紫及納米乳的藥效學(xué)研究

魏玉 張小玲 余瑾瑾 張明昊 栗俞程 沈繼朵

摘 要 目的：觀察紫及納米乳（ABN）的抗炎、鎮(zhèn)痛、止血及促進(jìn)傷口愈合作用。方法：以云南白藥為陽性對(duì)照，將動(dòng)物隨機(jī)分為空白組（水或生理鹽水）、YB組（云南白藥溶液，小鼠給藥劑量為0.065 g/kg，家兔給藥劑量為0.023 3 g/kg）和ABN組（小鼠給藥劑量為0.065 g/kg，家兔給藥劑量為0.023 3 g/kg）。小鼠實(shí)驗(yàn)均為每組10只；家兔實(shí)驗(yàn)共9只，每只按傷口進(jìn)行分組。采用二甲苯致小鼠耳廓腫脹實(shí)驗(yàn)和蛋清致小鼠足趾腫脹實(shí)驗(yàn)考察ABN的抗炎作用；采用熱板致小鼠足趾疼痛實(shí)驗(yàn)和醋酸致小鼠扭體反應(yīng)實(shí)驗(yàn)考察ABN的鎮(zhèn)痛作用；采用小鼠斷尾止血實(shí)驗(yàn)考察ABN的止血作用；采用家兔促進(jìn)皮膚傷口愈合實(shí)驗(yàn)考察ABN的促進(jìn)傷口愈合作用。結(jié)果：與空白組比較，ABN能夠顯著減輕二甲苯致小鼠耳廓腫脹、蛋清致小鼠足趾腫脹（P<0.05）；能夠顯著延長(zhǎng)熱板致小鼠足趾疼痛的痛閾值，減少醋酸致小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)（P<0.05）；能夠顯著縮短小鼠斷尾出血時(shí)間（P<0.05）；能夠加快家兔皮膚傷口愈合。上述作用大多與云南白藥相當(dāng)，甚至在抗炎和促進(jìn)傷口愈合方面更優(yōu)。結(jié)論：ABN具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛、止血及促進(jìn)傷口愈合作用。

關(guān)鍵詞 紫草；白及；納米乳；云南白藥；抗炎；鎮(zhèn)痛；止血；促進(jìn)傷口愈合；藥效學(xué)

中圖分類號(hào) R94；R285 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）22-3102-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.22.17

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the anti-inflammatory， analgesic， hemostasis and healing promotion effect of Arnebia Bletilla nanoemulation （ABN）. METHODS： Using Yunnan Baiyao as positive control， experimental animals were randomly divided into blank group （water or normal saline）， YB group （Yunnan Baiyao solution， 0.065 g/kg for mice， 0.023 3 g/kg for rabbits） and ABN group （ABN， 0.065 g/kg for mice， 0.023 3 g/kg for rabbits）. The experiments in mice were grouped with 10 mice each；the experiment in rabbits was grouped by wound in 9 rabbits. The anti-inflammatory effects of ABN were studied by auricular swelling induced by xylene and toe swelling induced by albumen in mice. Analgesic effects of ABN were studied by hot plate induced-toe pain and acetic acid-induced writhing response in mice. The cutting-tail method was adopted to study the hemostasis effect of ABN. Rabbit skin wound healing experiment was used to study the effect of ABN on wound healing. RESULTS： Compared with blank group， ABN could significantly relieve auricular swelling induced by xylene and toe swelling induced by albumen （P<0.05）. ABN also could prolong pain threshold of hot plate-inducing toe pain and reduce acetic acid-inducing writhing response in mice （P<0.05）； it could shorten bleeding time of cutting-tail in mice （P<0.05） and promote wound healing of rabbits. Above effects of ABN were almost similar to Yunnan Baiyao， and even better in anti-inflammation and promoting wound healing. CONCLUSIONS： ABN has a satisfactory anti-inflammatory， analgesic， hemostasis and wound healing effect.

KEYWORDS Arnebiae Radix； Bletillae Rhizoma； Nanoemulsion； Yunnan Baiyao； Anti-inflammatory； Analgesic； Hemostasis； Wound healing promotion； Pharmacodynamics

紫及納米乳（ABN）源于臨床經(jīng)驗(yàn)方，該方由白及和紫草組成，臨床使用時(shí)以細(xì)粉加凡士林調(diào)糊外用，主要用于治療皮膚皸裂。方中白及為蘭科植物白及[Bletilla striata （Thunb.） Reichb. f.]的根，富有黏性，主要含白及多糖，具有止血補(bǔ)肺、生肌止痛之效，是一種傳統(tǒng)的止血藥[1]；也可用作糊劑，外敷治療創(chuàng)傷出血、癰腫、燙傷、疔瘡等[2]。方中紫草為我國(guó)傳統(tǒng)名貴藥材，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為紫草科植物新疆紫草[Arnebia euchroma （Royle） Johnst.]或內(nèi)蒙古紫草（A. guttata Bunge）的干燥根，具有多種生物活性，有顯著的抗菌、抗氧化、抗炎、治療水火燙傷及促進(jìn)傷口愈合的作用[3]。但由于該方以凡士林調(diào)糊使用，藥物不易透過皮膚屏障，生物利用度偏低。為提高該方療效，本課題組前期結(jié)合現(xiàn)代制劑技術(shù)，提取紫草、白及的有效成分，將其制成粒徑較小的納米乳（已申請(qǐng)相關(guān)專利，目前已進(jìn)入實(shí)質(zhì)審查階段，專利申請(qǐng)?zhí)枺?01610609927.4），旨在促進(jìn)藥物有效成分的吸收、提高生物利用度。本研究中，筆者對(duì)該納米乳劑進(jìn)行了抗炎、鎮(zhèn)痛、止血及促進(jìn)傷口愈合等藥效學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以期為其臨床應(yīng)用的有效性及安全性評(píng)價(jià)提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

1 材料

1.1 儀器

FA2204B型萬分之一電子天平（上海佑科儀器儀表有限公司）；HH-S2型恒溫水浴鍋、HWCL-3型集熱式恒溫磁力攪拌器（鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司）；PV200型足趾容積測(cè)量?jī)x、RB200型智能熱板儀（成都泰盟科技有限公司）；微量手動(dòng)移液器[艾本德（上海）國(guó)際貿(mào)易有限公司]。

1.2 藥品與試劑

紫草提取物、白及提取物、新鮮雞蛋清（自制）；云南白藥（陽性對(duì)照藥，云南白藥集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)：ZJA1636）；聚氧乙烯氫化蓖麻油（上海運(yùn)宏化工制劑輔料有限公司，批號(hào)：201309）；聚山梨酯80（天津市歐博凱化工有限公司，批號(hào)：20120922）；棕櫚酸異丙酯（醫(yī)用級(jí)，浙江物美科技有限公司，批號(hào)：1510001）；聚乙二醇400（天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)：20130709）；冰醋酸（分析純，天津市富宇精細(xì)化工有限公司，批號(hào)：20171125）；水為蒸餾水。

1.3 動(dòng)物

SPF級(jí)昆明種小鼠，雌雄兼用，體質(zhì)量18～22 g，購(gòu)自河南中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，動(dòng)物生產(chǎn)合格證號(hào)：SCXK（豫）2015-0004；純種日本大耳白兔，雌雄兼用，體質(zhì)量2～2.5 kg，購(gòu)自河南康達(dá)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司，動(dòng)物生產(chǎn)合格證號(hào)：SCXK（豫）2016-0002。所有動(dòng)物根據(jù)實(shí)驗(yàn)性質(zhì)和性別分籠飼養(yǎng)于河南中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，自由采食飲水。

2 方法

2.1 實(shí)驗(yàn)用乳劑/藥液的制備

2.1.1 ABN的制備 按照本課題前期申請(qǐng)專利的納米乳處方，由聚山梨酯80-聚氧乙烯氫化蓖麻油按3 ∶ 1的質(zhì)量比組成表面活性劑，表面活性劑與助表面活性劑聚乙二醇400、油相棕櫚酸異丙酯的質(zhì)量比為3 ∶ 1 ∶ 16。準(zhǔn)確稱取各組分，將棕櫚酸異丙酯于80 ℃恒溫水浴中加熱熔融，然后依次加入聚山梨酯80、聚氧乙烯氫化蓖麻油及聚乙二醇400，溶解攪拌均勻后，放置冷卻至40 ℃，得納米乳基質(zhì)；在納米乳基質(zhì)中加入等質(zhì)量的白及提取物和紫草提取物，于40 ℃恒溫電磁攪拌下使藥物溶解分散完全后，加水至兩種藥物成分最終質(zhì)量濃度均為0.13 g/mL，攪拌均勻，待用。

2.1.2 云南白藥溶液的制備 稱取1.2 g云南白藥粉末，逐滴加水，配制成0.13 g/mL的溶液，待用。

2.2 抗炎實(shí)驗(yàn)

2.2.1 二甲苯致小鼠耳廓腫脹實(shí)驗(yàn) 取小鼠30只，雌雄兼用，隨機(jī)分為空白組（水）、YB組（云南白藥溶液，0.065 g/kg）和ABN組（0.065 g/kg，劑量按預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定，以下同），每組10只。參考文獻(xiàn)[4-5]方法，用移液槍吸取二甲苯30 μL均勻涂抹在小鼠左耳前后兩側(cè)，30 min后均勻涂抹相應(yīng)藥物，每天3次，連續(xù)5 d；右耳不涂抹二甲苯和藥物作為對(duì)照。末次給藥4 h后，以頸椎脫臼法處死小鼠，沿耳廓基線剪下雙耳，用直徑7 mm的打孔器在左右耳相同部位取下等面積耳片，稱定質(zhì)量并計(jì)算耳廓腫脹度、腫脹率和腫脹抑制率。腫脹度=左耳片質(zhì)量-右耳片質(zhì)量；腫脹率=腫脹度/右耳片質(zhì)量×100%；腫脹抑制率=（空白組腫脹率-給藥組腫脹率）/空白組腫脹率×100%。

2.2.2 蛋清致小鼠足趾腫脹實(shí)驗(yàn) 取小鼠30只，雌雄兼用，按“2.2.1”項(xiàng)下方法進(jìn)行分組。參考文獻(xiàn)[6]方法，對(duì)小鼠左足趾皮下注射新鮮雞蛋清0.1 mL，60 min后用移液槍吸取相應(yīng)藥液，在相同部位均勻涂抹，每2 h 1次，連續(xù)6 h。測(cè)量小鼠實(shí)驗(yàn)前和末次給藥0.5 h后左足趾的體積，計(jì)算足趾腫脹度和腫脹抑制率。腫脹度=末次給藥后左足趾體積-實(shí)驗(yàn)前左足趾體積；腫脹抑制率=（空白組腫脹度-給藥組腫脹度）/空白組腫脹度×100%。

2.3 鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)

2.3.1 熱板致小鼠足趾疼痛實(shí)驗(yàn) 取雌性小鼠30只，雌雄兼用，按“2.2.1”項(xiàng)下方法進(jìn)行分組。參考文獻(xiàn)[7]方法，用移液槍吸取相應(yīng)藥液，均勻涂抹在小鼠足趾部位，每天1次，連續(xù)5 d。末次給藥4 h后，將小鼠置于（55±0.5）℃智能熱板儀上，記錄小鼠自投入熱板至首次出現(xiàn)舔后足的時(shí)間，作為痛閾值。

2.3.2 醋酸致小鼠扭體反應(yīng)實(shí)驗(yàn) 取小鼠30只，雌雄兼用，按“2.2.1”項(xiàng)下方法進(jìn)行分組。參考文獻(xiàn)[8]方法，用移液槍吸取相應(yīng)藥液，在小鼠腹部剃毛處均勻涂抹，每天1次，連續(xù)5 d。末次給藥60 min后腹腔注射0.8%冰醋酸溶液0.2 mL，觀察并記錄15 min內(nèi)小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)（表現(xiàn)為腹部?jī)?nèi)陷，軀干與后腿伸張，臀部抬高），計(jì)算扭體抑制率。扭體抑制率=（空白組扭體反應(yīng)次數(shù)-給藥組扭體反應(yīng)次數(shù)）/空白組扭體反應(yīng)次數(shù)×100%。

2.4 止血實(shí)驗(yàn)

取小鼠30只，雌雄兼用，按“2.2.1”項(xiàng)下方法進(jìn)行分組。參考文獻(xiàn)[9]方法，用移液槍吸取相應(yīng)藥液，均勻涂抹在小鼠尾尖，每天1次，連續(xù)5 d。末次給藥30 min后在小鼠尾尖0.3 cm處橫向剪斷，待血液自然流出后開始計(jì)時(shí)，每隔15 s用濾紙吸去血滴1次，直至流血自然停止，記錄出血時(shí)間。

2.5 促進(jìn)傷口愈合實(shí)驗(yàn)

取家兔9只，雌雄兼用，參考文獻(xiàn)[10]方法，將家兔沿脊柱一側(cè)背部剃毛后，在并排3處用一次性無菌針劃破大小為1.0 cm×1.0 cm的正方形皮膚表層，以傷口滲血為準(zhǔn)，不要傷及脊柱旁和肌肉上的脂肪和筋膜。將每只家兔的3處傷口隨機(jī)分為空白組（生理鹽水）、YB組（云南白藥溶液，0.023 3 g/kg）和ABN組（0.023 3 g/kg），用生理鹽水清洗后分別均勻涂抹相應(yīng)藥物。在傷口上覆蓋清潔紗布并用膠帶固定；每日換藥1次，連續(xù)7 d。每日觀察傷口愈合情況，記錄其出血、滲出液、化膿和結(jié)痂以及紅斑出現(xiàn)的情況。

2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以x±s表示。小鼠耳廓腫脹度及抑制率、熱板痛閾值、扭體反應(yīng)次數(shù)、斷尾出血時(shí)間的組間比較采用單因素方差分析（F檢驗(yàn)）；小鼠足趾腫脹度及抑制率的組間比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 抗炎實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1.1 ABN對(duì)二甲苯致小鼠耳廓腫脹的影響 與空白組比較，YB組和ABN組小鼠耳廓腫脹度均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明云南白藥和ABN對(duì)二甲苯致炎均有明顯的抑制作用；與YB組比較，ABN組小鼠耳廓腫脹度顯著降低，腫脹抑制率顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明ABN對(duì)二甲苯致炎的抑制作用優(yōu)于云南白藥。ABN對(duì)二甲苯致小鼠耳廓腫脹的影響見表1。

3.1.2 ABN對(duì)蛋清致小鼠足趾腫脹的影響 與空白組比較，ABN組小鼠足趾腫脹度顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明云南白藥和ABN對(duì)蛋清致炎均有明顯的抑制作用；與YB組比較，ABN組小鼠足趾腫脹度顯著降低，腫脹抑制率顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明ABN對(duì)蛋清致炎的抑制作用優(yōu)于云南白藥。ABN對(duì)蛋清致小鼠足趾腫脹的影響見表2。

3.2 鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.2.1 ABN對(duì)熱板致小鼠足趾疼痛的影響 與空白組比較，YB組和ABN組小鼠痛閾值均顯著延長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明云南白藥和ABN對(duì)熱板致小鼠足趾疼痛均有明顯鎮(zhèn)痛作用；YB組和ABN組小鼠痛閾值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明兩者對(duì)熱板致小鼠足趾疼痛的鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)。ABN對(duì)熱板致小鼠足趾疼痛的影響見表3。

3.2.2 ABN對(duì)醋酸致小鼠扭體反應(yīng)的影響 與空白組比較，YB組和ABN組小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)均顯著減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明云南白藥和ABN對(duì)醋酸致小鼠扭體反應(yīng)均有明顯的鎮(zhèn)痛作用；YB組和ABN組小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)和扭體抑制率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明兩者對(duì)醋酸致小鼠扭體反應(yīng)的鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)。ABN對(duì)醋酸致小鼠扭體反應(yīng)的影響見表4。

3.3 止血實(shí)驗(yàn)結(jié)果

與空白組比較，YB組和ABN組小鼠斷尾出血時(shí)間均顯著縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明云南白藥和ABN對(duì)小鼠斷尾出血均有明顯的止血作用；YB組和ABN組小鼠斷尾出血時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明兩者對(duì)小鼠斷尾出血的止血作用相當(dāng)。ABN對(duì)小鼠斷尾出血時(shí)間的影響見表5。

3.4 促進(jìn)傷口愈合實(shí)驗(yàn)結(jié)果

與空白組比較，YB組和ABN組家兔傷口部位在用藥第1天時(shí)均已停止出血，表明云南白藥和ABN均有較好的止血作用。與空白組比較，ABN組家兔傷口部位在用藥第5天時(shí)開始結(jié)痂，用藥第7天時(shí)結(jié)痂脫落，傷口愈合時(shí)間明顯縮短，傷口皮膚表面無紅斑等明顯皮膚刺激性現(xiàn)象；且用藥后家兔皮膚細(xì)膩、不粗糙；與YB組比較，ABN組家兔傷口部位結(jié)痂時(shí)間縮短了1 d。這表明ABN對(duì)家兔傷口的愈合有明顯的促進(jìn)作用，且效果比云南白藥更優(yōu)。ABN對(duì)家兔傷口愈合情況的影響見表6（表中，出血：“-”為未出血，“+”為輕微出血，“++”為中度出血，“+++”為重度出血；化膿：“-”為不化膿，“+”為化膿；滲出液：“-”為無滲出液，“+”為有滲出液；紅斑：“-”為無紅斑，“+”為有紅斑；結(jié)痂：“-”為無結(jié)痂，“+”為開始結(jié)痂，“++”為結(jié)痂增多，“+++”為結(jié)痂脫落）。

4 討論

近年來，由于環(huán)境污染嚴(yán)重、氣候干燥、人們工作壓力增加等多種復(fù)雜原因?qū)е缕つw病多發(fā)，臨床主要表現(xiàn)為皮膚皸裂、滲血、發(fā)炎等癥狀[11]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)很早就廣泛采用白及粉末外用止血、減少感染、促進(jìn)傷口愈合[12]。紫草在我國(guó)分布廣泛、藥用歷史悠久，其主要有效成分紫草素在抑菌、抗炎、抗氧化等方面表現(xiàn)出明顯的藥理活性，因此該活性成分有望開發(fā)為治療皮膚病和免疫缺陷等多種疾病的藥物[13]。納米乳是由水相、油相、乳化劑和助乳化劑按適當(dāng)?shù)谋壤M成，能自發(fā)形成一種透明或半透明的體系，其粒徑?。?0～100 nm），有利于機(jī)體吸收，能有效提高脂溶性和水溶性藥物的溶解度[14]。因此，本課題組根據(jù)白及和紫草組成的臨床經(jīng)驗(yàn)方，取兩種藥味提取的活性成分，制成納米乳劑；同時(shí)，以具有顯著鎮(zhèn)痛、消腫、止血作用的云南白藥為陽性對(duì)照，對(duì)該納米乳劑進(jìn)行了抗炎、鎮(zhèn)痛、止血及促進(jìn)傷口愈合等方面的藥效學(xué)研究。

本研究結(jié)果顯示，ABN能夠顯著減輕二甲苯致小鼠耳廓腫脹、蛋清致小鼠足趾腫脹；能夠顯著延長(zhǎng)熱板致小鼠足趾疼痛的痛閾值，減少醋酸致小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)；能夠顯著縮短小鼠斷尾出血時(shí)間；能夠加快家兔皮膚傷口愈合，且用藥處皮膚細(xì)膩、不粗糙，結(jié)痂快且易脫落。上述實(shí)驗(yàn)中，ABN表現(xiàn)出的抗炎、鎮(zhèn)痛、止血及促進(jìn)傷口愈合作用大多與云南白藥相當(dāng)，甚至在抗炎和促進(jìn)傷口愈合方面優(yōu)于云南白藥，同時(shí)還具有修復(fù)皮膚的作用。

綜上所述，ABN具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛、止血及促進(jìn)傷口愈合作用，有望作為有效的皮膚病治療外用制劑用于臨床。

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（收稿日期：2018-05-09 修回日期：2018-09-27）

（編輯：段思怡）