化瘀無糖顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

隋繼英 劉向紅 陳金娜 竇明金

摘 要 目的：建立化瘀無糖顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。方法：采用薄層色譜法（TLC）對制劑中水蛭、蒼術(shù)、當(dāng)歸進行定性鑒別；采用高效液相色譜法（HPLC）測定制劑中人參皂苷Rg1、Re的含量，色譜柱為Phenomenex Luna C18，流動相為乙腈-0.1%磷酸溶液（梯度洗脫），流速為1.0 mL/min，檢測波長為203 nm，柱溫為25 ℃，進樣量為10 μL；采用HPLC法測定制劑中落新婦苷的含量，色譜柱為Phenomenex Luna C18，流動相為甲醇-0.1%冰醋酸溶液（37 ∶ 63，V/V），流速為1.0 mL/min，檢測波長為291 nm，柱溫為25 ℃，進樣量為10 μL。結(jié)果：水蛭、蒼術(shù)、當(dāng)歸的TLC圖斑點清晰，分離度好，陰性對照無干擾。人參皂苷Rg1、Re和落新婦苷檢測質(zhì)量濃度線性范圍分別為16.3～261.6 μg/mL（r=0.999 9）、5.9～95.2 μg/mL（r=0.999 8）、3.2～51.2 μg/mL（r=0.999 6）；定量限分別為16.3、5.9、3.2 μg/mL，檢測限分別為2.68、1.74、1.09 μg/mL；精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性試驗的RSD均小于3%；加樣回收率分別為96.02%～101.00%（RSD=1.66%，n=6）、98.04%～100.50%（RSD=0.98%，n=6）、94.18%～100.55%（RSD=2.41%，n=6）；耐用性試驗的RSD均小于3%。結(jié)論：所建標(biāo)準(zhǔn)可用于化瘀無糖顆粒的質(zhì)量控制。

關(guān)鍵詞 化瘀無糖顆粒；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；人參皂苷Rg1；人參皂苷Re；落新婦苷；薄層色譜法；高效液相色譜法

中圖分類號 R284.1 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）22-3083-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.22.13

ABSTRACT OBJECTIVE： To establish the quality standard for Glycoprival huayu granules. METHODS： TLC was used for qualitative identification of Hirudo， Atractylodes lancea and Angelica sinensis. HPLC method was adopted to determine the contents of ginsenoside Rg1 and ginsenoside Re. The determination was performed on Phenomenex Luna C18 with mobile phase consisted of acetonitrile-0.1% phosphoric acid solution （gradient elution） at the flow rate of 1.0 mL/min. The detection wavelength was set at 203 nm，and the column temperature was 25 ℃. The sample size was 10 μL. The content of astilbin was determined by HPLC. The determination was performed on Phenomenex Luna C18 with mobile phase consisted of methanol-0.1% acetic acid solution （37 ∶ 63， V/V） at the flow rate of 1.0 mL/min. The detection wavelength was set at 291 nm，and the column temperature was 25 ℃. The sample size was 10 μL. RESULTS： TLCs of Hirudo， A. lancea and A. sinensis showed clear spots and good separation without interference from negative control. The linear ranges of ginsenoside Rg1， ginsenoside Re and astilbin were 16.3-261.6 μg/mL （r=0.999 9），5.9-95.2 μg/mL （r=0.999 8） and 3.2-51.2 μg/mL （r=0.999 6）. The limits of quantitation were 16.3， 5.9， 3.2 μg/mL； the limits of detection were 2.68， 1.74， 1.09 μg/mL， respectively. RSDs of precision， stability and reproducibility tests were lower than 3%. The recoveries of ginsenoside Rg1， ginsenoside Re and astilbin were 96.02%-101.00% （RSD=1.66%，n=6）， 98.04%- 100.50% （RSD=0.98%， n=6） and 94.18%-100.55% （RSD=2.41%， n=6）. RSDs of durability tests were all lower than 3%. CONCLUSIONS： Estbalished standard can be used for the quality control of Glycoprival huayu granules.

KEYWORDS Glycoprival huayu granules； Quality standard； Ginsenoside Rg1； Ginsenoside Re； Astilbin； TLC； HPLC

化瘀無糖顆粒是山東大學(xué)齊魯醫(yī)院臨床經(jīng)驗方劑化瘀顆粒的無糖劑型[1]，由人參、蒲公英、土茯苓、漏蘆、水蛭、蒼術(shù)、牛膝、當(dāng)歸等13味藥材組合而成，具有補益正氣、消腫散結(jié)之功效，臨床多用于各種腫瘤防治及腫瘤放化療、手術(shù)后的輔助治療。其制劑工藝為將人參、水蛭制成超微粉，其余11味藥材經(jīng)水煎煮、濃縮、干燥得干浸膏粉，加入輔料混勻，以干法制粒[1]?，F(xiàn)代藥理研究表明，人參具有抗腫瘤、抗老年癡呆、抗腦缺血及調(diào)節(jié)免疫等作用[2]；土茯苓具有抗痛風(fēng)、利尿、鎮(zhèn)痛、保肝、抗腫瘤等作用[3]；水蛭具有抑制腫瘤生長、增殖及誘導(dǎo)凋亡，抑制腫瘤血管生成、抗血小板聚集和抗凝血等作用[4]；蒼術(shù)具有抑制胃酸分泌、促進胃腸運動及胃排空、降血糖、抗菌等作用[5]；當(dāng)歸具有促進造血、抗心律失常、抗血小板聚集、提高機體免疫功能、抗腫瘤、保護臟器等作用[6]。基于此，本研究采用薄層色譜法（TLC）對該制劑中水蛭、蒼術(shù)、當(dāng)歸進行定性鑒別[7]，并采用高效液相色譜法（HPLC）對該制劑中人參皂苷Rg1、Re和落新婦苷進行含量測定[8-9]，以期全面、綜合地評價該制劑質(zhì)量。

1 材料

1.1 儀器

6CE型HPLC儀，包括2996檢測器、Empower600色譜工作站（美國Waters公司）；RE-52A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器（上海亞榮生化儀器廠）；CP2250型電子分析天平[奧豪斯儀器（上海）有限公司]；SK5200H型超聲波清洗機、876-Ⅰ型真空干燥箱（南通科學(xué)儀器廠）；KDM型控溫電熱套（山東鄄城華魯電熱儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

化瘀無糖顆粒（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院中藥制劑實驗室自制，批號：20120504、20120520、20120524，規(guī)格：15 g/袋）；人參皂苷Rg1對照品（批號：110703-201027，純度：96.3%）、人參皂苷Re對照品（批號：110754-201123，純度：89.1%）、落新婦苷對照品（批號：111798-201102，純度：93.4%）、阿魏酸對照品（批號：110773-201106，純度：98%）、水蛭對照藥材（批號：121061-200904）、蒼術(shù)對照藥材（批號：120932-201006）均購自中國食品藥品檢定研究院；硅膠G（200～300目，青島海洋化工有限公司）；乙腈、甲醇、磷酸、冰醋酸均為色譜純，其余試劑均為分析純，水為純化水。

2 方法與結(jié)果

2.1 定性鑒別

2.1.1 水蛭 取樣品10.08 g，加甲醇40 mL，超聲（功率：250 W，頻率：40 kHz，下同）處理15 min，濾過，取濾液作為供試品溶液。取水蛭對照藥材1.00 g，按供試品溶液制備方法制成對照藥材溶液。按化瘀無糖顆粒處方和工藝制備缺水蛭的陰性樣品，并按供試品溶液制備方法制成陰性對照溶液。按2015年版《中國藥典》（四部）TLC法[10]試驗，吸取上述3種溶液各10 μL，分別點于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-乙酸乙酯（4 ∶ 1，V/V）為展開劑，預(yù)飽和30 min，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在105 ℃加熱15 min，分別于紫外光燈（365 nm）和日光燈下檢視。結(jié)果，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)位置上顯相同顏色的斑點，陰性對照無干擾，詳見圖1。

2.1.2 蒼術(shù) 取樣品7.02 g，加甲醇20 mL，超聲處理15 min，濾過，取濾液作為供試品溶液。取蒼術(shù)對照藥材0.50 g，按供試品溶液制備方法制成對照藥材溶液。按化瘀無糖顆粒處方和工藝制備缺蒼術(shù)的陰性樣品，并按供試品溶液制備方法制成陰性對照溶液。按2015年版《中國藥典》（四部）TLC法[10]試驗，吸取上述3種溶液各10 μL，分別點于同一硅膠G薄層板上，以石油醚（60～90 ℃）-丙酮（9 ∶ 2，V/V）為展開劑，預(yù)飽和30 min，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在105 ℃加熱15 min，分別于紫外光燈（365 nm）和日光燈下檢視。結(jié)果，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)位置上顯相同顏色的斑點，陰性對照無干擾，詳見圖2。

2.1.3 當(dāng)歸 取樣品3.00 g，加甲醇10 mL，超聲處理20 min，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇1 mL使溶解，搖勻，作為供試品溶液。取阿魏酸對照品適量，加甲醇制成阿魏酸質(zhì)量濃度為1 mg/mL的對照品溶液。按化瘀無糖顆粒處方和工藝制備缺當(dāng)歸的陰性樣品，并按供試品溶液制備方法制成陰性對照溶液。按2015年版《中國藥典》（四部）TLC法[10]試驗，吸取上述3種溶液各10 μL，分別點于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-二氯甲烷-乙酸乙酯-甲酸（4 ∶ 1 ∶ 1 ∶ 0.1，V/V/V/V）為展開劑，展開，取出，晾干，置于紫外光燈（365 nm）下檢視。結(jié)果，供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)位置上顯相同顏色的斑點，陰性對照無干擾，詳見圖3。

2.2 人參皂苷Rg1、Re的含量測定

2.2.1 色譜條件 色譜柱：Phenomenex Luna C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：乙腈（A）-0.1%磷酸溶液（B），梯度洗脫（0～35 min，19%A；35～55 min，19%A→29%A；55～70 min，29%A；70～100 min，29%A→40%A）；流速：1.0 mL/min；檢測波長：203 nm；柱溫：25 ℃；進樣量：10 μL。

2.2.2 混合對照品溶液的制備 精密稱取人參皂苷Rg1對照品6.54 mg、人參皂苷Re對照品2.38 mg，置于25 mL量瓶中，加甲醇溶解并定容，搖勻，制成人參皂苷Rg1、Re質(zhì)量濃度分別為261.6、95.2 μg/mL的混合對照品溶液。

2.2.3 供試品溶液的制備 精密稱取樣品2.0 g，加入甲醇20 mL，稱定質(zhì)量，超聲處理40 min，放至室溫，再次稱定質(zhì)量，用甲醇補足減失的質(zhì)量，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液10 mL，蒸干，殘渣加水10 mL溶解，用水飽和正丁醇萃取4次，每次20 mL，收集正丁醇液，用氨試液充分洗滌2次，每次40 mL，棄去氨試液層，取正丁醇液層，蒸干，殘渣用甲醇溶解，移置于5 mL量瓶中，加甲醇定容，搖勻，即得。

2.2.4 陰性對照溶液的制備 按化瘀無糖顆粒處方和工藝制備缺人參的陰性樣品，并按“2.2.3”項下方法制成陰性對照溶液。

2.2.5 系統(tǒng)適用性試驗 取上述混合對照品溶液、供試品溶液、陰性對照溶液各適量，按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖，詳見圖4。結(jié)果，理論板數(shù)按人參皂苷Rg1、Re峰計均不低于3 000；基線分離良好，分離度均大于1.5。

2.2.6 線性關(guān)系考察 分別精密稱取人參皂苷Rg1、Re對照品各適量，用甲醇制成人參皂苷Rg1質(zhì)量濃度分別為16.3、32.7、65.4、130.8、261.6 μg/mL，人參皂苷Re質(zhì)量濃度分別為5.9、11.9、23.8、47.6、95.2 μg/mL的系列單一對照品溶液。精密量取上述系列單一對照品溶液各10 μL，按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。分別以人參皂苷Rg1、Re質(zhì)量濃度（x，μg/mL）為橫坐標(biāo)、峰面積（y）為縱坐標(biāo)進行線性回歸，回歸方程與線性范圍見表1。

2.2.7 定量限與檢測限考察 分別精密量取“2.2.2”項下混合對照品溶液適量，倍比稀釋，并按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，以信噪比10 ∶ 1、3 ∶ 1分別計算人參皂苷Rg1、Re的定量限、檢測限，結(jié)果見表1。

2.2.8 精密度試驗 取“2.2.2”項下混合對照品溶液適量，按“2.2.1”項下色譜條件連續(xù)進樣測定6次，記錄峰面積。結(jié)果，人參皂苷Rg1、Re峰面積的RSD分別為1.84%、1.28%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.2.9 穩(wěn)定性試驗 取“2.2.3”項下供試品溶液（批號：20120520）適量，分別于室溫下放置0、2、4、8、12、16、24 h時按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。結(jié)果，人參皂苷Rg1、Re峰面積的RSD分別為1.71%、1.86%（n=7），表明供試品溶液在室溫下放置24 h內(nèi)基本穩(wěn)定。

2.2.10 重復(fù)性試驗 精密稱取樣品（批號：20120520）適量，共6份，按“2.2.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。結(jié)果，人參皂苷Rg1、Re峰面積的RSD分別為1.90%、2.03%（n=6），表明本方法重復(fù)性良好。

2.2.11 加樣回收率試驗 取已知含量樣品（批號：20120520）適量，共6份，分別加入一定質(zhì)量濃度的待測成分對照品溶液各適量，按“2.2.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并計算加樣回收率，結(jié)果見表2。

2.2.12 耐用性試驗 精密稱取樣品（批號：20120504）適量，按“2.2.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，考察不同色譜柱以及一定范圍內(nèi)的流速、柱溫變化對樣品含量測定結(jié)果的影響，結(jié)果見表3。結(jié)果表明，色譜柱、流速、柱溫發(fā)生一定程度變化時，本方法能滿足試驗要求，耐用性良好。

2.2.13 樣品中人參皂苷Rg1、Re含量測定 取3批樣品各適量，分別按“2.2.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，平行測定3次，記錄峰面積并計算樣品中人參皂苷Rg1、Re含量，結(jié)果見表4。

2.3 落新婦苷的含量測定

2.3.1 色譜條件 色譜柱：Phenomenex Luna C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：甲醇-0.1%冰醋酸溶液（37 ∶ 63，V/V）；流速：1.0 mL/min；檢測波長：291 nm；柱溫：25 ℃；進樣量：10 μL。

2.3.2 對照品溶液的制備 精密稱取落新婦苷對照品6.40 mg，置于25 mL量瓶中，加甲醇溶解并定容，搖勻，制成落新婦苷質(zhì)量濃度為256.0 μg/mL的對照品溶液。

2.3.3 供試品溶液的制備 精密稱取樣品1.02 g，置于干燥的具塞三角瓶中，精密加甲醇25 mL，密塞，稱定質(zhì)量，超聲處理40 min，放至室溫，再次稱定質(zhì)量，用甲醇補足減失的質(zhì)量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。

2.3.4 陰性對照溶液的制備 按化瘀無糖顆粒處方和工藝制備缺土茯苓的陰性樣品，并按“2.3.3”項下方法制成陰性對照溶液。

2.3.5 系統(tǒng)適用性試驗 取上述對照品溶液、供試品溶液、陰性對照溶液各適量，按“2.3.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖，詳見圖5。結(jié)果，理論板數(shù)按落新婦苷峰計均不低于3 000；基線分離良好，分離度均大于1.5。

2.3.6 線性關(guān)系考察 精密量取“2.3.2”項下落新婦苷對照品溶液適量，加甲醇制成質(zhì)量濃度分別為3.2、6.4、12.8、25.6、51.2 μg/mL的系列對照品溶液。精密量取上述系列對照品溶液各10 μL，按“2.3.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。以落新婦苷質(zhì)量濃度（x，μg/mL）為橫坐標(biāo)、峰面積（y）為縱坐標(biāo)進行線性回歸，回歸方程與線性范圍見表1。

2.3.7 定量限與檢測限考察 分別精密量取“2.3.2”項下對照品溶液適量，倍比稀釋，并按“2.3.1”項下色譜條件進樣測定，以信噪比10 ∶ 1、3 ∶ 1分別計算落新婦苷的定量限、檢測限，結(jié)果見表1。

2.3.8 精密度試驗 取“2.3.2”項下對照品溶液適量，按“2.3.1”項下色譜條件連續(xù)進樣測定6次，記錄峰面積。結(jié)果，落新婦苷峰面積的RSD為1.00%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.3.9 穩(wěn)定性試驗 取“2.3.3”項下供試品溶液（批號：20120520）適量，分別于室溫下放置0、2、4、8、12、16、24 h時按“2.3.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。結(jié)果，落新婦苷峰面積的RSD為2.79%（n=7），表明供試品溶液在室溫下放置24 h內(nèi)基本穩(wěn)定。

2.3.10 重復(fù)性試驗 精密稱取樣品（批號：20120520）適量，共6份，按“2.3.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.3.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。結(jié)果，落新婦苷峰面積的RSD為2.35%（n=6），表明本方法重復(fù)性良好。

2.3.11 加樣回收率試驗 取已知含量樣品（批號：20120520）適量，共6份，分別加入一定質(zhì)量濃度的待測成分對照品溶液適量，按“2.3.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.3.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并計算加樣回收率，結(jié)果見表2。

2.3.12 耐用性試驗 按“2.2.12”項下方法操作，考察耐用性，結(jié)果見表3。結(jié)果表明，色譜柱、流速、柱溫發(fā)生一定程度變化時，本方法能滿足試驗要求，耐用性良好。

2.3.13 樣品中落新婦苷含量測定 取3批樣品各適量，分別按“2.3.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.3.1”項下色譜條件進樣測定，平行測定3次，記錄峰面積并計算樣品中落新婦苷含量，結(jié)果見表4。

3 討論

筆者最初對當(dāng)歸進行鑒別時采用醇提法提取制備供試品溶液，結(jié)果供試品色譜中在與對照品色譜相應(yīng)位置上未檢出清晰斑點，而采用超聲法提取制備供試品溶液后可檢出清晰斑點。

在進行含量測定時，筆者考慮到君藥人參以原粉入藥未經(jīng)提取，其指標(biāo)成分含量可能偏低，且僅測人參指標(biāo)成分恐無法全面反映提取工藝對該制劑質(zhì)量的影響，故進一步對臣藥有效成份含量測定進行了專屬性考察。結(jié)果顯示，蒲公英[11]、漏蘆[12]有效成分含量測定的專屬性較差，而土茯苓[13]有效成分含量測定的專屬性較好，故確定采用HPLC法測定該制劑君藥人參中人參皂苷Rg1、Re和臣藥土茯苓中落新婦苷的含量。

筆者查閱2015年版《中國藥典》（四部）和文獻報道[10，14]，對比了不同體積分?jǐn)?shù)甲醇對該制劑中落新婦苷提取率的影響，發(fā)現(xiàn)較小體積分?jǐn)?shù)甲醇提取液黏性較大，不易濾過，提取效率低，可能與較小體積分?jǐn)?shù)甲醇提取出的淀粉等大分子雜質(zhì)較多有關(guān)[15]，而以純甲醇提取，效率較高，故最終選定純甲醇作為提取溶劑。

全波長掃描結(jié)果顯示，人參皂苷Rg1、Re在203 nm波長處有最大吸收，落新婦苷在291 nm波長處有最大吸收，故分別選擇203、291 nm作為檢測波長。在測定樣品中落新婦苷含量時，筆者曾對不同比例的甲醇-水、甲醇-0.1%冰醋酸溶液作流動相時的基線與分離情況進行比較，發(fā)現(xiàn)流動相為甲醇-0.1%冰醋酸溶液（37 ∶ 63，V/V）時基線平穩(wěn)，落新婦苷峰與其余峰分離度較好，且加入0.1%冰醋酸溶液后峰拖尾現(xiàn)象明顯改善。

綜上，本研究所建標(biāo)準(zhǔn)全面可行，可用于化瘀無糖顆粒的質(zhì)量控制。

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（收稿日期：2018-08-10 修回日期：2018-10-06）

（編輯：張 靜）