國內(nèi)外藥品數(shù)據(jù)可靠性監(jiān)管法規(guī)的比較研究

雕鈺惟 孫紅 梁毅

摘 要 目的：為進一步提升藥品生產(chǎn)企業(yè)的數(shù)據(jù)可靠性管理水平提供參考。方法：介紹美國FDA、世界衛(wèi)生組織（WHO）、英國藥品和醫(yī)療保健用品管理局（MHRA）以及國際藥品監(jiān)管公約/藥品監(jiān)管合作計劃（PIC/S）的藥品數(shù)據(jù)可靠性監(jiān)管法規(guī)，并與我國食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）相關(guān)法規(guī)進行對比研究。結(jié)果與結(jié)論：經(jīng)比較，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)外均較重視藥品生產(chǎn)企業(yè)的數(shù)據(jù)可靠性管理，所發(fā)布的有關(guān)數(shù)據(jù)可靠性監(jiān)管法規(guī)各有特色。首先，美國FDA、WHO、英國MHRA、PIC/S和CFDA都強調(diào)了應(yīng)對系統(tǒng)設(shè)置訪問權(quán)限，任何進入系統(tǒng)的人員都應(yīng)經(jīng)過授權(quán)，從而確保數(shù)據(jù)的保密性和可靠性；其次，對于審計追蹤功能，美國FDA、英國MHRA、WHO和CFDA都作了明確要求；再次，在記錄的形式方面，美國FDA和英國MHRA均強調(diào)了紙質(zhì)記錄和電子記錄之間的等效性，WHO則要求手寫原始數(shù)據(jù)必須錄入計算機化系統(tǒng)，使得數(shù)據(jù)可追溯，CFDA則表示兩者均可接受；最后，國內(nèi)外藥監(jiān)機構(gòu)都很重視風險管理工具的使用。但我國法規(guī)對于進入計算機化系統(tǒng)人員授權(quán)的唯一性、保證紙質(zhì)數(shù)據(jù)和電子數(shù)據(jù)之間的等效性等問題的規(guī)定仍有欠缺。

關(guān)鍵詞 數(shù)據(jù)可靠性；藥品生產(chǎn)企業(yè)；監(jiān)管法規(guī)；國內(nèi)；國外

中圖分類號 R951 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）22-3042-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.22.04

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference for further improving the management of data integrity in drug manufacturing enterprises. METHODS： From perspective of drug data integrity supervision regulations of FDA， World Health Organization（WHO），UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency （MHRA） and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme（PIC/S），comparative study was performed according to the relevant laws and regulations of China Food and Drug Administration （CFDA）. RESULTS & CONCLUSIONS： By comparison， data integrity management of pharmaceutical manufacturing enterprises has been paid more attention at home and abroad， and the relevant regulatory regulations on data integrity issued by them have their own characteristics. Firstly， FDA， WHO， MHRA， PIC/S and CFDA emphasize that system access rights should be set， and that anyone entering the system should be authorized so as to ensure data confidentiality and integrity. Secondly， for audit trail function， FDA， MHRA， WHO and CFDA have made clear requirements. Thirdly， both FDA and MHRA emphasize the equivalence between paper records and electronic records， while WHO requires that handwritten raw data must be entered into computer system to make the data traceable； CFDA expresses that both are acceptable. Finally， both domestic and foreign drug supervision institutions attach great importance to the use of risk management tools. However， there are still some deficiencies in Chinas laws and regulations concerning the uniqueness of the authorization of personnel entering computer systems and the equivalence between paper data and electronic data.

KEYWORDS Data integrity； Pharmaceutical manufacturing enterprises； Supervision regulation； Domestic； Foreign

質(zhì)量管理的發(fā)展歷經(jīng)了從主觀質(zhì)量到客觀質(zhì)量、結(jié)果質(zhì)量到過程質(zhì)量直至今天全面質(zhì)量標準化管理的多個階段。全面質(zhì)量標準化管理的理論和實踐表明，產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中所涉及的工藝控制、參數(shù)控制、數(shù)據(jù)管理等都是產(chǎn)品質(zhì)量的具體體現(xiàn)。而數(shù)據(jù)可靠性（Data integrity）是制藥行業(yè)質(zhì)量體系的基礎(chǔ)，其控制的優(yōu)劣程度也是衡量產(chǎn)品質(zhì)量的重要維度之一。其范疇包括所有數(shù)據(jù)在整個藥品生命周期中的全面性、一致性和準確性程度，是藥品質(zhì)量管理體系中的一個基本要素，用以保證藥品符合其所要求的質(zhì)量[1]。

近年來，由于美國醫(yī)藥市場對境外醫(yī)藥產(chǎn)品，尤其是發(fā)展中國家如印度、中國等的醫(yī)藥產(chǎn)品的需求量和依賴程度不斷提高，美國FDA加強了對境外制藥企業(yè)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）檢查。2016年，美國FDA共發(fā)布了44封關(guān)于藥品生產(chǎn)質(zhì)量問題的警告信匯總[2]，對這44封警告信進行研讀分析發(fā)現(xiàn)總共涉及162項缺陷，其中有98項與制藥企業(yè)質(zhì)量控制（QC）實驗室的數(shù)據(jù)可靠性問題相關(guān)。在這98項與數(shù)據(jù)可靠性相關(guān)的缺陷當中，我國15家制藥企業(yè)共有38項缺陷，占總數(shù)的38.8%，說明我國制藥企業(yè)QC實驗室的數(shù)據(jù)可靠性缺陷已經(jīng)成為GMP實施過程中一個不容小覷的問題。而我國藥品監(jiān)管部門對數(shù)據(jù)可靠性問題也日益重視，2015年11月13日，我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）在其官方網(wǎng)站上發(fā)布了《關(guān)于8家企業(yè)11個藥品注冊申請不予批準的公告》，其中提及，在藥品監(jiān)管部門對這些藥品注冊申請企業(yè)進行現(xiàn)場核查的時候，發(fā)現(xiàn)“原始記錄缺失，隱瞞棄用試驗數(shù)據(jù)，修改調(diào)換試驗數(shù)據(jù)，試驗數(shù)據(jù)不可溯源，分析測試數(shù)據(jù)存疑，臨床試驗數(shù)據(jù)存在不真實、不完整的情況”等數(shù)據(jù)可靠性問題，因而對涉及這些問題的8家制藥企業(yè)的藥品注冊申請不予批準。

當今計算機網(wǎng)絡(luò)技術(shù)以及程序化控制技術(shù)迅猛發(fā)展，這些技術(shù)在藥品生產(chǎn)和QC活動中也得到廣泛運用。自動電子記錄數(shù)據(jù)替代了以往大量的人工紙質(zhì)記錄數(shù)據(jù)。雖然與人工紙質(zhì)記錄相比，電子記錄有諸多優(yōu)勢，但也存在易更改、易偽造、易丟失等缺陷，為數(shù)據(jù)可靠性的保障帶來更多的新問題，這些問題對藥品質(zhì)量造成了嚴重影響，引起了包括我國在內(nèi)的各國藥品監(jiān)管部門的高度重視，催生了眾多藥品數(shù)據(jù)可靠性監(jiān)管法規(guī)。為此，筆者將國內(nèi)外相關(guān)法規(guī)作一比較研究，以期為我國藥品監(jiān)管部門和藥品生產(chǎn)企業(yè)在數(shù)據(jù)可靠性管理方面提供參考。

1 國外藥品數(shù)據(jù)可靠性監(jiān)管法規(guī)介紹

1.1 美國相關(guān)法規(guī)與指南

早在2003年，美國聯(lián)邦法規(guī)21章第11款（21 CFR Part 11）就對食品、藥品生產(chǎn)過程中的電子記錄、電子簽名和記錄保存提出了明確要求[3]。其認為，電子記錄、電子記錄上的手寫簽名、電子簽名的各種功能與效力應(yīng)等同于紙質(zhì)記錄及簽名。對于數(shù)據(jù)安全性，21 CFR Part 11指出，應(yīng)利用限制訪問或防止非授權(quán)人員訪問來實現(xiàn)對數(shù)據(jù)的保護。人員若要進入系統(tǒng)必須經(jīng)過授權(quán)，并且每個經(jīng)過授權(quán)的人員都應(yīng)有與其姓名相關(guān)聯(lián)的獨立ID和密碼，并具有唯一性。在訪問時應(yīng)設(shè)置訪問權(quán)限，每個用戶只能訪問特定的程序、文件和記錄。

2016年4月，美國FDA發(fā)布了《數(shù)據(jù)可靠性及其動態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范符合性行業(yè)指南》（Data Integrity and Compliance with CGMP Guidance for Industry）[4]，這個指南在21 CFR Part 11的基礎(chǔ)上對數(shù)據(jù)可靠性在動態(tài)藥品質(zhì)量管理規(guī)范（CGMP）中的作用進行了進一步的闡述和要求。該指南的突出特點為完整定義了數(shù)據(jù)可靠性、元數(shù)據(jù)、審計追蹤、備份、靜態(tài)數(shù)據(jù)、動態(tài)數(shù)據(jù)以及計算機化系統(tǒng)等術(shù)語，鼓勵采用基于風險管理的方法，來預(yù)防和檢測數(shù)據(jù)可靠性問題。該指南還以問答的形式幫助使用者解決當下的一些疑難的數(shù)據(jù)可靠性問題，例如，計算機化系統(tǒng)的訪問權(quán)限如何設(shè)置？系統(tǒng)使用公用賬戶會帶來哪些問題？審計追蹤的審核時間間隔多久，審核主體是誰？拷貝的電子數(shù)據(jù)能否作為紙質(zhì)或電子記錄的準確副本？是否可以接受單機計算機實驗儀器只保存紙質(zhì)打印件或者靜態(tài)記錄而非原始電子記錄？……具體而又實用。

1.2 世界衛(wèi)生組織（WHO）相關(guān)規(guī)范

WHO在其2010年頒布的《藥品質(zhì)量控制實驗室良好操作規(guī)范》（WHO Good Practices for Pharmaceutical Quality Control Laboratories）[5]中，對醫(yī)藥企業(yè)QC實驗室的數(shù)據(jù)管理要求涵蓋了QC實驗室全部硬件和軟件管理。這個規(guī)范有以下特點：

第一，QC實驗室檢驗儀器設(shè)備及其信息化系統(tǒng)的安裝、運行和操作都要得到確認（校驗），以確保QC實驗室檢驗工作的順利開展，包括數(shù)據(jù)可靠性的環(huán)境和運行條件。

第二，QC實驗室應(yīng)當建立保證數(shù)據(jù)可靠性的管理制度，不僅要保證數(shù)據(jù)在采集、錄入、儲存、傳送及處理過程中的可靠性和保密性，同時要防止未經(jīng)授權(quán)的用戶訪問計算機化系統(tǒng)中的電子數(shù)據(jù)，任何修改痕跡的相關(guān)記錄均應(yīng)被保存。

第三，QC實驗室應(yīng)建立對儲存在計算機中的數(shù)據(jù)進行變更控制的程序。手動和自動獲得的原始數(shù)據(jù)必須及時錄入計算機系統(tǒng)，并建立一個可追溯數(shù)據(jù)的電子記錄或文檔。若要變更原始記錄中的錯誤，除了及時備份原始記錄外，還要及時標注修改原因、修改人的簽名及進行修改的日期[6]。

WHO還于2015年9月頒布了《良好數(shù)據(jù)和記錄規(guī)范指南》（Guidance on Good Data and Record Management Dractices）[7]作為數(shù)據(jù)可靠性良好操作規(guī)范的實施指南，提出可以根據(jù)質(zhì)量風險管理中的原則來進行數(shù)據(jù)可靠性管理。

1.3 英國相關(guān)法規(guī)

2015年3月，英國藥品和醫(yī)療保健用品管理局（MHRA）發(fā)布了《關(guān)于GMP數(shù)據(jù)可靠性的行業(yè)指南》（GMP Data Integrity Definitions and Guidance for Industry）[8]。該指南認為，就藥品生產(chǎn)企業(yè)而言，最重要的是設(shè)計出一套合理的數(shù)據(jù)管理程序來降低數(shù)據(jù)可靠性的風險，而不只是按部就班地對數(shù)據(jù)進行常規(guī)的核對[9]，如對帶有計時功能的計算機化系統(tǒng)等儀器設(shè)備進行進入權(quán)限設(shè)置，防止操作人員隨意更改時間以便于重復(fù)試驗；控制計算機化系統(tǒng)中用戶的權(quán)限以防止未經(jīng)授權(quán)人員訪問、修改數(shù)據(jù)等。另外，該指南還指出，對于缺乏審計追蹤和權(quán)限管理功能的計算機化系統(tǒng)，企業(yè)可以暫時采取同時保留紙質(zhì)記錄和電子記錄的方式來進行彌補，但需證明這種做法與計算機化系統(tǒng)具有等效性，否則就應(yīng)當對計算機化系統(tǒng)進行升級。

1.4 國際藥品監(jiān)管公約/藥品監(jiān)管合作計劃（PIC/S）相關(guān)法規(guī)與指南

2016年8月，PIC/S發(fā)布了《GMP/GDP監(jiān)管環(huán)境下的數(shù)據(jù)可靠性管理規(guī)范》（Good Practices for Data Management and Integrity in Regulated GMP/GDP Environments）[10]。與美國FDA、英國MHRA以及WHO發(fā)布的相關(guān)指南相比，該規(guī)范從藥品檢查員的角度出發(fā)，對相關(guān)內(nèi)容的描述更加細化。例如，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)在管理中確保以下方面：記錄被完整保存；生成、記錄和保存數(shù)據(jù)的員工受到系統(tǒng)化培訓(xùn)；在整個生命周期中，產(chǎn)品被有效地核查、監(jiān)管以及放行等。該規(guī)范還要求藥品生產(chǎn)企業(yè)制定管理程序，運用風險管理的方法在計算機化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的設(shè)計階段就必須對數(shù)據(jù)產(chǎn)生、記錄、處理、儲存以及使用過程中的風險進行評估和控制，并對每個數(shù)據(jù)以及處理步驟的重要程度進行判斷，以確定對藥品質(zhì)量和患者安全產(chǎn)生重大影響的數(shù)據(jù)及處理步驟是否正確[10]。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立管理程序?qū)?shù)據(jù)進行風險控制，有效防止數(shù)據(jù)被有意或無意地修改、刪除、偽造、遺失或重建的行為，在數(shù)據(jù)生成及儲存等環(huán)節(jié)確保數(shù)據(jù)準確、清晰、不可刪除，在發(fā)生重大危機時能恢復(fù)完整數(shù)據(jù)等。

CFDA食品藥品審核查驗中心于2017年3月6日在其官網(wǎng)上發(fā)布了PIC/S數(shù)據(jù)可靠性指南與美國FDA、英國MHRA以及WHO的相關(guān)指南的對比列表[11]，經(jīng)筆者歸納和整理后，詳見表1。

2 國內(nèi)藥品數(shù)據(jù)可靠性相關(guān)法規(guī)

CFDA食品藥品審核查驗中心于2016年10月10日在其官網(wǎng)上發(fā)布了《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見稿）》[12]（以下簡稱“CFDA《征求意見稿》”），是我國藥品監(jiān)管部門首次針對近幾年來頻頻出現(xiàn)的數(shù)據(jù)可靠性問題給出的指導(dǎo)性意見。CFDA《征求意見稿》指出，作為整個藥品質(zhì)量管理體系的一部分，數(shù)據(jù)管理也應(yīng)當建立相應(yīng)的規(guī)程；而作為數(shù)據(jù)管理的重要工具及技術(shù)手段的質(zhì)量風險管理應(yīng)當貫穿于產(chǎn)品的整個生命周期。該《征求意見稿》鼓勵藥品生產(chǎn)企業(yè)高層管理者建立良好的企業(yè)文化和相關(guān)制度，確保質(zhì)量信息的公開、透明，保障員工的知情權(quán)；建立監(jiān)測和預(yù)防數(shù)據(jù)可靠性風險的組織機構(gòu)和規(guī)程，對于出現(xiàn)的數(shù)據(jù)可靠性問題可以按照偏差處理程序來啟動全面調(diào)查，找出根本原因并實施糾正預(yù)防措施；高層管理者應(yīng)對數(shù)據(jù)可靠性的執(zhí)行情況定期進行審核，并將其作為自檢的一部分；對于委托管理的數(shù)據(jù)可靠性情況應(yīng)明確委托與受委托雙方的責任，并對處于生命周期中的數(shù)據(jù)進行持續(xù)的監(jiān)控。該《征求意見稿》還對不同層次人員的職責進行了明確的描述，并提出所有員工都有報告數(shù)據(jù)可靠性問題的責任，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該加強人員的培訓(xùn)，增強其職業(yè)素養(yǎng)。

CFDA《征求意見稿》明確了數(shù)據(jù)管理的基本原則，對數(shù)據(jù)的生命周期、數(shù)據(jù)類型以及數(shù)據(jù)可靠性的五項原則（ALCOA）作了詳細的描述；并對與數(shù)據(jù)生命周期相關(guān)的系統(tǒng)進行了詳細的要求，指出系統(tǒng)既可以是紙質(zhì)的，也可以是計算機化的，還可以是二者相結(jié)合的，但無論哪一種都應(yīng)當方便現(xiàn)場操作人員的操作和填寫，并且具備察覺對數(shù)據(jù)所作的有意或無意的篡改、刪除、替換、謄寫等不合規(guī)操作的能力；生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)風險評估的結(jié)果對計算機化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)進行設(shè)計，應(yīng)當開啟審計追蹤功能來記錄對數(shù)據(jù)以及系統(tǒng)所進行的操作。除此之外，CFDA《征求意見稿》還詳細描述了審計追蹤系統(tǒng)的審核、系統(tǒng)更替、計算機化系統(tǒng)的驗證及數(shù)據(jù)安全等。

3 國內(nèi)外藥品數(shù)據(jù)可靠性相關(guān)法規(guī)對比

本文從以下4個方面對美國FDA、WHO、英國MHRA、PIC/S以及CFDA藥品數(shù)據(jù)可靠性相關(guān)法規(guī)進行對比：

首先，美國FDA、WHO、英國MHRA、PIC/S和CFDA都強調(diào)了應(yīng)對系統(tǒng)設(shè)置訪問權(quán)限，任何進入系統(tǒng)的人員都應(yīng)經(jīng)過授權(quán)，從而確保數(shù)據(jù)的保密性和可靠性，其中美國FDA強調(diào)了訪問人員應(yīng)有單獨的賬號和密碼，只能查看特定的文件和記錄；而PIC/S和CFDA還特別說明了人員培訓(xùn)的重要性。

其次，對于審計追蹤功能，美國FDA、WHO、英國MHRA和CFDA均作了明確要求。美國FDA還描述了有關(guān)審計追蹤的細節(jié)問題（如時間間隔、審核主體等）。

再次，在記錄的形式方面，美國FDA和英國MHRA均強調(diào)了紙質(zhì)記錄和電子記錄之間的等效性，且英國MHRA認為，如果不能證明紙質(zhì)記錄和電子記錄之間的等效性，那就必須對系統(tǒng)進行升級，WHO則要求手寫原始數(shù)據(jù)必須錄入計算機化系統(tǒng)，使得數(shù)據(jù)可追溯。CFDA則表示紙質(zhì)記錄和計算機化系統(tǒng)均可接受。

最后，國內(nèi)外藥品監(jiān)管部門都很重視風險管理工具的使用。PIC/S強調(diào)要在數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的設(shè)計階段就對風險進行評估和控制，用以判斷數(shù)據(jù)及處理步驟的重要性，而CFDA則指出應(yīng)在藥品整個生命周期中貫徹風險管理的理念。

總體而言，我國法規(guī)對于進入計算機化系統(tǒng)人員授權(quán)的唯一性、保證紙質(zhì)數(shù)據(jù)和電子數(shù)據(jù)之間的等效性等問題的規(guī)定仍有欠缺。

4 結(jié)語

美國FDA于2016年發(fā)布的44封警告信匯總涉及的98項數(shù)據(jù)可靠性缺陷中，占比最高的前三項分別是：未能建立職責明確的質(zhì)量控制部門或科學(xué)合理的檢測規(guī)程與標準，未能對計算機化系統(tǒng)實施充分控制以防止數(shù)據(jù)被篡改，以及未能確保實驗室中所有測試數(shù)據(jù)或資料的可靠性。

無論從以上缺陷項出現(xiàn)的比例還是缺陷種類來看，僅僅從數(shù)據(jù)可靠性管理角度出發(fā)，若這些藥品生產(chǎn)企業(yè)能嚴格按照GMP管理，充分運用風險管理工具，再借鑒美國FDA、英國MHRA、PIC/S、WHO或者我國CFDA的數(shù)據(jù)可靠性相關(guān)法規(guī)，即使沒有高精尖的技術(shù)，也能夠離管理目標更近一步，從而減少甚至杜絕類似缺陷。目前，數(shù)據(jù)可靠性問題是我國制藥企業(yè)不能通過美國FDA及歐洲藥品管理局（EMA）官方檢查的首要缺陷項目，其重要性不容置疑。藥品生產(chǎn)企業(yè)是藥品生產(chǎn)的主體單位，而實驗室是控制藥品質(zhì)量并為藥品放行提供可靠數(shù)據(jù)來源的關(guān)鍵場所，因此有必要探索合適的方法來保證藥品生產(chǎn)企業(yè)實驗室數(shù)據(jù)的可靠性，如建立電子文件流轉(zhuǎn)跟蹤登錄管理，限制對電子文件的操作權(quán)限，確保不出現(xiàn)任意篡改或者未經(jīng)授權(quán)進入等情況[13]。我國藥品生產(chǎn)企業(yè)也應(yīng)深入研究確保實驗室數(shù)據(jù)可靠性的方法以提升自身的質(zhì)量控制體系，確保企業(yè)順利通過國內(nèi)外藥品監(jiān)管部門的飛行檢查、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查及研制現(xiàn)場核查、境外檢查等，提高企業(yè)競爭力，使我國的藥品真正走向世界，達到與境外原研藥品相同的質(zhì)量水平。

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（收稿日期：2018-03-03 修回日期：2018-10-07）

（編輯：孫 冰）