP group， RPZ+CLP group and CLP+RPZ group， with 8 rats in each group. The dose of CLP and RPZ were 6.75 and 0.9 mg/kg， with medication interval of 2 h， for consecutive 14 d. The maximal platelet aggregation （MPA）， platelet reaction index （PRI）， gastric mucosal injury score and blood concentration [carboxylic acid of clopidogrel （CA） and active metabolite of clopidogrel （AM） were detected. The relationship of MPA and PRI with CA and AM were analyzed by Pearson relation analysis. RESULTS： Compared with blank control group， MPA and PRI of rats were decreased significantly in CLP group， RPZ+CLP group and CLP+RPZ group （P<0.05）. Gastric mucosal injury score was increased significantly （P<0.05）， while MPA， PRI and gastric mucosal injury score had no significant change in RPZ group （P>0.05）. Compared with CLP group， MPA and PRI were increased significantly in RPZ+CLP group and CLP+RPZ group （P<0.05）； gastric mucosal injury score was decreased significantly （P<0.05） and blood concentration of AM was also decreased significantly （P<0.05）. Blood concentration of CA in 3 groups had no significant change （P>0.05）. MPA and PRI were both negatively related with AM （r=-0.689， -0.765，P<0.05）， while they had no significant correlation with CA （r=-0.117， 0.048， P>0.05）. CONCLUSIONS： RPZ can inhibit the antiplatelet effect of CLP and CLP-induced gastric mucosal injury， and medication order of two drugs doesnt influence CLP metabolism.

KEYWORDS Clopidogrel； Rabeprazole； Anti-platelet aggregation； Metabolism； Drug-drug interaction； Rat

進(jìn)入21世紀(jì)以來，心腦血管疾病已經(jīng)成為威脅全球人類生命健康的重要疾病之一，尤其是冠心病（Coronary heart disease，CHD）的發(fā)病率逐年上升，是我國老年人群病死率最高的心血管疾病之一[1]。氯吡格雷（CLP）和阿司匹林等抑制血小板活化和聚集的藥物作為冠心病和經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI術(shù)）后用藥，其應(yīng)用人群越來越多，已經(jīng)逐漸成為全球銷量最高的藥物之一[2]。CLP本身并沒有生物學(xué)活性，其需經(jīng)多種肝藥酶代謝后產(chǎn)生具有藥效學(xué)活性的5-硫醇產(chǎn)物，進(jìn)而產(chǎn)生抑制血小板活化和聚集的作用[3]。當(dāng)CLP與其他藥物聯(lián)合使用時(shí)，若其中一種藥物也經(jīng)肝代謝，則可能影響CLP抑制血小板活化和聚集作用[4]。上消化道出血是CLP最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[5]，因此大部分患者需聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑。奧美拉唑和雷貝拉唑（RPZ）都屬于常用的拉唑類胃藥，但是二者不同的是，奧美拉唑是由肝細(xì)胞色素P450（CYP）酶介導(dǎo)代謝，而RPZ則主要通過非酶途徑代謝[6]。因此，不同的代謝途徑可能對(duì)CLP的影響也不甚相同。目前，臨床上大部分的研究主要針對(duì)奧美拉唑與CLP的相互作用，關(guān)于RPZ的研究尚少。筆者擬在本研究中探討RPZ對(duì)大鼠體內(nèi)CLP抗血小板聚集作用和代謝的影響，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 材料

1.1 儀器

Eppendorf 5427 R臺(tái)式高速冷凍離心機(jī)及各種型號(hào)的微調(diào)移液器（德國 Eppendorf公司）；Model 700血小板聚集分析儀（美國Chrono-Log公司）；Sysmex XE-200血細(xì)胞分析儀（日本西斯美康公司）；BP121S電子分析天平（德國Sartorius公司）；API4000 串聯(lián)質(zhì)譜儀，包括 Analyst1.3數(shù)據(jù)處理軟件（美國GE公司）；Agilent 1100液相色譜系統(tǒng)（美國Agilent公司）；RE52CS旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）。

1.2 藥品與試劑

硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲安萬特（杭州）制藥有限公司，批號(hào)：4A676，規(guī)格：每片75 mg]；雷貝拉唑鈉腸溶片[衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，批號(hào)：201506014-1，規(guī)格：每片10 mg]；3.8%枸櫞酸鈉（上海寶曼生物科技有限公司）；氯吡格雷羧酸（CA）標(biāo)準(zhǔn)品和氘代氯吡格雷羧酸標(biāo)準(zhǔn)品（中國食品藥品檢定研究院，批號(hào)：100819-200601、100819-200609，純度：均為99.8%）；CLP活性巰基代謝物衍生物（AM）生物對(duì)照品（加拿大Toronto Research Chemicals公司，批號(hào)：5-MNZ-188-22，純度：99.9%）；噻氯匹定（美國Sigma-Aldrich公司，批號(hào)：M8046-100MG，純度：99.4%）；衍生化試劑2-Bromo-3′ -methoxyacetophenone（MPB，日本Tokyo Chemical Industry公司，分析純）。

1.3 動(dòng)物

40只成年健康SD大鼠，清潔級(jí)，♂，體質(zhì)量250～300 g，購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，生產(chǎn)許可證號(hào)為：SCXK（京）2012-0001。實(shí)驗(yàn)前由標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)，單籠飼養(yǎng)于正常濕度和（22±1） ℃下，自由進(jìn)食。本研究中動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均經(jīng)過我院動(dòng)物倫理委員會(huì)的審核。

2 方法

2.1 分組

按照隨機(jī)數(shù)字表法，將40只SD大鼠隨機(jī)分成空白對(duì)照組、RPZ組、CLP組、RPZ+CLP組、CLP+RPZ組，每組8只，每天在固定時(shí)間段給藥，按照成年人75 mg/60 kg CLP和10 mg/60 kg RPZ的正常給藥劑量換算，大鼠CLP和RPZ的給藥劑量分別為6.75 mg/kg和0.9 mg/kg。每天給藥前由研磨器研磨成粉后，采用無菌生理鹽水配制成質(zhì)量濃度為3.2 mg/mL的溶液后進(jìn)行給藥。①空白對(duì)照組大鼠每天規(guī)律進(jìn)水、進(jìn)食；②RPZ組大鼠每天灌胃給予RPZ；③CLP組大鼠每天灌胃給予CLP；④RPZ+CLP組大鼠先灌胃給予RPZ，2 h后再給予CLP；⑤CLP+RPZ組大鼠先灌胃給予CLP，2 h后再給予RPZ，各組大鼠均連續(xù)給藥14 d。

2.2 樣本采集

最后一次給藥結(jié)束時(shí)分別采集大鼠尾靜脈血，置于枸櫞酸鈉真空采集管中用于測(cè)定血小板聚集率（Maximal platelet aggregation，MPA）；置于含乙二胺四乙酸（EDTA）和EDTA-4%甲醛的抗凝管中用于測(cè)定血小板活化指數(shù)（Platelet reaction index，PRI）。最后一次給藥結(jié)束后4 h采集大鼠尾靜脈血，置于EDTA抗凝管中，立即加入乙腈溶液，室溫靜置 30 min，1 000×g離心10 min，棄沉淀，檢測(cè)血藥濃度，包括CA和AM。

2.3 MPA和PRI檢測(cè)

采用血小板聚集儀測(cè)定MPA。采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀分別計(jì)數(shù)大鼠的紅細(xì)胞和血小板，通過公式計(jì)算PRI。PRI=[血小板計(jì)數(shù)（EDTA）/血小板計(jì)數(shù)（EDTA-4%甲醛）]×K，其中K為校正系數(shù)，K=紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（EDTA）/紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（EDTA-4%甲醛）。

2.4 胃黏膜損傷評(píng)分

待實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，將大鼠頸椎脫臼處死，剝離胃黏膜組織，觀察胃黏膜組織上皮有無細(xì)胞變性、壞死、固縮、充血、水腫以及炎細(xì)胞浸潤等，并進(jìn)行評(píng)分，0分為無明顯病變，0.5分為輕微病變，1分為輕度病變，2分為中度病變，3分為重度病變。然后將黏膜上皮、黏膜固有層和黏膜下層的病變得分相加。

2.5 血藥濃度檢測(cè)

本研究采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）法分別測(cè)定血漿中CA和AM的濃度，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。

2.5.1 CA ①色譜條件。色譜柱：Thermo Hypersil BDS C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：甲醇為A相，醋酸銨水溶液為B相；流速：800 μL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：210 nm；進(jìn)樣室溫度：4 ℃；柱溫：30 ℃；進(jìn)樣量：5 μL。②質(zhì)譜條件。離子源：電噴霧離子源；離子噴射電壓 ：5 000 V；溫度：400 ℃；氣簾氣體：氮?dú)?；離子源氣體 GS1和GS2：氮?dú)?；碰撞氣（CAD）：氮?dú)?；壓力分別為 20、55、45、4 unit；采用正離子方式多反應(yīng)檢測(cè)；用于定量分析的離子反應(yīng)為質(zhì)荷比（m/z）308.1～198.1（CA）、508.4～354.1（氘代氯吡格雷羧酸）。③標(biāo)準(zhǔn)品和待測(cè)樣品預(yù)處理。取0.1 mL血漿樣本室溫下混勻，加入100 μL氘代氯吡格雷羧酸標(biāo)準(zhǔn)品溶液（內(nèi)標(biāo)，50 ng/mL）和200 μL甲醇溶液混勻，4 000 r/min（離心半徑19 cm）離心10 min，取上清100 μL，加入400 μL純水，混勻，轉(zhuǎn)移至進(jìn)樣小瓶中，待測(cè)。

2.5.2 AM ①色譜條件。色譜柱：Thermo Hypersil BDS C18 （250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：乙腈為A相，0.1%甲酸溶液為B相；流速：800 μL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：210 nm；進(jìn)樣室溫度：4 ℃；柱溫：25 ℃；進(jìn)樣量：20 μL。②質(zhì)譜條件。同“2.5.1”項(xiàng)，用于定量分析的離子反應(yīng)為m/z 504.1～m/z 354.1（AM）、264.1～125.1（噻氯匹定）。③標(biāo)準(zhǔn)品和待測(cè)樣品預(yù)處理。取0.3 mL血漿樣品室溫下混勻，加入100 μL 噻氯匹定甲醇溶液（內(nèi)標(biāo)，0.6 mg/mL）和400 μL甲酸溶液混勻；采用甲醇和水各1 mL活化固相萃取小柱，后加入血漿樣本，用5 mmol/L醋酸銨沖洗，用乙腈-醋酸銨溶液洗脫，隨后收集洗脫樣。

2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，首先進(jìn)行計(jì)量資料正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)性分布的計(jì)量資料均以x±s表示，采用單因素方差分析進(jìn)行多組間比較，采用SNK-q檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間比較；采用Pearson相關(guān)性分析血藥濃度與MPA和PRI的相關(guān)性。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 方法學(xué)驗(yàn)證

3.1.1 CA CA檢測(cè)質(zhì)量濃度的線性范圍為50.00～ 2 000.00 ng/mL（r=0.996 4），基質(zhì)無干擾效應(yīng)，定量限為30.00 ng/mL，質(zhì)控樣品的日內(nèi)RSD<2.65%（n=6），日間RSD<3.54%（n=6），準(zhǔn)確度在85%～115%，CA的基質(zhì)效應(yīng)為92.82%～100.51%，內(nèi)標(biāo)的基質(zhì)效應(yīng)為80.15%，均符合生物樣品的檢測(cè)要求。

3.1.2 AM AM檢測(cè)質(zhì)量濃度的線性范圍為0.03～10.00 ng/mL（r=0.997 4），基質(zhì)無干擾效應(yīng)，定量限為0.01 ng/mL，質(zhì)控樣品的日內(nèi)RSD<3.325%（n=6），日間RSD<2.28%（n=6），準(zhǔn)確度在85%～115%范圍內(nèi)，AM的基質(zhì)效應(yīng)為93.51%～101.13%，內(nèi)標(biāo)的基質(zhì)效應(yīng)為85.76%，均符合生物樣品的檢測(cè)要求。

3.2 RPZ和CLP對(duì)大鼠MPA和PRI的影響

與空白對(duì)照組比較，RPZ組大鼠的MPA和PRI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），CLP組、RPZ+CLP組和CLP+RPZ組大鼠的MPA和PRI均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與CLP組比較，RPZ+CLP組和CLP+RPZ組大鼠的MPA和PRI均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示單獨(dú)使用RPZ對(duì)大鼠的MPA和PRI沒有明顯影響，但是RPZ與CLP聯(lián)用可降低大鼠的MPA和PRI，且與服藥順序無關(guān)。各組大鼠MPA和PRI的檢測(cè)結(jié)果見表1。

3.3 RPZ和CLP對(duì)大鼠胃黏膜損傷的影響

與空白對(duì)照組比較，RPZ組大鼠的胃黏膜損傷評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與空白對(duì)照組和RPZ組比較，CLP組大鼠的胃黏膜受到嚴(yán)重?fù)p傷，胃黏膜損傷評(píng)分明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與CLP組比較，CLP+RPZ組和RPZ+CLP組大鼠的胃黏膜損傷程度有明顯改善，胃黏膜損傷評(píng)分明顯減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且兩組間胃黏膜損傷評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示RPZ對(duì)CLP造成的胃黏膜損傷有明顯的改善作用，且與用藥順序無關(guān)。各組大鼠的胃黏膜損傷評(píng)分檢測(cè)結(jié)果見圖1，胃黏膜損傷圖見圖2。

3.4 血漿中藥物濃度的檢測(cè)結(jié)果

與CLP組比較，RPZ+CLP組和CLP+RPZ組大鼠體內(nèi)AM的血藥濃度均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。但CA血藥濃度無明顯變化（P>0.05），且RPZ和CLP服藥順序?qū)LP代謝幾乎無影響。各組大鼠AM和CA血藥濃度檢測(cè)結(jié)果見表2。

3.5 MPA和PRI分別與CA、AM的相關(guān)性

經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，MPA與AM，PRI與AM均呈顯著的負(fù)相關(guān)性（r=-0.689、-0.765，P<0.05）；而MPA、PRI與CA均未見明顯的相關(guān)性（r=-0.117、0.048，P>0.05）。MPA、PRI分別與AM的相關(guān)性分析結(jié)果見圖3。

4 討論

冠心病作為一種嚴(yán)重危害人類健康的心腦血管疾病之一，死亡率和致殘率較高，病因復(fù)雜，給患者家庭增加了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而急性冠狀動(dòng)脈綜合征是導(dǎo)致冠心病患者死亡的重要原因之一，與冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊破裂迅速形成血栓密切相關(guān)[7]。斑塊一旦破裂，血小板迅速聚集形成白色血栓，通常表現(xiàn)為非ST段持續(xù)抬高心肌梗死；若斑塊破裂嚴(yán)重，則會(huì)大量黏附纖維蛋白形成紅色血栓，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈完全閉塞，形成ST段持續(xù)抬高心肌梗死[8]。目前對(duì)于心肌梗死的治療，首先需要盡快恢復(fù)冠狀動(dòng)脈的血流灌注，此外抗血栓治療也是治療的重要環(huán)節(jié)之一。CLP是預(yù)防冠心病患者臨床主要不良心血管事件最常使用的抗血小板藥[9]。

CLP屬于新型抑制血小板聚集的噻吩吡啶類衍生物，主要通過不可逆地阻斷二磷酸肌酐受體，抑制纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，從而抑制血小板聚集[10]。但是CLP具有較高的上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)[11]，因此國內(nèi)外大多數(shù)指南均推薦質(zhì)子泵抑制劑作為抗血小板治療的聯(lián)合用藥[12]。既往大量研究發(fā)現(xiàn)，某些質(zhì)子泵抑制劑具有減弱CLP抗血小板的作用，可能的影響機(jī)制與藥物代謝有關(guān)[13]。CLP本身屬于無活性的前體藥物，需要經(jīng)肝藥酶代謝后轉(zhuǎn)化成具有生物活性的物質(zhì)，才能發(fā)揮抗血小板作用，其主要的代謝酶為CYP2C19、CYP3A4、CYP2D6等[14]。而大多數(shù)質(zhì)子泵抑制劑，包括奧美拉唑等所涉及的代謝酶也主要是CYP2C19、CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6、CYP2B6[15]。大量藥動(dòng)學(xué)研究以及臨床研究證實(shí)，奧美拉唑可以明顯減弱CLP抗血小板活性。

RPZ屬于第三代質(zhì)子泵抑制劑，是目前發(fā)現(xiàn)的阻斷H+-K+-ATP酶速度最快的質(zhì)子泵抑制劑。與其他大多數(shù)質(zhì)子泵抑制劑不同的是，RPZ是經(jīng)非酶途徑代謝為雷貝拉唑硫醚，受CYP酶的影響較小，因此RPZ與其他藥物的相互作用更少，服藥安全性較高。筆者采用SD大鼠模型，探討了RPZ對(duì)CLP藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的影響。結(jié)果顯示，RPZ單獨(dú)用藥對(duì)MPA和PRI并未產(chǎn)生明顯影響，但是與CLP聯(lián)合用藥后，對(duì)CLP的抗血小板作用有一定的抑制影響，且均與給藥順序無關(guān)。但是不可否認(rèn)的是，RPZ對(duì)胃腸道黏膜的保護(hù)作用也很明顯?？赡苁怯捎赗PZ經(jīng)口服后，通過非酶途徑形成硫醚代謝物，而硫醚代謝物對(duì)CYP2C19有一定的抑制作用。但是RPZ對(duì)CLP生成羧酸的酯酶代謝過程沒有影響，而是抑制CLP活性成分的代謝，提示RPZ對(duì)CLP藥效學(xué)的影響可能與CLP活性代謝成分減少有關(guān)。

綜上所述，RPZ雖然經(jīng)非酶途經(jīng)代謝，對(duì)CYP2C19 活性影響很小，但是仍然對(duì)CLP藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)有明顯的影響。本研究?jī)H僅屬于臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，需進(jìn)一步進(jìn)行人體試驗(yàn)以證實(shí)上述結(jié)論。

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（收稿日期：2018-04-04 修回日期：2018-07-16）

（編輯：鄒麗娟）