3類16味臨床常用抗動(dòng)脈粥樣硬化中藥的作用機(jī)制研究

侯騰飛 陳媛媛 張群群 孫愛萍 陳雅慧 孫洪勝

中圖分類號(hào) R285.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）17-2432-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.17.30

摘 要 目的：為中藥治療動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的開發(fā)和應(yīng)用提供參考。方法：以“中藥”“動(dòng)脈粥樣硬化”“作用機(jī)制”“TaditionalChinese medicine”“Atherosclerosis” “Active mechanism”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2005年6月-2017年11月在中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Scopus等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)臨床常用于治療AS的3類（補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、清熱藥）共16味中藥（人參、黃芪、甘草、淫羊藿、當(dāng)歸、何首烏、枸杞子、川芎、丹參、紅花、桃仁、水蛭、黃芩、黃連、赤芍、牡丹皮）的作用機(jī)制進(jìn)行論述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)376篇，其中有效文獻(xiàn)79篇。臨床常用于治療AS的3類中藥的作用機(jī)制包括抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善血液流變性、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖遷移等。目前，針對(duì)中藥治療AS作用機(jī)制的研究多局限于單味藥或主要活性成分在機(jī)體中的作用，忽視了主要成分與非主要成分或復(fù)方中其他藥味之間相互作用的研究。

關(guān)鍵詞 中藥；補(bǔ)虛藥；活血化瘀藥；清熱藥；動(dòng)脈粥樣硬化；作用機(jī)制

動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是由多種復(fù)雜因素所引起的一種慢性炎癥性疾病，是造成心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)。炎癥、高血脂、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管平滑肌細(xì)胞增殖遷移等都是AS形成的原因?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)在AS防治中常用的保守治療藥物主要為他汀類藥，但他汀類藥的肝損傷、橫紋肌溶解等副作用使患者長(zhǎng)期服藥時(shí)產(chǎn)生大的身體負(fù)擔(dān)[1]。從中醫(yī)角度分析，AS的病因病機(jī)有本虛標(biāo)實(shí)之分，本虛多為腎虛、氣虛，標(biāo)實(shí)多為瘀、痰、熱等。針對(duì)AS多因素、多層次的發(fā)展過程，具有單一作用機(jī)制的藥物難以取得滿意療效，而中藥的成分多、作用機(jī)制多，能有效抑制AS發(fā)生和發(fā)展[2]。但中藥復(fù)雜的成分和不甚明確的作用機(jī)制無疑是制約其應(yīng)用的兩大難題[3]。筆者以“中藥”“動(dòng)脈粥樣硬化”“作用機(jī)制”“Taditional Chinese medicine”“Atherosclerosis” “Active mechanism”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2005年6月-2017年11月在中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Scopus等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)376篇，其中有效文獻(xiàn)79篇。現(xiàn)對(duì)臨床常用于治療AS的3類（補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、清熱藥）[4-5]共16味中藥（人參、黃芪、甘草、淫羊藿、當(dāng)歸、何首烏、枸杞子、川芎、丹參、紅花、桃仁、水蛭、黃芩、黃連、赤芍、牡丹皮）的作用機(jī)制進(jìn)行論述，以期為中藥治療AS的開發(fā)和應(yīng)用提供參考。

1 補(bǔ)虛藥

凡中藥中以補(bǔ)虛扶弱，糾正人體氣血陰陽(yáng)不足為主要功效，常用以治療虛癥的藥物，稱為補(bǔ)虛藥，主要有人參、黨參、黃芪、白術(shù)、甘草、淫羊藿、巴戟天、當(dāng)歸、熟地黃、何首烏、枸杞子等[6]。本文選取臨床常用于治療AS的7味補(bǔ)虛藥[4-5]進(jìn)行論述。

1.1 人參

人參為五加科人參屬植物人參的干燥根和根莖，可用于心血管疾病的治療，主要有效成分為人參皂苷[7]。樊繼山等[8]采用大鼠AS模型，研究人參皂苷Rb1抑制AS的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1能抑制AS大鼠炎癥因子的表達(dá)，得出人參皂苷Rb1通過抗炎來發(fā)揮抗AS的作用。人參Rb組皂苷Rb1、Rb2、Rb3還能對(duì)急性血瘀模型大鼠血液黏度、血小板聚集及血液流變學(xué)的異常變化有明顯改善作用，能有效抑制AS的發(fā)生和發(fā)展[9]。高楊等[10]采用球囊損傷致頸動(dòng)脈內(nèi)膜增生大鼠模型，研究人參皂苷Re對(duì)球囊損傷所致血管狹窄的影響。研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Re能使血管壁新生內(nèi)膜面積、新生內(nèi)膜/中膜面積的比值明顯減小，得出人參皂苷Re通過抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖來發(fā)揮抗AS的作用。孔繁利等[11]采用大鼠AS模型，研究人參皂苷Rh2抑制AS的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rh2能降低AS大鼠血清低密度脂蛋白和總膽固醇水平，提升血清一氧化氮水平、血清超氧化物歧化酶活力，得出人參皂苷Rh2通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和抗氧化來發(fā)揮抗AS的作用。人參皂苷與人參中非皂苷類成分聯(lián)合使用后，抗AS的作用機(jī)制、作用效果是否發(fā)生改變還需進(jìn)一步研究。

1.2 黃芪

黃芪為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，能有效防治和緩解AS癥狀，主要有效成分為黃芪多糖和黃芪皂苷[12]。黃芪多糖可通過抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的途徑來抑制AS的發(fā)展[13]。馬旭等[14]采用急性血瘀大鼠模型，研究黃芪總皂苷對(duì)血瘀大鼠血液流變性的影響。研究發(fā)現(xiàn)，黃芪總皂苷能顯著降低血瘀大鼠全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)和血小板最大聚集率，從而改善血瘀模型大鼠血液流變學(xué)指數(shù)。該研究表明黃芪總皂苷通過改善血液流變性對(duì)AS有活血化瘀作用。尉希清等[15]采用大鼠頸動(dòng)脈球囊損傷模型，研究黃芪甲苷對(duì)血管平滑肌細(xì)胞及血管內(nèi)皮損傷后內(nèi)膜增生的影響。研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷能抑制大鼠腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖，得出黃芪甲苷通過抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖及保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞來發(fā)揮抗AS的作用。中藥配伍中黃芪常與茯苓同時(shí)使用以加強(qiáng)黃芪療效，這兩味藥同時(shí)使用的抗AS的作用機(jī)制及療效有何改變值得深入研究。

1.3 甘草

甘草為豆科植物甘草、脹果甘草或光果甘草的干燥根和根莖，可用于治療脈管系統(tǒng)疾病，主要有效成分為甘草酸、甘草次酸、甘草黃酮等[16]。黃金花等[17]采用小鼠AS模型，研究甘草酸對(duì)AS小鼠斑塊的消退作用及可能機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，甘草酸能明顯降低AS小鼠血脂水平、抑制炎癥因子的表達(dá)及縮小AS斑塊面積，得出甘草酸通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及抗炎來發(fā)揮抗AS的作用。甘草次酸可通過抗炎、抗氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的途徑來發(fā)揮抗AS作用[18-20]。吳玉婷等[21]采用小鼠AS模型，研究甘草黃酮對(duì)AS小鼠血脂水平及機(jī)體抗氧化能力的影響。研究發(fā)現(xiàn)，甘草黃酮能降低AS小鼠血清脂質(zhì)、脂蛋白膽固醇水平并提升超氧化物歧化酶活性，得出甘草黃酮通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及抗氧化來發(fā)揮抗AS的作用。目前甘草抗AS的實(shí)驗(yàn)研究多用生甘草，炙甘草抗AS的活性成分、作用機(jī)制、療效與生甘草有何區(qū)別，需進(jìn)一步研究。

1.4 淫羊藿

淫羊藿為小檗科植物淫羊藿、箭葉淫羊藿、柔毛淫羊藿或朝鮮淫羊藿的干燥地上部分，具有抗AS作用，主要有效成分為淫羊藿苷、淫羊藿黃酮[22]。王茜等[23]基于細(xì)胞黏附因子在AS形成早期炎癥中發(fā)揮重要作用的理論，采用大鼠高脂血癥模型研究淫羊藿苷對(duì)高脂血癥大鼠黏附因子表達(dá)的影響。研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷能調(diào)節(jié)高脂血癥大鼠血脂并抑制黏附因子表達(dá)及炎癥的發(fā)展，從而拮抗高脂血癥所致AS的形成。淫羊藿苷還可通過保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的機(jī)制來抑制AS發(fā)展[24]。徐玉順等[25]采用大鼠高脂血癥AS模型，研究淫羊藿黃酮對(duì)血管內(nèi)皮的影響。研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿黃酮能改善高脂血癥大鼠血脂水平、提高一氧化氮及一氧化氮合酶水平，得出淫羊藿黃酮通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞來發(fā)揮抗AS的作用。王英軍等[26]采用急性血瘀大鼠模型，研究淫羊藿總苷對(duì)急性血瘀大鼠血液流變學(xué)指標(biāo)及體外血栓形成的影響。研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿總苷能明顯降低急性血瘀大鼠的全血黏度、血漿黏度、血細(xì)胞比容、減慢血沉速度以改善血液流變性，并能抑制體外血栓形成。該研究表明淫羊藿總苷具有活血化瘀作用，通過改善血液流變性來發(fā)揮抗AS的作用，為淫羊藿抗AS的應(yīng)用提供依據(jù)，但淫羊藿苷是否具有活血化瘀作用需進(jìn)一步研究。

1.5 當(dāng)歸

當(dāng)歸為傘形科植物當(dāng)歸的干燥根，具有抗AS作用，主要有效成分為阿魏酸、當(dāng)歸揮發(fā)油、當(dāng)歸多糖[27]。當(dāng)歸中阿魏酸能抑制血小板凝集及保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，當(dāng)歸揮發(fā)油能抑制頸動(dòng)脈平滑肌收縮[28]，同時(shí)當(dāng)歸揮發(fā)油非酚性（A3）部位具有抗炎作用[29]，為當(dāng)歸治療AS提供理論依據(jù)。吳國(guó)泰等[30]采用小鼠AS模型，研究當(dāng)歸揮發(fā)油對(duì)AS小鼠血脂水平的影響。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸揮發(fā)油能降低AS小鼠的血脂水平，得出當(dāng)歸揮發(fā)油通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝來發(fā)揮抗AS的作用。當(dāng)歸多糖具有造血、抗氧化功能[31]，治療AS時(shí)實(shí)現(xiàn)中醫(yī)活血而不耗血的理論，化瘀又能生新的觀念。目前阿魏酸、當(dāng)歸多糖抗AS的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究較少，還需進(jìn)一步研究，為當(dāng)歸抗AS的應(yīng)用提供更可靠的依據(jù)。

1.6 何首烏

何首烏為蓼科植物何首烏的干燥塊根，具有抗AS作用，主要有效成分為二苯乙烯類、蒽醌類[32]。張建平等[33]采用載脂蛋白E基因敲除小鼠AS模型，研究何首烏中二苯乙烯苷抗AS的機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，二苯乙烯苷能降低小鼠血脂水平并抑制炎性因子的表達(dá)，得出二苯乙烯苷通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及抗炎來發(fā)揮抗AS的作用。二苯乙烯苷還可通過抗氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制血管平滑肌增殖的機(jī)制來抑制AS的發(fā)展[34]。冷傳龍等[35]采用載脂蛋白E基因缺陷小鼠AS模型，研究制何首烏總游離蒽醌對(duì)血脂及血清一氧化氮含量的影響。研究發(fā)現(xiàn)，制何首烏總游離蒽醌能降低小鼠血脂水平，提升血清一氧化氮含量，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，得出制何首烏總游離蒽醌通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖來發(fā)揮抗AS的作用。Lin P等[36]比較何首烏與制首烏的水提物對(duì)小鼠肝脂質(zhì)代謝影響。研究發(fā)現(xiàn)，何首烏水提液在增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇和三酰甘油的分解速率或降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇和三酰甘油的生物合成上明顯優(yōu)于制何首烏，因此何首烏具有更強(qiáng)的抑制脂質(zhì)過氧化的作用。研究表明，何首烏治療高血脂癥引起的AS效果優(yōu)于制何首烏，具體效果需進(jìn)一步深入研究。生何首烏炮制后，抗AS的活性成分、作用機(jī)制是否改變也需進(jìn)一步研究。

1.7 枸杞子

枸杞子為茄科植物枸杞成熟的果實(shí)，具有抗AS作用，主要有效成分為枸杞多糖[37]。呼蕾等[38]采用小鼠AS模型，研究枸杞多糖抑制AS的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖能促進(jìn)AS小鼠體內(nèi)脂聯(lián)素及其受體的表達(dá)，并抑制炎癥因子的表達(dá)，得出枸杞多糖通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及抗炎來發(fā)揮抗AS的作用。朱曉丹等[39]采用小鼠高脂血癥模型，研究枸杞多糖對(duì)高脂血癥小鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞凋亡率及心肌抗氧化應(yīng)激能力的影響。研究發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖能提高小鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞凋亡率并有效降低機(jī)體氧化應(yīng)激水平，得出枸杞多糖通過抗氧化及抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖來發(fā)揮抗AS的作用。枸杞多糖還具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用[40]，但缺少AS模型實(shí)驗(yàn)研究。

綜上，補(bǔ)虛藥抗AS的作用機(jī)制包括抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善血液流變性、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖遷移等。

2 活血化瘀藥

凡中藥中以通利血脈、促進(jìn)血行、消散淤血為主要功效，常用以治療瘀血證的藥物，稱為活血化瘀藥，主要有川芎、乳香、沒藥、丹參、紅花、牛膝、桃仁、水蛭等[6]。本文選取臨床常用于治療AS的5味活血化瘀藥[4-5]進(jìn)行論述。

2.1 川芎

川芎為傘形科植物川芎的干燥根莖，具有抗AS作用，主要有效成分為川芎嗪[41]。川芎嗪對(duì)血小板體內(nèi)外聚集均有明顯抑制作用，能改善血液流變性，發(fā)揮活血的作用[42]。王國(guó)峰等[43]采用家兔AS模型，研究川芎嗪抑制AS的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪能減輕主動(dòng)脈內(nèi)膜增厚程度，降低泡沫細(xì)胞聚集，保持中膜和平滑肌結(jié)構(gòu)基本完整，減少內(nèi)皮細(xì)胞脫落并降低血脂水平，得出川芎嗪通過抑制動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝來發(fā)揮抗AS的作用。牛文貴等[44]采用大鼠AS模型，研究川芎嗪對(duì)大鼠AS模型血脂水平的影響。研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪治療組血脂水平明顯低于對(duì)照模型組，得出川芎嗪通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝來發(fā)揮抗AS的作用。川芎作為活血化瘀之要藥，但針對(duì)川芎抗AS的研究相對(duì)較少，尤其缺少?gòu)母纳蒲毫髯冃越嵌瓤笰S的模型實(shí)驗(yàn)研究。

2.2 丹參

丹參為唇形科鼠尾草植物丹參的干燥根及根莖，具有抗AS作用，主要有效成分為丹參酮、丹酚酸、丹參素[45]。王建新等[46]采用兔AS模型，研究丹參酮ⅡA對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA組兔的血管內(nèi)皮細(xì)胞與模型組相比無明顯損傷性形態(tài)學(xué)變化，得出丹參酮Ⅱ A通過保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞防止泡沫細(xì)胞的形成來發(fā)揮抗AS的作用。Wang B等[47]采用載脂蛋白E基因缺陷小鼠AS模型，研究丹參酮Ⅱ A抗AS作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮Ⅱ A可抑制小鼠血清中炎性細(xì)胞因子的含量水平并抑制血管平滑肌細(xì)胞的凋亡，得出丹參酮Ⅱ A通過抗炎及抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖遷移來發(fā)揮抗AS的作用。Lin SJ等[48]采用載脂蛋白E基因缺陷小鼠AS模型，研究丹酚酸B抗AS作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B能抑制內(nèi)毒素脂多糖誘導(dǎo)的小鼠血管平滑肌細(xì)胞的增殖遷移，得出丹酚酸B通過抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖遷移來發(fā)揮抗AS的作用。丹酚酸B還具有抗炎、抗氧化、抗血小板凝集及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等作用[49]，丹參素具有抗炎、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用[50]，這為丹參抑制AS的發(fā)展提供了依據(jù)，但都缺少AS模型實(shí)驗(yàn)研究，需進(jìn)一步進(jìn)行AS模型實(shí)驗(yàn)研究。

2.3 紅花

紅花為菊科植物紅花的干燥花，具有抗AS作用，主要有效成分為羥基紅花黃色素A[51]。靳宏光等[52]采用兔AS模型，研究羥基紅花黃色素A抑制AS的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，羥基紅花黃色素A能顯著降低兔AS血清中總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及丙二醛的水平，提升超氧化物歧化酶含量，并使AS斑塊的數(shù)量和面積顯著減小，得出羥基紅花黃色素A能通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和抗氧化來發(fā)揮抗AS的作用。王熙熙等[53]采用人結(jié)腸腺癌細(xì)胞LS180上清液和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞ECV304體外共培養(yǎng)模型，研究羥基紅花黃色素A抑制異常增殖血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，羥基紅花黃色素A能抑制異常增殖的血管內(nèi)皮細(xì)胞，表明羥基紅花黃色素A可通過抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖遷移來抑制AS的發(fā)展。但目前研究多停留在體外試驗(yàn)，還需進(jìn)行AS模型體內(nèi)試驗(yàn)研究，從而為研究紅花抗AS的機(jī)制提供可靠依據(jù)。血栓患者靜脈注射羥基紅花黃色素，能對(duì)血小板聚集進(jìn)行有效抑制，使血小板微血栓、腦循環(huán)障礙以及腦缺血后低灌注得到緩解，改善患者血液流變性[54]，也為紅花治療AS提供了依據(jù)，但同樣缺少AS模型實(shí)驗(yàn)研究。

2.4 桃仁

桃仁為薔薇科植物桃及山桃的干燥成熟種子，具有抗AS作用，主要有效成分為桃仁油、苦杏仁苷[55]。裴瑾等[56]采用大鼠寒凝血瘀模型進(jìn)行血液流變學(xué)實(shí)驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)，桃仁油能明顯降低模型大鼠全血黏度、血漿黏度，降低血細(xì)胞比容及纖維蛋白原，從而改善寒凝血瘀模型大鼠的血液流變性，為桃仁抑制AS的發(fā)展提供了依據(jù)。Jiagang D等[57]采用載脂蛋白E基因敲除小鼠AS模型，研究苦杏仁苷抗AS機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，苦杏仁苷能抑制炎癥因子的表達(dá)，并降低實(shí)驗(yàn)小鼠的血清總膽固醇、血清三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平，得出苦杏仁苷通過抗炎及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝來發(fā)揮抗AS的作用。以敏等[58]通過檢測(cè)血液循環(huán)障礙相關(guān)指標(biāo)，研究桃仁提取物（其中含油脂50.7%、不飽和脂肪酸37.3%、苦杏仁苷2.8%）對(duì)寒凝血瘀證和瘀熱互結(jié)證模型大鼠的活血化瘀作用。研究發(fā)現(xiàn)，桃仁提取物能通過改善血流速度、降低全血黏度等作用，來改善寒凝血瘀證和瘀熱互結(jié)證大鼠的血液循環(huán)障礙，發(fā)揮活血化瘀作用。該研究為桃仁治療寒凝血瘀、瘀熱互結(jié)型AS提供了依據(jù)。中藥苦杏仁中同樣含有苦杏仁苷，苦杏仁是否具有抗AS作用，其作用機(jī)制與桃仁抗AS作用機(jī)制是否有區(qū)別，值得進(jìn)一步研究。

2.5 水蛭

水蛭為環(huán)節(jié)動(dòng)物門水蛭科動(dòng)物螞蟥、柳葉螞蟥及水蛭的干燥體，具有抗AS作用，主要有效成分為水蛭素[59]。水蛭素是凝血酶的直接抑制劑，可從多方面影響血液凝固和促進(jìn)纖溶，發(fā)揮抗凝、抗血栓的作用[60]，為水蛭抑制AS的發(fā)生及發(fā)展提供了依據(jù)。羅哲容[61]采用兔高血脂癥模型，研究水蛭對(duì)血脂的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，水蛭能有效調(diào)節(jié)兔血脂的循環(huán)代謝，降低兔的血脂水平，表明水蛭能抑制高血脂癥引起的AS。梁桂文等[62]采用兔AS模型，研究水蛭素抗AS的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，水蛭素能抑制兔血清中血栓烷、內(nèi)皮素1及C反應(yīng)蛋白的水平，升高一氧化氮及前列環(huán)素F-1-α的水平，得出水蛭素通過抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖來發(fā)揮抗AS的作用。水蛭素活性極為敏感，如何保證其在成分復(fù)雜的中藥復(fù)方中仍能發(fā)揮較好的抗AS作用，具有重要意義。

綜上，活血化瘀藥抗AS的作用機(jī)制包括抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善血液流變性、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖遷移等。

3 清熱藥

凡中藥中以清解里熱為主要功效，常用以治療里熱證的藥物，稱為清熱藥，主要有石膏、黃芩、黃連、金銀花、赤芍、牡丹皮、青蒿等[6]。本文選取臨床常用于治療AS的4味清熱藥[4-5]進(jìn)行論述。

3.1 黃芩

黃芩為唇形科植物黃芩的干燥根，具有抗AS作用，主要有效成分為黃芩苷、黃芩素[63]。俞書紅等[64]采用兔AS模型，研究黃芩苷抑制AS的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷能降低AS兔的血脂水平并抑制炎癥因子的表達(dá)，得出黃芩苷通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和抗炎來發(fā)揮抗AS的作用。尹海鵬等[65]采用載脂蛋白E基因敲除小鼠AS模型，研究黃芩苷抑制AS的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，黃芩苷治療組小鼠可見血管內(nèi)膜明顯變薄，泡沫細(xì)胞數(shù)減少，中膜平滑肌層正常，得出黃芩苷通過保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞來發(fā)揮抗AS的作用。黃芩苷、黃芩素都具有抗氧化、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用[66]，但目前研究多停留在體外試驗(yàn)，還需進(jìn)行AS模型體內(nèi)試驗(yàn)研究，為研究黃芩抗AS的機(jī)制提供更可靠的依據(jù)。

3.2 黃連

黃連為毛茛科植物黃連、三角葉黃連或云連的干燥根莖，具有抗AS作用，主要有效成分為小檗堿[67]。湯麗麗等[68]采用家兔AS模型，研究小檗堿抑制AS的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿能降低AS家兔的血脂水平并抑制炎癥因子表達(dá)，得出小檗堿通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及抗炎來發(fā)揮抗AS的作用。小檗堿能提升抗氧化酶谷胱甘肽還原酶和超氧化物歧化酶的活性，清除過多的氧自由基，維持氧化還原反應(yīng)平衡[69]，從而抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，發(fā)揮抗 AS的作用，但目前缺乏AS模型實(shí)驗(yàn)研究。朱凌波等[70]采用家兔AS模型，研究小檗堿抑制AS的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿治療組家兔的血管內(nèi)膜增生程度小于陽(yáng)性對(duì)照組，血管中膜也沒有陽(yáng)性對(duì)照組萎縮明顯，得出小檗堿通過抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖遷移來發(fā)揮抗AS的作用。目前中藥復(fù)方黃連解毒湯常用于治療火熱熾盛所導(dǎo)致的AS，但作用機(jī)制仍局限于小檗堿等單一成分的研究，其復(fù)方作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3.3 赤芍

赤芍為毛茛科植物芍藥或川赤芍的干燥根，具有抗AS作用，主要有效成分為赤芍苷[71]。朱慧民等[72]采用免疫組化法，檢測(cè)赤芍對(duì)AS模型家兔血管平滑肌細(xì)胞中增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)的影響。研究發(fā)現(xiàn)，赤芍可使頸動(dòng)脈損傷后的新生內(nèi)膜、中膜、外膜平滑肌細(xì)胞的增殖細(xì)胞核抗原陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)均明顯減少，得出赤芍通過抑制平滑肌細(xì)胞增殖來發(fā)揮抗AS的作用。王琳琳等[73]采用大鼠血瘀證模型，研究赤芍總苷對(duì)血瘀證模型大鼠血液流變學(xué)的影響。研究發(fā)現(xiàn)，赤芍總苷能抑制血小板聚集，增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，延長(zhǎng)凝血酶原及凝血酶時(shí)間，可以降低全血黏度，減少血栓的生成，得出赤芍總苷具有抗凝、抗血栓、改善血液流變性的作用。赤芍總苷可從改善血液流變學(xué)狀態(tài)、抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)機(jī)體微循環(huán)等多角度來發(fā)揮抗AS的作用，但目前缺少AS模型實(shí)驗(yàn)研究。

3.4 牡丹皮

牡丹皮為毛茛科植物牡丹的干燥根皮，具有抗AS作用，主要有效成分為丹皮酚[74]。孫慧萍等[75]采用大鼠AS模型，研究丹皮酚抑制AS的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，丹皮酚能抑制炎癥因子的表達(dá)，得出丹皮酚通過抗炎來發(fā)揮抗AS的作用。王惠等[76]采用大鼠AS模型，研究丹皮酚對(duì)AS大鼠的抗氧化作用。研究發(fā)現(xiàn)，丹皮酚能提升血清超氧化物歧化酶活性，清除氧自由基，得出丹皮酚通過抗氧化來發(fā)揮抗AS的作用。李前寬等[77]采用大鼠AS模型，研究丹皮酚對(duì)AS大鼠血脂水平的影響。研究發(fā)現(xiàn)，丹皮酚能降低AS大鼠血脂水平，得出丹皮酚通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝來發(fā)揮抗AS的作用。董玉紅等[78]采用大鼠高脂血癥模型，研究丹皮酚對(duì)高脂血癥所引起AS的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，丹皮酚能顯著降低高脂飲食大鼠的血膽固醇和三酰甘油水平，增強(qiáng)內(nèi)皮型一氧化氮合酶活力，促進(jìn)一氧化氮的釋放，從而改善血管內(nèi)皮功能，得出丹皮酚通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞來發(fā)揮抗AS的作用。戴敏等[79]采用家兔AS模型，研究丹皮酚抗AS的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，AS家兔經(jīng)丹皮酚治療后血管內(nèi)膜增生得到抑制，主動(dòng)脈血管病理學(xué)特征發(fā)生明顯改善，得出丹皮酚通過抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖來發(fā)揮抗AS的作用。目前文獻(xiàn)中并沒有牡丹皮單味藥抗AS作用機(jī)制的報(bào)道，僅有其活性成分丹皮酚抗AS作用機(jī)制的報(bào)道，牡丹皮藥材與丹皮酚抗AS的作用機(jī)制及療效是否有區(qū)別，需進(jìn)一步研究。

綜上，清熱藥抗AS的作用機(jī)制包括抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善血液流變性、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖遷移等。

4 結(jié)語

綜上，3類16味臨床常用于治療AS的中藥，每類、每味藥發(fā)揮的作用機(jī)制都不是單一的，充分體現(xiàn)了中藥治療AS具有多層次、多途徑、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)作用。這些作用機(jī)制的研究為臨床辨證治療AS進(jìn)而合理選擇用藥提供了依據(jù)，中藥治療AS活性成分的研究為中藥新藥的研發(fā)提供了依據(jù)。但目前針對(duì)中藥治療AS作用機(jī)制的研究多局限于單味藥或主要成分對(duì)機(jī)體的作用，忽視了主要成分與非主要成分或復(fù)方中其他藥味之間相互作用的研究。針對(duì)中藥治療AS的研究現(xiàn)狀，筆者提出以下幾條今后進(jìn)行研究的新思路：（1）本文僅針對(duì)3類16味常用中藥治療AS的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，是否還有其他作用機(jī)制未被發(fā)現(xiàn)或未被證明，是否其他具有以上作用機(jī)制的中藥都可用于治療AS，需進(jìn)一步深入研究。（2）建立以抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善血液流變性、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖遷移等作用機(jī)制為指標(biāo)的藥物及藥物成分的篩選模型，通過對(duì)AS患者的辨證篩選優(yōu)化中藥復(fù)方，并使復(fù)方中有效成分各自在不同靶點(diǎn)上發(fā)揮系統(tǒng)的協(xié)調(diào)作用，或在同一靶點(diǎn)上發(fā)揮協(xié)同作用，達(dá)到作用靶點(diǎn)的有機(jī)組合。（3）將主要成分抗AS的作用機(jī)制及療效，與主要成分、非主要成分或非作用成分聯(lián)用后抗AS的作用機(jī)制及療效進(jìn)行比較，初步研究中藥不同成分間的相互作用。

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（收稿日期：2018-01-18 修回日期：2018-06-26）

（編輯：余慶華）