馬來酸氟吡汀聯(lián)合美洛昔康用于前正中開胸二尖瓣置換術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床觀察

林濤 李祥奎 代月娥 劉勝中

摘 要 目的：觀察馬來酸氟吡汀聯(lián)合美洛昔康在前正中開胸二尖瓣置換術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用效果及安全性。方法：選取我院2017年1月-2018年6月收治的需行前正中開胸二尖瓣置換術(shù)的患者200例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各100例。對(duì)照組患者于術(shù)后第1天開始口服鹽酸曲馬多緩釋片0.1 g，bid+美洛昔康片7.5 mg，qd；觀察組患者口服馬來酸氟吡汀膠囊0.1 g，tid+美洛昔康片7.5 mg，qd。兩組患者的療程均為1周。若治療過程中患者出現(xiàn)爆發(fā)性疼痛，則以單次肌內(nèi)注射鹽酸曲馬多注射液0.1 g進(jìn)行補(bǔ)救鎮(zhèn)痛。觀察兩組患者術(shù)后視覺模擬量表（VAS）評(píng)分、鎮(zhèn)痛滿意度、血清炎癥指標(biāo)含量以及不良反應(yīng)、補(bǔ)救鎮(zhèn)痛的發(fā)生情況。結(jié)果：研究過程中，兩組均無患者脫落。術(shù)后48～168 h各時(shí)間點(diǎn)，兩組患者的VAS評(píng)分和血清炎癥指標(biāo)含量均顯著低于同組術(shù)后24 h，且觀察組的VAS評(píng)分（術(shù)后48～144 h各時(shí)間點(diǎn)）和血清炎癥指標(biāo)含量（術(shù)后24～168 h各時(shí)間點(diǎn)）均顯著低于同期對(duì)照組（P<0.05）。觀察組患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度為85.00%，顯著高于對(duì)照組的60.00%（P<0.05）；觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為8.00%，顯著低于對(duì)照組的20.00%（P<0.05）。兩組術(shù)后24、48、72 h時(shí)和對(duì)照組術(shù)后96 h時(shí)均有患者需要進(jìn)行補(bǔ)救鎮(zhèn)痛，且均只補(bǔ)救了1次，曲馬多用量均為0.1 g；兩組患者上述時(shí)間點(diǎn)的補(bǔ)救鎮(zhèn)痛發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：與曲馬多聯(lián)合美洛昔康比較，馬來酸氟吡汀聯(lián)合美洛昔康用于前正中開胸二尖瓣置換術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛具有更好的效果，且安全性更高。

關(guān)鍵詞 馬來酸氟吡汀；美洛昔康；曲馬多；術(shù)后鎮(zhèn)痛；前正中開胸二尖瓣置換術(shù)

中圖分類號(hào) R971+.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）22-3142-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.22.26

ABSTRACT OBJECTIVE： To observe clinical efficacy and safety of flupirtine maleate combined with meloxicam for postoperative analgesia in patients undergoing mitral valve replacement via anterior median incision. METHODS： A total of 200 patients received mitral valve replacement via anterior median incision were selected from our hospital during Jan. 2017-Jun. 2018. They were divided into control group and observation group according to random number table， with 100 cases in each group. Control group was given Tramadol hydrochloride sustained-release tablets 0.1 g orally， bid+Meloxicam tablets 7.5 mg， qd on the first day after surgery. Observation group was given Flupirtine maleate capsules 0.1 g， tid+Meloxicam tablets 7.5 mg， qd， orally. Both groups were treated for one week. If the patient suffered from sudden pain during the treatment， a single intramuscular injection of Tramadol hydrochloride injection 0.1 g was used for remedial analgesia. VAS scores， satisfaction of postoperative analgesia， the contents of serum inflammatory indexes， the occurrence of ADR and remedial analgesia were observed in 2 groups after surgery. RESULTS： During research， no patient withdrew from the study in either group. Forty-eight to one hundred and sixty-eight hours after surgery， VAS scores and the contents of serum inflammatory indexes in 2 groups were significantly lower than 24 h after surgery， VAS scores （48-144 h after surgery） and the contents of serum inflammatory indexes （24-168 h after surgery） in observation group were significantly lower than control group （P<0.05）. The satisfaction degree of postoperative analgesia in observation group was 85.00%， which was significantly higher than 60.00% of control group （P<0.05）； the incidence of ADR was 8.00%， which was significantly lower than 20.00% of control group （P<0.05）. Several patients in both group 24， 48 and 72 h after surgery as well as control group 96 h after surgery needed remedial analgesia， and all received remedial analgesia once， tramadol 0.1 g each time. There was no statistical significance in the incidence of remedial analgesia between 2 groups at above time points （P>0.05）. CONCLUSIONS： Compared with tramadol combined with meloxicam， flupirtine maleate combined with meloxicam shows better effect for postoperative analgesia in patients undergoing mitral valve replacement via arterior median incision with safety.

KEYWORDS Flupirtine maleate； Meloxicam； Tramadol； Postoperative analgesia； Mitral valve replacement via anterior median incision

快速康復(fù)是目前心臟手術(shù)術(shù)后康復(fù)的發(fā)展趨勢(shì)[1]。由于術(shù)后疼痛可能誘發(fā)一系列神經(jīng)內(nèi)分泌和代謝改變（如導(dǎo)致患者呼吸、循環(huán)不穩(wěn)定、增加心臟做功和心肌耗氧等），嚴(yán)重影響患者預(yù)后，因此如何減輕心臟手術(shù)術(shù)后疼痛所致的不良事件、加快患者術(shù)后康復(fù)逐漸受到臨床關(guān)注[1]。相關(guān)研究表明，良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛可降低行前正中開胸術(shù)患者術(shù)后不良事件的發(fā)生率，改善其心肺功能，縮短其住院時(shí)間，并最終改善其預(yù)后[2]。前正中開胸術(shù)術(shù)后疼痛包括術(shù)后切口疼痛和手術(shù)相關(guān)性疼痛[3]。其中，前者屬于急性疼痛，臨床較為重視，常用藥物包括非甾體抗炎藥（如美洛昔康、塞來昔布）或阿片類鎮(zhèn)痛藥（如曲馬多），且鎮(zhèn)痛效果較好[4]；而后者尤其是胸部慢性疼痛主要表現(xiàn)為胸部或一側(cè)肩部疼痛并伴有活動(dòng)受限，可能與術(shù)中牽拉周圍組織特別是胸部肌肉有關(guān)，該種疼痛受臨床重視不夠，部分患者可能會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)病理性損傷，并最終發(fā)展為持續(xù)性的慢性疼痛，其選擇非甾體抗炎藥或阿片類鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛效果均欠佳，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[5]。馬來酸氟吡汀是一種非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥，適用于輕/中度疼痛，同時(shí)具有肌肉松弛和神經(jīng)保護(hù)作用，在緩解肌緊張相關(guān)性肌肉骨骼疼痛方面效果良好，副作用少且輕微[6]。為此，本研究以行前正中開胸二尖瓣置換術(shù)患者為對(duì)象，觀察其術(shù)后口服馬來酸氟吡汀聯(lián)合美洛昔康鎮(zhèn)痛的效果及安全性，以期為臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①住院期間診斷明確需行前正中開胸二尖瓣置換術(shù)；②術(shù)前美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)，美國(guó)麻醉醫(yī)師學(xué)會(huì)（ASA）分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前有消化道潰瘍病史或需長(zhǎng)期口服鎮(zhèn)痛藥者；②手術(shù)結(jié)束當(dāng)日未能停用呼吸機(jī)并拔除氣管插管、次日未能轉(zhuǎn)回普通病房者；③術(shù)后出現(xiàn)再次開胸止血、拔管后需再次行氣管插管、透析等并發(fā)癥者；④對(duì)本研究所用藥物過敏者或?qū)儆趪?yán)重過敏體質(zhì)者；⑤妊娠期或哺乳期婦女。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：①治療依從性差者；②入選后未按醫(yī)囑用藥者；③因不良反應(yīng)不能耐受而退出本研究者。

1.2 研究對(duì)象

選取我院2017年1月-2018年6月收治的需行前正中開胸二尖瓣置換術(shù)的患者200例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各100例。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量、手術(shù)時(shí)間等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者或其家屬均知情并簽署了知情同意書。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者于術(shù)后第1天開始口服鹽酸曲馬多緩釋片（德國(guó)Grunenthal GmbH公司，注冊(cè)證號(hào)：H20140977，規(guī)格：0.1 g）0.1 g，bid+美洛昔康片（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20020217，規(guī)格：7.5 mg）7.5 mg，qd。觀察組患者于術(shù)后第1天開始口服馬來酸氟吡汀膠囊（成都苑東生物制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20153017，規(guī)格：0.1 g）0.1 g，tid+美洛昔康片7.5 mg，qd。兩組患者的療程均為1周。若治療過程中患者出現(xiàn)爆發(fā)性疼痛，可單次肌內(nèi)注射鹽酸曲馬多注射液（德國(guó)Grunenthal GmbH公司，注冊(cè)證號(hào)：H20140813，規(guī)格：2 mL ∶ 0.1 g）0.1 g進(jìn)行補(bǔ)救鎮(zhèn)痛，且每次注射該藥的時(shí)間間隔不應(yīng)短于8 h。

1.4 觀察指標(biāo)

①觀察兩組患者術(shù)后24、48、72、96、120、144、168 h時(shí)的視覺模擬量表（VAS）評(píng)分，評(píng)分范圍為0～10分，分值越高表明疼痛越劇烈[7]。②根據(jù)兩組患者術(shù)后168 h時(shí)的VAS評(píng)分評(píng)價(jià)其對(duì)術(shù)后鎮(zhèn)痛的滿意度：0分為優(yōu)，1～2分為良好，3～4分為一般，5～10分為差；優(yōu)、良好認(rèn)為是“滿意”，一般、差認(rèn)為是“不滿意”[7]。③觀察兩組患者術(shù)后24、48、72、96、120、144、168 h時(shí)的血清炎癥指標(biāo)[白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）]含量。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA）以Zenith 340RT型全自動(dòng)酶標(biāo)分析儀（天津市秀鵬生物技術(shù)開發(fā)有限公司）檢測(cè)，所用試劑盒均由南京建成生物工程研究所提供。④記錄兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、嗜睡、頭暈、呼吸抑制、皮膚瘙癢等。⑤觀察兩組術(shù)后24、48、72、96、120、144、168 h時(shí)接受補(bǔ)救鎮(zhèn)痛的患者例數(shù)及補(bǔ)救鎮(zhèn)痛發(fā)生率、補(bǔ)救藥物用量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料和等級(jí)資料均采用例數(shù)或率表示，前者采用χ2檢驗(yàn)，后者采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 脫落情況

研究過程中，兩組均無患者脫落，所有患者均順利完成本研究。

2.2 兩組患者術(shù)后VAS評(píng)分比較

術(shù)后48～168 h各時(shí)間點(diǎn)，兩組患者的VAS評(píng)分均較同組術(shù)后24 h時(shí)顯著下降，且觀察組術(shù)后48～144 h各時(shí)間點(diǎn)的VAS評(píng)分均顯著低于同期對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩者患者術(shù)后24、168 h時(shí)的VAS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），詳見表2。

2.3 兩組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度比較

觀察組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度為85.00%，顯著高于對(duì)照組的60.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見表3。

2.4 兩組患者術(shù)后血清炎癥指標(biāo)比較

術(shù)后48～168 h各時(shí)間點(diǎn)，兩組患者血清中IL-1β、IL-6、TNF-α的含量均較同組術(shù)后24 h時(shí)顯著下降，且觀察組術(shù)后24～168 h各時(shí)間點(diǎn)上述指標(biāo)的含量均顯著低于同期對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見表4。

2.5 不良反應(yīng)

觀察組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率為8.00%，顯著低于對(duì)照組的20.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見表5。發(fā)生不良反應(yīng)的所有患者癥狀輕微，經(jīng)對(duì)癥處理后均得以緩解，并未影響其后續(xù)治療。

2.6 兩組患者術(shù)后補(bǔ)救鎮(zhèn)痛發(fā)生情況比較

兩組于術(shù)后24、48、72 h時(shí)以及對(duì)照組于術(shù)后96 h時(shí)均出現(xiàn)了需要補(bǔ)救鎮(zhèn)痛的患者，且均只補(bǔ)救了1次，曲馬多用量均為0.1 g。兩組患者在術(shù)后24～96 h的補(bǔ)救鎮(zhèn)痛發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組于術(shù)后96 h時(shí)以及兩組于術(shù)后120～168 h時(shí)均未出現(xiàn)需要補(bǔ)救鎮(zhèn)痛的患者，詳見表6。

3 討論

由于常規(guī)心臟手術(shù)需要縱向劈開胸骨建立體外循環(huán)，使周圍組織受到牽拉，導(dǎo)致患者術(shù)后疼痛明顯且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，并可能造成呼吸、循環(huán)不穩(wěn)定，增加心臟做功和心肌耗氧，誘發(fā)一系列神經(jīng)內(nèi)分泌及代謝的改變，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[1]。良好的術(shù)后疼痛管理可以最大程度地緩解疼痛，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，加快患者康復(fù)[8]。目前，臨床常用的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物為非甾體抗炎藥或阿片類鎮(zhèn)痛藥。其中，美洛昔康、曲馬多及阿片類鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度較大，無論是口服還是靜脈給藥，均具有較好的鎮(zhèn)痛效果，但上述藥物對(duì)于術(shù)中周圍組織牽拉所致的胸部、肩部疼痛可能無法很好地緩解[5]。馬來酸氟吡汀是一種新型鎮(zhèn)痛藥，屬于嘧啶類衍生物，可通過調(diào)控神經(jīng)元鉀離子通道的開放來發(fā)揮藥效，具有鎮(zhèn)痛、神經(jīng)保護(hù)和肌肉松弛的作用[9-10]。其作用機(jī)制包括：（1）劑量依賴性地激活內(nèi)向整流鉀離子通道，調(diào)整鉀離子外流，緩沖細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高的敏感效應(yīng)，阻斷疼痛沖動(dòng)的傳導(dǎo)；（2）增強(qiáng)突觸傳遞的長(zhǎng)時(shí)程抑制，阻斷神經(jīng)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，阻斷慢性疼痛中樞敏化的聯(lián)系紐帶；（3）抑制脊椎、皮質(zhì)下層及皮質(zhì)層刺激信號(hào)的傳入，激活脊椎及皮質(zhì)下層下行去甲腎上腺素能神經(jīng)抑制系統(tǒng)[10-11]。馬來酸氟吡汀幾乎能被胃腸道完全吸收，且半衰期較短、體內(nèi)消除快[12]。本研究結(jié)果顯示，接受前正中開胸二尖瓣置換術(shù)的患者術(shù)后口服曲馬多或馬來酸氟吡汀聯(lián)合美洛昔康后，兩組患者術(shù)后48～168 h各時(shí)間點(diǎn)的VAS評(píng)分均較同組術(shù)后24 h時(shí)顯著下降，且觀察組術(shù)后48～144 h各時(shí)間點(diǎn)的VAS評(píng)分均顯著低于同期對(duì)照組；同時(shí)，觀察組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示馬來酸氟吡汀聯(lián)合美羅康昔的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于曲馬多聯(lián)合美洛昔康，且患者的鎮(zhèn)痛滿意度更高。

相關(guān)研究指出，患者血清炎癥指標(biāo)（IL-1β、IL-6、TNF-α）的含量與疼痛程度密切相關(guān)，因此通過抑制或減輕機(jī)體免疫反應(yīng)、降低炎癥細(xì)胞因子的合成和釋放可有助于達(dá)到理想的鎮(zhèn)痛效果[13]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后48～168 h各時(shí)間點(diǎn)，兩組患者IL-1β、IL-6、TNF-α的含量均較同組24 h時(shí)顯著下降，且觀察組術(shù)后24～168 h各時(shí)間點(diǎn)上述指標(biāo)的含量均顯著低于同期對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示與曲馬多聯(lián)合美洛昔康鎮(zhèn)痛方案相比，馬來酸氟吡汀聯(lián)合美洛昔康可更有效地降低患者血清炎癥指標(biāo)的含量、減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。

曲馬多為阿片類中樞鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用顯著，無呼吸抑制作用，依賴性小，對(duì)心臟副作用小，常與美洛昔康聯(lián)合應(yīng)用于開胸術(shù)患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛，不良反應(yīng)主要為惡心嘔吐[14]。美洛昔康可選擇性地抑制環(huán)氧合酶2，具有較強(qiáng)的抗炎活性和解熱鎮(zhèn)痛作用，臨床療效確切，且安全性高、副作用小、應(yīng)用廣泛[15]。馬來酸氟吡汀沒有阿片類鎮(zhèn)痛藥的成癮性問題，故其耐受性較好，患者依從性高[16-18]，其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為嗜睡、疲倦、口干、食欲減退等，且絕大部分癥狀輕微，停藥后即可自行緩解[18]。本研究安全性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率僅為8.00%，顯著低于對(duì)照組的20.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；上述患者經(jīng)對(duì)癥處理后，癥狀均得以緩解。此外，兩組術(shù)后120～168 h均未出現(xiàn)需要補(bǔ)救鎮(zhèn)痛的患者，且術(shù)后24～96 h的補(bǔ)救鎮(zhèn)痛發(fā)生率均較低，組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示與曲馬多聯(lián)合美洛昔康鎮(zhèn)痛方案相比，馬來酸氟吡汀聯(lián)合美洛昔康并未增加補(bǔ)救鎮(zhèn)痛的發(fā)生，且所致不良反應(yīng)更少。

綜上所述，與曲馬多聯(lián)合美洛昔康比較，馬來酸氟吡汀聯(lián)合美洛昔康用于前正中開胸二尖瓣置換術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛具有更好的效果，且安全性更高。但由于本研究納入樣本量較小，此結(jié)論仍有待于大樣本、多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2018-01-14 修回日期：2018-07-25）

（編輯：張?jiān)拢?/p>