5—羥色胺再攝取抑制劑在妊娠期抑郁患者中使用的安全性研究

高杉 黃樺 王晶晶 姚勤 李騫 周瓊 張峻

中圖分類號(hào) R971+.43 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）17-2439-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.17.31

摘 要 目的：了解在妊娠期抑郁患者中使用5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）類藥物的安全性，為妊娠期抑郁患者使用此類藥物提供參考。方法：以“妊娠期”“抑郁”“5-羥色胺再攝取抑制劑”“安全性”“SSRI”“Antidepressant”“Selective serotonin reuptake inhibitors”“Pregnancy”“Safety”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1995年1月-2018年3月在中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Cochrane Library等中的相關(guān)文獻(xiàn)，從妊娠各階段使用SSRI類藥物的安全性研究現(xiàn)狀出發(fā)，關(guān)注藥物風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的機(jī)制和胎兒藥物暴露量研究，并探討降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)282篇，其中有效文獻(xiàn)36篇。妊娠期使用SSRI類藥物可能存在致畸、胎兒發(fā)育遲緩、胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、新生兒適應(yīng)綜合征（NAS）和新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓（PPHN）等風(fēng)險(xiǎn)。妊娠早期暴露SSRI的安全性研究結(jié)果存在較多爭(zhēng)議，這很可能與研究方案、潛在混雜因素較多有關(guān)；同時(shí)，較多設(shè)計(jì)不佳的研究很可能影響研究的結(jié)論，臨床仍需更多高質(zhì)量設(shè)計(jì)的研究來進(jìn)一步闡明妊娠早期使用SSRI類藥物的安全性問題。妊娠中、晚期暴露SSRI，應(yīng)注意胎兒發(fā)育遲緩、胎兒宮內(nèi)窘迫和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)；在妊娠晚期或圍生期，應(yīng)注意SSRI暴露易發(fā)生NAS和PPHN的風(fēng)險(xiǎn)，其中，受體親和力大或半衰期長(zhǎng)的SSRI更易發(fā)生NAS，臨床可做好支持治療的準(zhǔn)備和搶救措施加以防范。SSRI暴露對(duì)幼兒和兒童的遠(yuǎn)期影響備受關(guān)注，風(fēng)險(xiǎn)值得警惕和進(jìn)一步研究?，F(xiàn)有研究中，對(duì)上述風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生機(jī)制方面的研究仍較少。目前SSRI類藥物風(fēng)險(xiǎn)大小主要靠藥物暴露量進(jìn)行評(píng)估。妊娠期使用SSRI類藥物的安全性研究仍然受到倫理、樣本量的限制，臨床仍需要進(jìn)行更多的研究以進(jìn)一步證實(shí)妊娠期SSRI暴露的風(fēng)險(xiǎn)，并探尋其作用機(jī)制和降低風(fēng)險(xiǎn)的方法。

關(guān)鍵詞 5-羥色胺再攝取抑制劑；妊娠；抑郁癥；安全性

5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）是抗抑郁治療中的一線藥物，也是目前妊娠期使用最多的抗抑郁藥物。SSRI類藥物包括舍曲林、氟西汀、西酞普蘭、帕羅西汀、氟伏沙明等[1]。在美國(guó)FDA妊娠期藥物安全性分級(jí)中，多數(shù)SSRI類藥物為C級(jí)，但帕羅西汀為D級(jí)，提示帕羅西汀可能有潛在的危害性。而在目前的臨床實(shí)際需求中，該分級(jí)并不能幫助臨床醫(yī)師真正充分地權(quán)衡藥物使用的利弊，SSRI類藥物的妊娠期使用安全性需要更多信息來源。筆者以“妊娠期”“抑郁”“5-羥色胺再攝取抑制劑”“安全性”“SSRI”“Antidepressant”“Selective serotonin reuptake inhibitors”“Pregnancy”“Safety”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1995年1月-2018年3月在中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Cochrane Library等中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)282篇，其中有效文獻(xiàn)36篇?，F(xiàn)從妊娠各階段使用SSRI類藥物的安全性研究現(xiàn)狀出發(fā)，關(guān)注藥物風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的機(jī)制和胎兒藥物暴露量研究，并探討降低風(fēng)險(xiǎn)的措施，以了解在妊娠期抑郁患者中使用SSRI類藥物的安全性，為妊娠期抑郁患者使用此類藥物提供參考。

1 妊娠期抑郁診斷和藥物治療概述

妊娠期抑郁癥是指在妊娠期發(fā)生的嚴(yán)重抑郁發(fā)作，是妊娠期發(fā)病率最高的精神疾病，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道23.68%的妊娠期婦女發(fā)生抑郁，既往抑郁病史、妊娠并發(fā)癥如高血壓、糖尿病、孕期體內(nèi)激素水平變化、社會(huì)角色的轉(zhuǎn)變及家庭生活不良因素、經(jīng)濟(jì)狀況不佳等均更易導(dǎo)致妊娠期抑郁[2]。妊娠期發(fā)生抑郁，容易導(dǎo)致早產(chǎn)、流產(chǎn)、妊娠期高血壓、產(chǎn)程延長(zhǎng)等妊娠期并發(fā)癥；同時(shí)，孕婦的心理狀態(tài)還可直接影響到子宮血流供應(yīng)，繼而影響胎兒的氧供應(yīng)，導(dǎo)致胎兒低氧或營(yíng)養(yǎng)不良，嚴(yán)重的可導(dǎo)致胎兒窒息及心臟驟停[2]；妊娠期抑郁等情緒還會(huì)影響胎兒早期腦發(fā)育，造成子代永久性內(nèi)分泌和神經(jīng)功能受損[3]。

目前國(guó)內(nèi)外精神科疾病診斷指南中，沒有妊娠期抑郁癥特定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在英國(guó)國(guó)立健康與臨床優(yōu)化研究所（NICE）的妊娠期心理健康管理指南（下文簡(jiǎn)稱“NICE指南”）[4]與美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)協(xié)會(huì)（ACOG）的妊娠期抑郁的治療指南（下文簡(jiǎn)稱“ACOG指南”）[5]中，均參考了美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》（DSM-5）[6]的一般抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將妊娠期間發(fā)生的抑郁按病情嚴(yán)重程度分為輕度、中度和重度。NICE 和ACOG指南[3-4]，建議對(duì)于以下4種患者，采取藥物治療都認(rèn)為是必要的：（1）妊娠期出現(xiàn)中度以上抑郁癥狀的，曾有過重度抑郁癥史的患者；（2）妊娠期發(fā)生中、重度抑郁并伴有自殺傾向的患者；（3）妊娠期發(fā)生中、重度抑郁，拒絕心理治療或心理治療無效的患者；（4）對(duì)于妊娠前已經(jīng)在采用藥物治療的重度抑郁患者，應(yīng)評(píng)估先前治療藥物的安全性和療效，再考慮是否更換更安全的藥物；但在藥物治療之前，醫(yī)師都必須確?；颊呃斫馑幬镏委熁虿皇褂盟幬镏委煹娘L(fēng)險(xiǎn)。

據(jù)美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心（CDC）統(tǒng)計(jì)[7]，抗抑郁藥物可分為SSRI、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、三環(huán)類抗抑郁藥物（TCA）、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）和其他抗抑郁藥物等五大類。據(jù)統(tǒng)計(jì)，10.7%的育齡期女性[7]和5.6%的妊娠期女性[1]使用過SSRI類藥物，為所有抗抑郁藥物用量之首。

2 SSRI用于妊娠期的安全性研究

ACOG指南[5]指出，妊娠期抑郁治療藥物的選擇取決于妊娠階段、藥物安全性資料、患者癥狀、用藥意愿、既往用藥史和藥物療效。同時(shí)，筆者在收集資料的過程中發(fā)現(xiàn)，多數(shù)研究亦基于某一特定妊娠階段暴露藥物的人群。因此，筆者根據(jù)暴露藥物的不同妊娠階段進(jìn)行分述，并橫向?qū)Ρ雀鱾€(gè)藥物風(fēng)險(xiǎn)。

2.1 妊娠早期暴露于SSRI的安全性研究

妊娠早期為受精卵及胚胎發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，藥物對(duì)胚胎的影響呈現(xiàn)全或無的特點(diǎn)，有危險(xiǎn)的藥物會(huì)造成胚胎死亡、流產(chǎn)；而若藥物安全，則不會(huì)影響胚胎發(fā)育成正常個(gè)體；在臨床上主要體現(xiàn)在受孕率下降、流產(chǎn)率上升等方面。Casilla-Lennon MM等[8]對(duì)美國(guó)一項(xiàng)大型女性受孕影響因素的研究進(jìn)行二次研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥（包括SSRI）的使用會(huì)降低女性的受孕率。該研究中，作者篩選了妊娠早期使用了SSRI類藥物的女性，將對(duì)照組設(shè)為有抑郁史的女性[比值比（OR）=0.66，95%置信區(qū)間（CI）（0.45，0.97）]或妊娠期抑郁（未治療）組[OR=0.64，95%CI（0.43，0.94）]時(shí)，SSRI暴露對(duì)于受孕率均有顯著影響。王肖雲(yún)等[9]的一篇針對(duì)SSRI用于體外受精和胚胎移植的抑郁癥婦女的安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，SSRI對(duì)移植胚胎較為安全，在行體外受精聯(lián)合胚胎移植術(shù)期間使用 SSRI類藥物治療抑郁癥的患者，其流產(chǎn)率、受孕率和胎兒出生率均與患抑郁且未用藥的對(duì)照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。Andersen JT等[10]在2014年在丹麥開展了一項(xiàng)全國(guó)性大型隊(duì)列研究，調(diào)取了丹麥國(guó)家妊娠登記數(shù)據(jù)庫和處方信息數(shù)據(jù)庫（n= 1 279 840），發(fā)現(xiàn)妊娠早期（妊娠35 d內(nèi)）暴露SSRI的妊娠抑郁患者（12.6%，n=22 844）與妊娠前停用SSRI（停用3～12個(gè)月）且有抑郁病史的患者（11.1%，n=14 016）流產(chǎn)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且流產(chǎn)率與劑量及治療方案無關(guān)，作者不建議患者因藥物具有致流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)而停藥。還有其他研究[11]和系統(tǒng)性評(píng)價(jià)[12]提示，在妊娠早期使用SSRI類藥物與未服藥或停藥的妊娠期抑郁患者的流產(chǎn)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。卵子受精后3周～3個(gè)月為胎兒器官分化關(guān)鍵期，藥物對(duì)胎兒可造成致畸影響。Bérard A等[13]的一項(xiàng)關(guān)于帕羅西汀的系統(tǒng)評(píng)價(jià)（共納入18項(xiàng)研究）支持帕羅西汀的妊娠早期暴露與重大畸形相關(guān)[OR=1.23，95%CI（1.10，1.38）]，亦與心臟畸形相關(guān)[OR=1.28，95%CI（1.11，1.47）]；一項(xiàng)關(guān)于氟西汀的系統(tǒng)評(píng)價(jià)（共納入16項(xiàng)研究）[14]發(fā)現(xiàn)，氟西汀的妊娠早期暴露與重大畸形相關(guān)[相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）=1.18，95%CI（1.08，1.29）]。然而，在一項(xiàng)大型病例對(duì)照（n=64 389）研究[15]中，作者使用傾向評(píng)分分層法，控制了患者抑郁病情、混雜因素（如吸煙、肥胖、酒精和藥物濫用、體質(zhì)量指數(shù)過高等，下文同）對(duì)RR的影響，調(diào)整RR影響因子后，妊娠早期暴露SSRI并沒有產(chǎn)生更高的胎兒心臟畸形風(fēng)險(xiǎn)[RR=1.06，95%CI（0.93，1.22）]。在2015年一項(xiàng)北歐地區(qū)的大型病例對(duì)照研究[16]（n=36 772）中，作者采用了同胞對(duì)照設(shè)計(jì)（n=2 288對(duì)）分析，將同一患者在妊娠早期暴露SSRI時(shí)所生的子代與未暴露任何藥物時(shí)所生的同胞進(jìn)行出生缺陷情況的對(duì)比，這一創(chuàng)新性的分析方法可消除遺傳和家庭因素的影響；該研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期暴露SSRI跟出生缺陷沒有顯著關(guān)聯(lián)[OR=1.06，95%CI（0.91，1.24）]?；谀壳暗难芯拷Y(jié)果表明，妊娠早期暴露SSRI對(duì)受孕能力的影響存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步的前瞻性研究來證實(shí)；對(duì)流產(chǎn)率影響可能不顯著，患者無需擔(dān)心流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)；而與畸形率相關(guān)性研究結(jié)果亦存在爭(zhēng)議。

綜上所述，妊娠早期暴露SSRI的安全性研究結(jié)果存在較多爭(zhēng)議，而這很可能與研究方案、潛在混雜因素較多有關(guān)，同時(shí)，較多設(shè)計(jì)不佳的研究很可能影響了上述系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)論，臨床仍需更多高質(zhì)量設(shè)計(jì)的研究來進(jìn)一步闡明SSRI類藥物妊娠早期的安全性問題。

2.2 妊娠中、晚期暴露于SSRI的安全性研究

妊娠中、晚期，胎兒各器官已經(jīng)分化完全，胎兒在子宮內(nèi)穩(wěn)定生長(zhǎng)和發(fā)育，神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)仍在發(fā)育中，均可能受到藥物的影響。對(duì)于必須使用藥物治療的妊娠期抑郁患者，胎兒在整個(gè)孕期都將暴露于治療藥物中，藥物可能進(jìn)入胎兒體內(nèi)，并影響胎兒的生長(zhǎng)、發(fā)育。筆者通過對(duì)相關(guān)研究的整理，從SSRI類藥物的胎兒暴露量研究出發(fā)，結(jié)合現(xiàn)有妊娠中、晚期SSRI暴露對(duì)胎兒可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性的分析，以探討臨床優(yōu)化藥物治療，降低胎兒藥物暴露量和風(fēng)險(xiǎn)的措施。

2.2.1 SSRI的胎兒暴露量研究 胎盤是連接胎兒和母體的重要器官，胎兒生長(zhǎng)發(fā)育過程中一切物質(zhì)交換都是通過胎盤完成的。通常認(rèn)為，藥物的暴露量是藥物安全性和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要參考，所有藥物對(duì)胎兒產(chǎn)生毒性均有一個(gè)閾值，低于閾值時(shí)不會(huì)有不良反應(yīng)；反之，如果暴露劑量足夠高，幾乎所有藥物暴露都可以對(duì)胎兒有毒。所以，低暴露量的藥物相對(duì)高暴露量的藥物，理論上更加安全，因此SSRI類藥物胎兒暴露量的評(píng)估在安全性評(píng)價(jià)中尤為重要。

Ewing G等[17]對(duì)抗抑郁藥物現(xiàn)有的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了綜述，認(rèn)為對(duì)于所有的SSRI類藥物，母體血液中的藥物或藥物活性代謝物均會(huì)通過胎盤進(jìn)入胎兒血液中；對(duì)于分娩前持續(xù)、規(guī)律服用SSRI類藥物的患者，多數(shù)SSRI類藥物的臍血/母體藥物及其主要代謝物的濃度比大于50%，然而舍曲林和帕羅西汀要低于平均值，舍曲林低于45%，帕羅西汀接近50%。Loughhead AM等[18]進(jìn)行的體內(nèi)藥物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，羊水中暴露也是藥物暴露途徑之一，SSRI在羊水/母體血漿中的藥物濃度比平均為11.6%，胎兒在宮內(nèi)會(huì)通過皮膚接觸和吞入羊水，藥物則通過此種方式進(jìn)入胎兒體內(nèi)。在Heikkinen T等[19]進(jìn)行的離體胎盤灌流試驗(yàn)中，氟西汀和西酞普蘭的子體/母體血漿藥物濃度比分別為8.7%和9.1%。綜上所述，SSRI能透過胎盤并進(jìn)入胎兒體內(nèi)，但不同SSRI暴露量存在差異，胎盤對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)程度是造成差異的重要原因。

在胎盤合胞體滋養(yǎng)層細(xì)胞中，表達(dá)有多種三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體，其中就包括P-糖蛋白（P-gp），目前研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)SSRI類藥物是P-gp的底物[20]，P-gp能將細(xì)胞內(nèi)的藥物泵回母體側(cè)，從而減少胎兒藥物暴露量。在SSRI類藥物中，舍曲林及其代謝物與P-gp親和度最高，這可能與舍曲林在SSRI類藥物中有最低的臍血/母體藥物濃度比有關(guān)[21]。有研究[22]表明在整個(gè)妊娠期間，胎盤P-gp的表達(dá)量是持續(xù)下降的，因此隨著孕周的增長(zhǎng)，妊娠中、晚期時(shí)胎兒的藥物暴露量可能會(huì)隨轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)量下調(diào)而逐漸上升。但由于倫理限制，SSRI在不同孕周的胎兒暴露量尚缺乏相關(guān)的研究數(shù)據(jù)。

2.2.2 妊娠中、晚期宮內(nèi)暴露SSRI對(duì)胎兒的影響 通常認(rèn)為，藥物的宮內(nèi)暴露對(duì)胎兒的生長(zhǎng)和發(fā)育可能造成影響，表現(xiàn)為早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、胎兒體質(zhì)量異常、胎兒發(fā)育受限等。在Eke AC等[23]進(jìn)行的系統(tǒng)評(píng)價(jià)（共納入8項(xiàng)研究）中，將妊娠中使用了SSRI類藥物與同樣病情但未使用SSRI類藥物的患者相比，前者存在早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[OR=1.24，95%CI（1.09，1.41）]。在Huang H等[24]進(jìn)行的Meta分析中，妊娠期使用SSRI類藥物與低出生體質(zhì)量[RR=1.44，95%CI（1.21，1.70）]和早產(chǎn)[RR=1.69，95%CI（1.52，1.88）]顯著相關(guān)。McDonagh MS等[25]進(jìn)行的Meta分析對(duì)納入文獻(xiàn)采用了更為嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)照組限于同樣患妊娠期抑郁但未使用藥物治療的患者時(shí)，用藥組的早產(chǎn)率（用藥組17%，對(duì)照組10%）[OR=1.87，95%CI（0.89，3.89）]輕微上升但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，用藥組的胎兒宮內(nèi)窘迫風(fēng)險(xiǎn)[OR=1.91，95%CI（1.63，2.24）]顯著上升。

臨床中還發(fā)現(xiàn)，SSRI的宮內(nèi)暴露對(duì)胎兒的影響還表現(xiàn)為一些特殊的圍生期并發(fā)癥。ACOG指南[5]專門提醒，新生兒適應(yīng)綜合征（NAS）是妊娠中、晚期SSRI暴露后最常見的風(fēng)險(xiǎn)，妊娠中、晚期暴露SSRI的女性患者中，約有15%～30%在胎兒出生時(shí)觀察到NAS的發(fā)生。NAS是一種表現(xiàn)為新生兒顫抖、抖動(dòng)、煩躁不安、易激惹、難喂養(yǎng)、嘔吐或腹瀉、體溫異常、呼吸窘迫、癲癇發(fā)作等癥狀的神經(jīng)行為綜合征，一些文獻(xiàn)也使用新生兒撤藥/停藥綜合征或新生兒血清素綜合征來描述這些癥狀。在Ferreira E等[26]進(jìn)行的病例對(duì)照研究中，暴露SSRI的產(chǎn)婦（n=76）所生嬰兒有63.2%在出生后1天內(nèi)發(fā)生神經(jīng)行為綜合征，與患妊娠期抑郁但未進(jìn)行藥物治療的產(chǎn)婦（n=90，40.8%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。NAS通常很短暫，中位持續(xù)時(shí)間為3 d，75%在第5天消失，研究還發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒更易受到NAS的影響，且癥狀更嚴(yán)重。Rampono J等[27]進(jìn)行的綜述統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，多數(shù)SSRI類藥物的宮內(nèi)暴露都有NAS風(fēng)險(xiǎn)和布氏新生兒行為評(píng)價(jià)量表（BBAS）評(píng)分低分風(fēng)險(xiǎn)。Malm H等[28]進(jìn)行的回顧性研究表明，孕晚期宮內(nèi)SSRI暴露的新生兒有5 min Apgar評(píng)分<7和更高的新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）收治風(fēng)險(xiǎn)。Ewing G等[17]統(tǒng)計(jì)了多個(gè)研究中抗抑郁藥暴露與NAS發(fā)生的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)暴露于帕羅西汀、氟西汀、文拉法辛比其他抗抑郁藥物更容易出現(xiàn)NAS；該文獻(xiàn)指出，NAS與藥物胎盤透過性并無關(guān)聯(lián)，而藥物的藥動(dòng)學(xué)因素很可能與NAS有關(guān)聯(lián)，例如帕羅西汀，雖然其半衰期更短（22 h）、胎盤透過性最差，但與5-羥色胺受體親和性更高[29]，因此更易導(dǎo)致NAS；而長(zhǎng)半衰期藥物氟西汀（2～4 d）及其代謝物去甲氟西?。?～15 d）更容易在胎兒體內(nèi)蓄積產(chǎn)生毒性，造成NAS。綜合目前的證據(jù)，臨床對(duì)NAS尚無有效的防范措施，換藥或停藥可能會(huì)造成抑郁的復(fù)發(fā)和產(chǎn)后抑郁，NAS持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)，多數(shù)癥狀不引起永久性損傷，通常的處理措施是對(duì)癥支持治療即可[5，26-27]。

ACOG指南[5]指出，妊娠晚期SSRI的暴露還與新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（PPHN）有關(guān)。PPHN是一種嚴(yán)重但不常見的新生兒并發(fā)癥，表現(xiàn)為肺血管阻力持續(xù)性升高，肺動(dòng)脈壓超過體循環(huán)動(dòng)脈壓，導(dǎo)致新生兒從胎盤型循環(huán)過渡到肺型循環(huán)發(fā)生障礙，引起嚴(yán)重的低血氧癥等。通常PPHN發(fā)生率約1‰～2‰，發(fā)生PPHN的患兒經(jīng)過搶救仍有10%的病死率，值得臨床注意。美國(guó)FDA在2011年發(fā)布通告：對(duì)妊娠期胎兒暴露于SSRI和PPHN之間可能存在聯(lián)系的任何結(jié)論尚不成熟，不建議臨床以此為由調(diào)整妊娠期抗抑郁治療方案[30]。Grigoriadis S等[31]發(fā)表的一篇針對(duì)PPHN與SSRI暴露相關(guān)性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)提示，PPHN與SSRI的妊娠晚期暴露顯著相關(guān)。Huybrechts KF等[32]進(jìn)行的群體研究（n=400）中，對(duì)妊娠晚期SSRI暴露且發(fā)生PPHN的新生兒進(jìn)行了調(diào)整患病情況和混雜因素的高維傾向評(píng)分分析，發(fā)現(xiàn)SSRI的使用與PPHN仍有相關(guān)性[OR=1.28，95%CI（1.01，1.64）]，但風(fēng)險(xiǎn)增加程度較小。綜上所述，隨著證據(jù)的增加，SSRI暴露很可能存在發(fā)生PPHN的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于暴露SSRI的產(chǎn)婦，臨床應(yīng)注意PPHN的發(fā)生。

2.2.3 SSRI暴露對(duì)嬰幼兒的遠(yuǎn)期影響 妊娠期暴露于SSRI，進(jìn)入胎兒體內(nèi)的藥物作用于胎兒尚在發(fā)育中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是否會(huì)對(duì)嬰幼兒產(chǎn)生遠(yuǎn)期的影響，引起人們對(duì)嬰幼兒心理發(fā)育和情緒活動(dòng)影響的擔(dān)憂，但由于相關(guān)研究所需時(shí)間跨度大、隨訪難、環(huán)境因素影響較復(fù)雜，使得研究較少且難以得出結(jié)論。Bourke CH等[33]綜述了SSRI宮內(nèi)暴露與嬰兒活動(dòng)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)可能引起貝利嬰兒發(fā)展量表（BSID）評(píng)分低分風(fēng)險(xiǎn)、新生兒足跟采血疼痛刺激反應(yīng)下降等改變，但SSRI宮內(nèi)暴露對(duì)嬰兒的遠(yuǎn)期影響尚不明確。Brown AS等[34]進(jìn)行的病例對(duì)照研究中，受試者被分為3組：暴露組（妊娠期抑郁且服用SSRI類藥物）、未服藥組（妊娠期抑郁但未服藥）、健康組，并對(duì)受試者進(jìn)行了子代的語言、社交和運(yùn)動(dòng)能力的對(duì)比。結(jié)果，與未服藥組比較，暴露組后代更易發(fā)生語言障礙[HR=1.37，95%CI（1.11，1.70），P=0.004]。Rai D等[35]在2013年進(jìn)行的病例對(duì)照研究中，在排除了父方疾病、患兒智力殘疾等因素影響后，妊娠期抗抑郁藥（包括SSRI）暴露可能會(huì)讓子代有患自閉癥譜系障礙（ASD）風(fēng)險(xiǎn)[OR=3.34，95%CI（1.50，7.47），P=0.003]。一項(xiàng)在英國(guó)進(jìn)行的大范圍長(zhǎng)期隨訪研究[36]中，納入了1 377例ASD患兒和2 242例注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）患兒，在調(diào)整了社會(huì)人口學(xué)模型，并控制了母親所患疾病、母親抑郁嚴(yán)重程度、妊娠期暴露的藥物數(shù)量和劑量、患兒出生時(shí)Apgar評(píng)分<7、患兒新生兒并發(fā)癥等混雜因素后，發(fā)現(xiàn)母親妊娠期抗抑郁藥（包括SSRI）暴露與子代發(fā)生ASD不具相關(guān)性[OR=1.10，95%CI（0.70，1.70）]，但與子代發(fā)生ADHD有關(guān)[OR=1.81，95%CI（1.22，2.70）]。雖然目前妊娠期SSRI暴露對(duì)子代心理影響研究較多，但結(jié)論多為單項(xiàng)研究，且高質(zhì)量的研究較少，結(jié)論仍需進(jìn)一步評(píng)估。

綜上所述，妊娠中、晚期暴露SSRI，應(yīng)注意胎兒發(fā)育遲緩、胎兒宮內(nèi)窘迫和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)；在妊娠晚期或圍生期，應(yīng)注意SSRI暴露易發(fā)生NAS和PPHN的風(fēng)險(xiǎn)，其中，受體親和力大或半衰期長(zhǎng)的SSRI更易發(fā)生NAS。臨床可做好支持治療的準(zhǔn)備和搶救措施加以防范。SSRI暴露對(duì)幼兒和兒童的遠(yuǎn)期影響備受關(guān)注，風(fēng)險(xiǎn)值得警惕和進(jìn)一步研究。

現(xiàn)有研究中，對(duì)上述風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生機(jī)制方面的研究仍較少。目前SSRI類藥物風(fēng)險(xiǎn)大小主要靠藥物暴露量進(jìn)行評(píng)估。妊娠期使用SSRI類藥物的安全性研究仍然受到倫理、樣本量的限制，臨床仍需要進(jìn)行更多的研究以進(jìn)一步證實(shí)妊娠期SSRI暴露的風(fēng)險(xiǎn)，并探尋其作用機(jī)制和降低風(fēng)險(xiǎn)的方法。

3 結(jié)語

妊娠期抑郁是女性妊娠期常見的心理問題，ACOG指南[4]、美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組均關(guān)注育齡期和妊娠期抑郁患者的管理和篩查。對(duì)于必須使用藥物治療的患者，由于疾病和藥物均會(huì)帶來風(fēng)險(xiǎn)，故藥物治療需要患者和醫(yī)師的充分合作，醫(yī)師應(yīng)關(guān)注患者病情，重視回訪管理，及時(shí)評(píng)估藥物治療的安全性和必要性。在選擇藥物及制定治療方案時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎權(quán)衡利弊，對(duì)妊娠期使用精神藥物的患者進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，運(yùn)用藥動(dòng)學(xué)和藥物遺傳學(xué)模型來預(yù)測(cè)胎兒血漿藥物濃度、胎兒藥物暴露量，從而改善妊娠結(jié)局在臨床實(shí)踐中是值得期待和實(shí)施的。對(duì)抗抑郁藥進(jìn)行前瞻性的安全性研究，包括藥物胎盤透過性和胎盤藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體研究，以進(jìn)一步評(píng)估整個(gè)孕期使用該類藥物的安全性也是很有必要的。隨著我國(guó)《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》的實(shí)施，心理健康和特殊人群健康問題更應(yīng)備受關(guān)注，在抑郁癥患病率日益上升的今天，加深對(duì)抗抑郁藥物的安全性認(rèn)識(shí)、更好地指導(dǎo)臨床用藥，對(duì)提高患者生活質(zhì)量、減少不良妊娠結(jié)局，降低社會(huì)負(fù)擔(dān)有非常積極和重要的意義。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] ANDRADE SE，RAEBEL MA，BROWN J，et al. Use of antidepressant medications during pregnancy：a multisite study[J]. Am J Obstet Gynecol，2008.DOI：10.1016/j.ajog. 2007.07.036.

[ 2 ] 夏家愛，單春劍，屈利潔.妊娠期抑郁的危害及相關(guān)影響因素[J].中國(guó)婦幼保健，2011，26（31）：4949-4950.

[ 3 ] FATIMA M，SRIVASTAV S，MONDAL AC. Prenatal stress and depression associated neuronal development in neonates[J]. Int J Dev Neurosci，2017.DOI：10.1016/j.ijdevneu. 2017.04.001.

[ 4 ] National Institute for Health and Care Excellence. Antenatal and postnatal mental health：clinical management and service guidance （CG192）[EB/OL].（2014-12-17） [2018-03-13].https：//www.nice.org.uk/guidance/cg192/chapter/1-Recommendations.

[ 5 ] YONKERS KA，WISNER KL，STEWART DE，et al. The management of depression during pregnancy：a report from the American Psychiatric Association and the American College of Obstetricians and Gynecologists[J]. Gen Hosp Psychiatry，2009，31（5）：403-413.

[ 6 ] American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders ：DSM-5[M].Washington，D.C：American Psychiatric Association，2013：947.

[ 7 ] DAWSON AL，AILES EC，GILBOA SM，et al. Antidepressant prescription claims among reproductive-aged women with private employer-sponsored insurance-United States 2008-2013[J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep，2016，65（3）：41-46.

[ 8 ] CASILLA-LENNON MM，MELTZER-BRODY S，STEI- NER AZ. The effect of antidepressants on fertility[J]. Am J Obstet Gynecol，2016.DOI：10.1016/j.ajog.2016.01.170.

[ 9 ] 王肖雲(yún)，史香芬，康建，等.選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑用于行體外受精聯(lián)合胚胎移植術(shù)的抑郁癥婦女妊娠安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥房，2017，28 （33）：4678- 4681.

[10] ANDERSEN JT，ANDERSEN NL，HORWITZ H，et al. Exposure to selective serotonin reuptake inhibitors in early pregnancy and the risk of miscarriage[J]. Obstet Gynecol，2014，124（4）：655-661.

[11] KJAERSGAARD MI，PARNER ET，VESTERGAARD M，et al. Prenatal antidepressant exposure and risk of spontaneous abortion-a population-based study[J]. PLoS One，2013，8（8）：e72095.

[12] ROSS LE，GRIGORIADIS S，MAMISASHVILI L，et al. Selected pregnancy and delivery outcomes after exposure to antidepressant medication：a systematic review and meta-analysis[J]. JAMA Psychiatry，2013，70（4）：436-443.

[13] B?RARD A，IESSA N，CHAABANE S，et al. The risk of major cardiac malformations associated with paroxetine use during the first trimester of pregnancy：a systematic review and meta-analysis[J]. Br J Clin Pharmacol，2016，81（4）：589-604.

[14] GAO SY，WU QJ，ZHANG TN，et al. Fluoxetine and congenital malformations：a systematic review and meta-analysis of cohort studies[J]. Br J Clin Pharmacol，2017，83（10）：2134-2147.

[15] HUYBRECHTS KF，PALMSTEN K，AVORN J，et al. Antidepressant use in pregnancy and the risk of cardiac defects[J]. N Engl J Med，2014，370（25）：2397-2407.

[16] FURU K，KIELER H，HAGLUND B，et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and venlafaxine in early pregnancy and risk of birth defects：population based cohort study and sibling design[J]. BMJ，2015.DOI：10.1136/bmj.h1798.

[17] EWING G，TATARCHUK Y，APPLEBY D，et al. Placental transfer of antidepressant medications：implications for postnatal adaptation syndrome[J]. Clin Pharmacokinet，2015，54（4）：359-370.

[18] LOUGHHEAD AM，F(xiàn)ISHER AD，NEWPORT DJ，et al. Antidepressants in amniotic fluid：another route of fetal exposure[J]. Am J Psychiatry，2006，163（1）：145-147.

[19] HEIKKINEN T，EKBLAD U，LAINE K. Transplacental transfer of citalopram，fluoxetine and their primary demethylated metabolites in isolated perfused human placenta[J]. BJOG，2002，109（9）：1003-1008.

[20] JOSHI AA，VAIDYA SS，ST-PIERRE MV，et al. Placental ABC transporters：biological impact and pharmaceutical significance[J]. Pharm Res，2016，33（12）：2847-2878.

[21] WANG JS，NEWPORT DJ，STOWE ZN，et al. The emerging importance of transporter proteins in the psychopharmacological treatment of the pregnant patient[J]. Drug Metabolism Reviews，2007，39（4）：723-746.

[22] DEVANE L，GOETZL LM，RAMAMOORTHY S. Exposing fetal drug exposure[J]. Clin Pharmacol Ther，2011，89（6）：786-788.

[23] EKE AC，SACCONE G，BERGHELLA V. Selective serotonin reuptake inhibitor （SSRI） use during pregnancy and risk of preterm birth：a systematic review and meta-analysis[J]. BJOG，2016，123（12）：1900-1907.

[24] HUANG H，COLEMAN S，BRIDGE JA，et al. A meta-analysis of the relationship between antidepressant use in pregnancy and the risk of preterm birth and low birth weight[J]. Gen Hosp Psychiatry，2014，36（1）：13-18.

[25] MCDONAGH MS，MATTHEWS A，PHILLIPI C，et al. Depression drug treatment outcomes in pregnancy and the postpartum period：a systematic review and meta-analysis[J]. Obstet Gynecol，2014，124（3）：526-534.

[26] FERREIRA E，CARCELLER AM，AGOGU? C，et al. Effects of selective serotonin reuptake inhibitors and venlafaxine during pregnancy in term and preterm neonates[J]. Pediatrics，2007，119（1）：52-59.

[27] RAMPONO J，SIMMER K，ILETT KF，et al. Placental transfer of SSRI and SNRI antidepressants and effects on the neonate[J]. Pharmacopsychiatry，2009，42（3）：95- 100.

[28] MALM H，SOURANDER A，GISSLER M，et al. Pregnancy complications following prenatal exposure to SSRIs or maternal psychiatric disorders：results from population-based national register data[J]. Am J Psychiatry，2015，172（12）：1224-1232.

[29] HIEMKE C，H?RTTER S. Pharmacokinetics of selective serotonin reuptake inhibitors[J]. Pharmacol Ther，2000，85（1）：11-28.

[30] U.S. Food and Drug Administration. FDA drug safety communication：selective serotonin reuptake inhibitor （SSRI） antidepressant use during pregnancy and reports of a rare heart and lung condition in newborn babies[EB/OL].（2011-12-14）[2018-03-13].https：//www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm283375.htm.

[31] GRIGORIADIS S，VONDERPORTEN EH，MAMISASHVILI L，et al. Prenatal exposure to antidepressants and persistent pulmonary hypertension of the newborn：systematic review and meta-analysis[J]. BMJ，2014.DOI：10.1136/bmj.f6932.

[32] HUYBRECHTS KF，BATEMAN BT，PALMSTEN K， et al. Antidepressant use late in pregnancy and risk of persistent pulmonary hypertension of the newborn[J]. JAMA，2015，313（21）：2142-2151.

[33] BOURKE CH，STOWE ZN，OWENS MJ. Prenatal antidepressant exposure：clinical and preclinical findings[J]. Pharmacol Rev，2014，66（2）：435-465.

[34] BROWN AS，GYLLENBERG D，MALM H，et al. Association of selective serotonin reuptake inhibitor exposure during pregnancy with speech，scholastic，and motor disorders in offspring[J]. JAMA Psychiatry，2016，73（11）：1163-1170.

[35] RAI D，LEE BK，DALMAN C，et al. Parental depression，maternal antidepressant use during pregnancy，and risk of autism spectrum disorders：population based case-control study[J]. BMJ，2013.DOI：10.1136/bmj.f2059.

[36] CLEMENTS CC，CASTRO VM，BLUMENTHAL SR，et al. Prenatal antidepressant exposure is associated with risk for attention deficit- hyperactivity disorder but not autism spectrum disorder in a large health system[J]. Mol Psychiatry，2015，20（6）：727-734.

（收稿日期：2018-03-13 修回日期：2018-06-26）

（編輯：余慶華）