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    204例精神分裂癥患者服用利培酮分散片的血藥濃度監(jiān)測及其影響因素分析

    2018-10-19 09:53:25賈曉妮張燕張曉紅陳建波成昱霖支媗
    中國藥房 2018年17期
    關鍵詞:精神分裂癥影響因素

    賈曉妮 張燕 張曉紅 陳建波 成昱霖 支媗

    中圖分類號 R969.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408(2018)17-2407-05

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.17.24

    摘 要 目的:評價精神分裂癥患者服用利培酮分散片后的血藥濃度監(jiān)測結果,分析其影響因素,并制訂利培酮分散片的血藥濃度參考值范圍,為臨床合理用藥提供參考。方法:選取西安市精神衛(wèi)生中心2017年1-12月服用利培酮分散片系統(tǒng)治療并且進行血藥濃度(以利培酮與9-羥基利培酮血藥谷濃度之和計)監(jiān)測的精神分裂癥患者204例,采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計,分析血藥濃度的影響因素(性別、年齡、日劑量、聯合用藥),統(tǒng)計不同血藥濃度范圍內患者第4周精神分裂陽性和陰性癥狀量表(PANSS)減分率>49%和發(fā)生不良反應的區(qū)間比例。結果:204例患者服用利培酮分散片后的血藥濃度中位數為50.55 ng/mL(34.83~73.50 ng/mL);患者性別、聯用或單用藥物對血藥濃度無明顯影響(P>0.05);患者年齡對血藥濃度有顯著影響(P<0.05);利培酮分散片日劑量與血藥濃度呈線性關系(P<0.05);血藥濃度<20、20~<30、30~<45、45~<60、60~<90、90~<120、≥120 ng/mL的患者第4周PANSS減分率>49%的區(qū)間比例分別為13.33%、34.78%、53.33%、47.83%、38.10%、38.89%、20.00%,發(fā)生不良反應的區(qū)間比例分別為0、0、2.22%、2.17%、11.90%、16.67%、46.67%。結論:利培酮分散片血藥濃度受患者年齡、日劑量等因素的影響,個體差異較大,推薦患者在血藥濃度20~60 ng/mL范圍內進行治療。

    關鍵詞 利培酮分散片;精神分裂癥;血藥濃度監(jiān)測;影響因素

    ABSTRACT OBJECTIVE: To evaluate the results of plasma concentration monitoring of schizophrenia patients after giving Risperidone dispersible tablets, analyze its influential factors and formulate plasma concentration reference value of Risperidone dispersible tablets, and to provide reference of rational drug use in the clinic. METHODS: Totally 204 schizophrenia patients, who used Risperidone dispersible tablets and received plasma concentration monitoring (by trough concentration of risperidone and 9-hydroxyrisperidone) in Xian Mental Health Center from Jan.-Dec. 2017, were collected. The plasma concentration of influential factors as gender, age, daily dose and drug combination were analyzed statistically by using SPSS 22.0 software. The proportion of 4th week PANSS reduction rate >49% and ADR were analyzed statistically among patients with different plasma concentrations. RESULTS: Median value of plasma concentration of Risperidone dispersible tablets was 50.55 ng/mL in 204 patients after medication (34.83-73.50 ng/mL). The gender, drug combination or drug alone had no significant effect on plasma concentration (P>0.05). Patients age had no significant effect on plasma concentration (P<0.05). There is a linear relationship between daily dose of Risperidone dispersible tablets and blood concentration (P<0.05). The proportion of 4th week PANSS reduction rate >49% were 13.33%, 34.78%, 53.33%, 47.83%, 38.10%, 38.89% and 20.00% for patients with plasma concentration of <20, 20~<30, 30~<45, 45~<60, 60~<90, 90~<120 and ≥120 ng/mL; the proportion of ADR were 0, 0, 2.22%, 2.17%, 11.90%, 16.67% and 46.67%, respectively. CONCLUSIONS: The plasma concentration of Risperidone dispersible tablets is affected by age, daily dose and other factors, and there are great individual differences. It is recommended that patients are treated at a plasma concentration of 20-60 ng/mL.

    KEYWORDS Risperidone dispersible tablets; Schizophrenia; Plasma concentration monitoring; Influential factors

    精神分裂癥是一種常見的病因未明的嚴重精神疾病,其高住院率與高致殘率是直接導致患者貧困和其家庭因病返貧的重要原因[1]。利培酮廣泛作用于各種神經遞質受體,尤其對5-羥色胺(5-HT)的2A受體和D2受體均有較強的拮抗作用,因此利培酮臨床作用譜廣,對陰性癥狀(情感平淡、言語貧乏等)、陽性癥狀(被迫妄想、言語性幻聽等)都有很好的療效[2-5]。利培酮口服用藥生物利用度為70%~82%,在肝內主要經細胞色素P450(CYP)2D6代謝為9-羥基利培酮,9-羥基利培酮與母藥利培酮有同樣的藥理作用[6]。利培酮治療窗較窄,且其在體內的代謝過程因人而異,故血藥濃度存在明顯差異[7]。與利培酮普通片劑比較,利培酮分散片的崩解不受生理環(huán)境影響,具有分散迅速、生物利用度高的特點,同時由于其均勻分散,避免了片劑在體內瞬時局部釋放造成的局部濃度過高而致的不良反應,在臨床使用中有提高患者依從性的優(yōu)點[8]。鑒于此,2016年1月西安市精神衛(wèi)生中心(簡稱“我中心”)藥庫將利培酮片(商品名:思利舒)全部調換為利培酮分散片(商品名:泰維思)。目前,國內外已有關于利培酮分散片生物等效性方面的研究報道[9-10],但針對血藥濃度監(jiān)測結果進行綜合分析的研究報道很少,故本研究以我中心收治的204例精神分裂癥患者為研究對象,對其血藥濃度(以利培酮和9-羥基利培酮血藥谷濃度之和計)監(jiān)測結果進行分析,初步探討口服利培酮分散片后血藥濃度的相關影響因素并制訂利培酮分散片的血藥濃度參考值范圍,以確保臨床用藥安全、有效,為個性化用藥方案的制訂提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 臨床資料

    納入標準:①符合精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊第4版(DSM-Ⅳ)精神分裂癥診斷標準,診斷為精神分裂癥的住院患者;②接受抗精神病藥物利培酮分散片系統(tǒng)治療,單一用藥或聯合用藥均可,平均住院天數≥30 d;③均于我中心藥學實驗室監(jiān)測血藥濃度;④無其他嚴重疾病。排除標準:①合并嚴重心、肝、腎及血液系統(tǒng)等疾病者;②有藥物濫用史者。共納入2017年1—12月我中心住院患者204例,其中男性68例,女性136例;年齡12~72歲,平均年齡(38.75±15.25)歲;住院天數38~90 d,中位數55 d;給藥日劑量1~6 mg,平均給藥日劑量(4.21±1.42) mg。

    1.2 材料

    1.2.1 儀器 FLC 2701全自動二維液相色譜系統(tǒng)和SPD-20A紫外檢測器(日本島津公司);HC-3018R高速冷凍離心機(安徽中科中佳科學儀器有限公司);MNQUO電子天平(上海民橋精密科學儀器有限公司);XW-80A漩渦混合器(上海琪特分析儀器有限公司)。

    1.2.2 藥品與試劑 利培酮分散片(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司,批準文號:國藥準字H20100106,規(guī)格:1 mg/片);利培酮標準品(百靈威科技有限公司,批號:FN111111-02,供含量測定用);9-羥基利培酮標準品(上海安譜科學儀器有限公司,批號:FN091412-02,供含量測定用); CAA-1D移動相(一維流動相,湖南德米特儀器有限公司)。

    1.3 樣本采集與血藥濃度的測定

    患者持續(xù)給藥至血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后,于再次給藥前晨起空腹靜脈采血2~4 mL,置于乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝管中,以離心半徑16 cm、轉速3 000 r/min離心5 min,吸取上層血漿400 μL,加入乙腈1 mL,渦旋1 min,4 ℃下以離心半徑16 cm、轉速14 000 r/min高速離心10 min,取上清500 μL進樣。

    采用全自動二維液相色譜系統(tǒng)對利培酮和9-羥基利培酮的血藥谷濃度進行分析,檢測波長為276 nm,柱溫為40 ℃,流速為1.0 mL/min。 在一維色譜柱Aston SX1(25 mm×4.6 mm,5 μm)上進行在線富集及初級分離,中間色譜柱Aston SCB(10 mm×4.6 mm,5 μm)負責對目標物進行捕獲,二維色譜柱Aston SCB(100 mm×4.6 mm,5 μm)負責目標物的進一步分離[11-12]。一維流動相為CAA-1D移動相,二維流動相為甲醇-乙腈-水(15 ∶ 12 ∶ 73,V/V/V)。該測定方法中利培酮和9-羥基利培酮的線性范圍均為12.5~200 ng/mL,定量限均為2 ng/mL,利培酮的回歸方程為y=355.54x(r=0.999 8,y為峰面積,x為質量濃度),精密度的RSD為2.19%(n=3),回收率為(99.81±4.86)%(n=3);9-羥基利培酮的回歸方程為y=390.291x(r=0.999 9,y為峰面積,x為質量濃度),精密度的RSD為2.07%(n=3),回收率為(100.58±1.42)%(n=3)。

    1.4 療效判定標準與不良反應的評定

    治療前和治療第1、2、3、4周分別對患者進行精神分裂陽性與陰性癥狀量表(PANSS量表)評定利培酮分散片的臨床療效[13],以PANSS減分率、總有效率為指標。PANSS量表的組成包括陽性量表7項、陰性量表7項和一般精神病理量表16項,以及3個補充項目評定攻擊危險性。其中,陽性癥狀包括妄想、概念紊亂、幻覺行為等內容;陰性癥狀包括情感遲鈍、情緒退縮、(情感)交流障礙等內容;一般精神病理癥狀包括身體健康、焦慮、自罪感等內容。PANSS減分率(%)=(治療前總分-治療后總分)/ 治療前總分×100%?;颊逷ANSS 減分率≥75%為基本痊愈、50%~74%為顯著進步、25%~49%為進步、<25%為無效;除無效外均為有效,計算總有效率(%)=(基本痊愈例數+顯著進步例數+進步例數)/總例數×100%。治療后第4周對患者進行不良反應癥狀量表(TESS)評定,包括中毒意識模糊、興奮激越、情緒抑郁等33項內容,量表評分>0則判斷為存在不良反應。

    1.5 統(tǒng)計學方法

    采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析,所有正態(tài)分布數據以x±s表示,非正態(tài)分布數據采用中位數及四分位間距(IQR)表示。采用非參數秩和檢驗、多因素Logistic回歸分析、Pearson相關性分析、方差分析和獨立樣本t檢驗進行比較。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

    2 結果

    2.1 血藥濃度的分布情況

    204例患者使用利培酮分散片后血藥濃度主要分布在30~<45、45~<60、60~<90 ng/mL范圍內,分別為45、46、42例,占總例數的65.20%;<20 ng/mL與≥120 ng/mL的患者最少,同為15例,各占總例數的7.35%?;颊哐帩舛鹊姆植记闆r見表1。

    2.2 性別對血藥濃度的影響

    204例患者中,68例男性患者的血藥濃度略高于136例女性患者,通過非參數秩和檢驗顯示,不同性別患者的血藥濃度差異無統(tǒng)計學意義(P=0.767)。不同性別患者的血藥濃度監(jiān)測結果見表2。

    2.3 年齡對血藥濃度的影響

    204例患者中≤18歲與>60歲的患者最少,分別為19例,分布占總例數的9.31%。19~40歲患者最多,為104例,占總例數的50.98%?!?8歲患者的血藥濃度最低,其平均值為39.10 ng/mL;>60歲患者的血藥濃度最高,其平均值為57.40 ng/mL。通過非參數秩和檢驗、多因素Logistic回歸分析比較各年齡段之間患者的血藥濃度差異有統(tǒng)計學意義(P=0.043),其中≤18歲與19~40歲比較P=0.011、≤18歲與41~60歲比較P=0.042、≤18歲與>60歲比較P=0.007。不同年齡段患者的血藥濃度監(jiān)測結果見表3。

    2.4 日劑量對血藥濃度的影響

    204例患者利培酮分散片的平均日劑量為(4.21±1.42)mg,其中使用4 mg日劑量治療的患者最多,為74例。通過Pearson相關性分析得出,血藥濃度與利培酮分散片日劑量呈線性關系(P<0.001)。不同日劑量患者的血藥濃度監(jiān)測結果見表4。

    2.5 聯合用藥對血藥濃度的影響

    本研究中單藥治療患者較少,有56例,占總例數的27.45%,其血藥濃度平均值為46.05 ng/mL;多數患者為聯合用藥,有148例,占總例數的72.55%,其血藥濃度平均值為52.95 ng/mL,其中兩藥聯用最多,有99例,三藥聯用和多藥聯用分別有45例和4例。非參數秩和檢驗結果顯示,聯合用藥患者的血藥濃度略高于單藥治療患者,但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.127)?;颊叩穆摵嫌盟幥闆r見表5。

    2.6 臨床療效與不良反應

    本研究中利培酮分散片使用1周后有25.00%的患者起效,隨著治療時間的延長,總有效率也逐漸增加,第4周時患者治療的總有效率高達70.59%。重復測量的方差分析結果顯示,患者服用利培酮分散片前4周各周間的臨床療效差異有統(tǒng)計學意義(F=125.952,P<0.001)。利培酮分散片治療精神分裂癥患者的療效情況見表6。

    治療第4周的結果顯示,144例治療有效的患者平均日劑量[(4.23±1.46) mg]略高于59例治療無效的患者[(4.17±1.33) mg],通過獨立樣本t檢驗分析顯示,兩者的平均日劑量差異無統(tǒng)計學意義(P=0.767)。治療有效的患者的血藥濃度平均值為50.30 ng/mL,略低于治療無效的患者的血藥濃度平均值(51.6 ng/mL),非參數秩和檢驗結果顯示,血藥濃度的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.991)?;颊咧委熀蟮?周的臨床療效見表7。

    治療第4周,PANSS減分率>49%的患者共82例,其中血藥濃度在30~<45 ng/mL范圍內的患者有24例,區(qū)間比例最大,占該區(qū)間的53.33%;45~<60 ng/mL范圍內的患者22例,區(qū)間比例次之,占該區(qū)間的47.83%;<20 ng/mL范圍內的患者最少,占該區(qū)間的13.33%。204例患者共出現不良反應17例,發(fā)生率為8.33%;其中血藥濃度≥120 ng/mL的患者中出現的不良反應例數最多,為7例,占該區(qū)間的46.67%;90~<120、60~<90 ng/mL的患者中出現不良反應的分別有3例和5例,占相應區(qū)間比例的16.67%和11.90%;<20和20~<30 ng/mL的患者中未見發(fā)生不良反應。由此可見,隨著血藥濃度的增加,治療第4周PANSS減分率>49%的患者區(qū)間比例并沒有增加,反而引起不良反應區(qū)間比例明顯增加。不同血藥濃度下患者治療第4周PANSS減分率>49%的分布情況與不良反應發(fā)生情況見表8。

    3 討論

    利培酮治療窗相對較窄,且相關研究報道較少,因此準確測定其血藥濃度尤為重要。本研究顯示,當血藥濃度<20 ng/mL時,治療第4周PANSS減分率>49%的患者僅占該區(qū)間比例的13.33%;隨著血藥濃度的增加,當其>60 ng/mL時,治療第4周PANSS減分率>49%的患者區(qū)間比例并沒有隨之增加,發(fā)生不良反應的區(qū)間比例反倒明顯增加;當血藥濃度≥120 ng/mL時,發(fā)生不良反應的區(qū)間比例接近50%。因此,本研究將利培酮分散片血藥濃度參考值范圍制訂為20~60 ng/mL,警戒濃度為120 ng/mL。在本研究共納入的204例精神分裂癥患者中,血藥濃度在20~60 ng/mL范圍內的共計114例,所占比例為55.88%。因此,在今后的臨床工作中我們應該及時監(jiān)測患者血藥濃度,使患者得到安全、有效的治療。

    我中心有特設的兒少科與老年科,因此能相對比較全面地考察不同年齡段的患者。本研究中患者年齡相對比較分散(12~72歲),其中≤18歲和>60歲的患者最少,19~40歲患者最多;≤18歲患者的血藥濃度最低,>60歲患者的血藥濃度最高。各年齡段的血藥濃度的差異有統(tǒng)計學意義,其中≤18歲與19~40歲、41~60歲、>60歲患者相比血藥濃度的差異有統(tǒng)計學意義。分析其原因有:(1)本研究中≤18歲患者的年齡為12~18歲的青少年階段,正處于青春發(fā)育期,身體各器官迅速成長,身高、體質量增加較快,活動量增大,生長代謝也比其他階段要快,所以藥物代謝速率相應也會較其他階段迅速,因此血藥濃度比其他年齡階段的都要低;(2)老年人隨著年齡增大,生理功能和代償適應能力逐年衰退,機體對藥物腎清除率、肝消除作用均降低,使得藥物消除半衰期延長,因此老年人血藥濃度最高。

    本研究中血藥濃度與日劑量呈線性關系,但也有個體差異,因此在臨床中不能通過劑量來主觀判斷血藥濃度的高低,應及時監(jiān)測患者體內的血藥濃度,參考目標濃度范圍來判斷其劑量是否需要調整。

    患者服用利培酮分散片前4周各周間的臨床療效差異有統(tǒng)計學意義。這是因為利培酮分散片起效慢,患者服藥前1、2周沒有明顯療效,若患者沒有出現明顯的不良反應,建議患者在保證血藥濃度在目標濃度范圍內的條件下繼續(xù)服藥至4周后再判斷療效。

    本研究顯示,不同性別的患者、是否聯合用藥的患者的血藥濃度差異均無統(tǒng)計學意義。關于這兩個考察因素,有待擴大樣本量進一步考證。

    綜上所述,利培酮分散片可緩解精神分裂癥臨床癥狀,但個體差異較大,治療效果不一,其血藥濃度可受患者年齡、日劑量等因素的影響,因此臨床上應及時監(jiān)測其血藥濃度,優(yōu)化治療方案,促進合理用藥。利培酮通過CYP2D6代謝,利培酮和9-羥基利培酮血藥濃度與CYP2D6的基因多態(tài)性有關[14]。在后續(xù)研究中,本課題組將著重研究患者基因型與利培酮和9-羥基利培酮血藥谷濃度與療效的相關性,為臨床實現患者的精準治療奠定理論基礎。

    參考文獻

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    (收稿日期:2018-03-28 修回日期:2018-07-16)

    (編輯:鄒麗娟)

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