基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究溫膽湯治療冠心病的作用機(jī)制

吳俊穎 張璐 謝銥子 孫治中 紀(jì)樹亮 孫偉鵬 李先濤

中圖分類號(hào) R285 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）23-3227-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.23.13

摘 要 目的：基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究溫膽湯治療冠心病的作用機(jī)制。方法：以化合物的口服藥物生物利用度（OB）和類藥性（DL）為標(biāo)準(zhǔn)，借助中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)（TCMSP）、OMIM和Genecards數(shù)據(jù)庫、反向分子對接服務(wù)器（DRAR-CPI）篩選并預(yù)測溫膽湯的活性成分及治療冠心病的作用靶標(biāo)。借助Cytoscape 3.6.0軟件構(gòu)建溫膽湯活性成分-冠心病作用靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)；借助STRING數(shù)據(jù)庫構(gòu)建靶蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)，篩選連接度（PPI網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)通過邊的個(gè)數(shù)）排名前5的靶蛋白，并利用分子對接服務(wù)器預(yù)測其與活性成分的結(jié)合活性。通過生物學(xué)信息注釋數(shù)據(jù)庫（DAVID）對靶點(diǎn)基因本體（GO）生物過程和京都基因與基因組百科全書（KEGG）中代謝通路進(jìn)行分析。結(jié)果：從溫膽湯中共篩選出147個(gè)活性成分，143個(gè)與冠心病相關(guān)的作用靶點(diǎn)，包括白蛋白、載脂蛋白E、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子、C反應(yīng)蛋白等。經(jīng)分子對接分析，溫膽湯活性成分與靶蛋白結(jié)合能力較強(qiáng)。經(jīng)GO和KEGG通路富集分析，參與RNA聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄調(diào)控、膽固醇代謝、低氧反應(yīng)、藥物反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等多種生物過程，調(diào)節(jié)包括脂肪細(xì)胞脂解作用通路、細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體相互作用通路、脂肪消化與吸收通路、過氧化物酶體增殖物激活受體信號(hào)通路、腎素-血管緊張素等通路。結(jié)論：溫膽湯的活性成分能通過多個(gè)靶點(diǎn)、多條通路發(fā)揮治療冠心病的作用，本研究結(jié)果為進(jìn)一步研究溫膽湯的藥理作用提供了參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞 溫膽湯；作用機(jī)制；冠心病；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)

ABSTRACT OBJECTIVE： To study the mechanism of Wendan decoction in the treatment of coronary heart disease based on network pharmacology. METHODS： Using oral bioavailability （OB） and drug like （DL） as reference， the active components of Wendan decoction， targets for treatment of coronary heart disease were screened and predicted by utilizing TCMSP， OMIM and Genecards database， DRAR-CPI. Cytoscape 3.6.0 software was adopted to construct an active component-coronary heart disease target network. The protein-protein interaction （PPI） network was established by using STRING database. Top 5 target proteins in the list of connectivity （the number of nodes passing through edges in PPI network） were screened. The activities of target protein with active components were predicted by molecular docking server. DAVID database was used to analyze metabolism pathway in target gene ontology （GO） biological process， Kyoto encyclopedia of genes and gnomes （KEGG）. RESULTS： A total of 147 active components and 143 targets related to coronary heart disease were screened， including albumin， apolipoprotein E， IL-6， TNF and C reactive protein， etc. After molecular docking analysis， the binding ability of active ingredients to target proteins was strong. Through GO and KEGG pathway enrichment analysis， active components participated in RNA polymerase Ⅱ promoter transcription regulation， cholesterol metabolism， hypoxia， drug reaction， inflammation and other biological processes， and regulated fat cell lipolysis pathway， cytokine-cytokine receptor interaction pathway， fat digestion and absorption pathway， peroxisome proliferator-activated receptor signaling pathway， renin-angiotensin pathway and so on. CONCLUSIONS： The active components of Wendan decoction play a role in the treatment of coronary heart disease through multiple targets and pathways. The results of this study provide a reference for further study of the pharmacological effect of Wendan decoction.

KEYWORDS Wendan decoction； Mechanism； Coronary heart disease； Network pharmacology； TCMSP

冠狀動(dòng)脈性心臟?。ê喎Q“冠心病”）是由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變引起的心臟疾病。在我國，冠心病患者每年以20%的速度增加，病死人數(shù)約為所有心臟疾病的10%～20%[1]。冠心病在祖國醫(yī)學(xué)中可歸入心痹、胸痛等范圍，病位在心，也可涉及肝、脾、腎；兼有痰濁、血瘀、氣滯、寒凝等病變[2]。人飲食不節(jié)、身體虛弱、脾胃不運(yùn)則生痰濁，濁郁結(jié)而成瘀，痰瘀互結(jié)胸中則成胸痹[3]。

溫膽湯來源于唐代《千金方》，為中醫(yī)學(xué)經(jīng)典方劑之一。該方由半夏（君藥）、陳皮、竹茹、枳實(shí)、甘草、茯苓組成，有理氣化痰、利膽合胃的功效，治療由于痰瘀閉阻導(dǎo)致的心痹、胸痛等[4]。西醫(yī)研究表明該方對冠心病有一定的治療效果，能夠改善心肌供血，使冠心病的癥狀得到緩解[5]。溫膽湯中半夏具有抗心律失常、鎮(zhèn)靜催眠的作用[6]；陳皮具有良好的改善心腦血管疾病的作用[7]；茯苓具有可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用[8]；甘草具有拮抗烏頭堿、哇巴因等藥物引起的心律失常的作用，保護(hù)心肌收縮，具有明顯的抗心肌缺血活性[9]。由此表明，本方各藥物可從多方面治療冠心病。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是基于生物信息學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、藥理學(xué)等多個(gè)學(xué)科的技術(shù)和知識(shí)，構(gòu)建藥物的“活性成分-靶標(biāo)-通路-疾病”網(wǎng)絡(luò)，探索藥物與疾病的關(guān)系，多層次地闡明藥物的作用機(jī)制的一種科學(xué)方法，具有整體性、系統(tǒng)性的特點(diǎn)，為中醫(yī)藥的研究提供了新的視角，并被廣泛運(yùn)用[10]。本研究借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，研究傳統(tǒng)方劑溫膽湯治療冠心病的作用機(jī)制，從而為溫膽湯進(jìn)一步的藥理學(xué)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫與軟件

中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)（TCMSP，http：//ibts.hkbu. edu.hk/LSP/tcmsp.php）；有機(jī)小分子生物活性數(shù)據(jù)庫Pubchem（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）；反向分子對接服務(wù)器（DRAR-CPI，https：//cpi.bio-x.cn/drar/，服務(wù)器以Z-score表示活性成分與靶標(biāo)的親和力，規(guī)定Z- score<-0.5時(shí)活性成分與靶標(biāo)有潛在結(jié)合的可能性）；通用蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（UniProt，http：// www.uniprot. org/uploadlists/）；人類基因數(shù)據(jù)庫GeneCards（http：//www.genecards.org/）；在線《人類孟德爾遺傳》數(shù)據(jù)庫（OMIM，http：//omim.org/）；網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩苑治鲕浖﨏ytoscape 3.6.0；蛋白互作平臺(tái)STRING數(shù)據(jù)庫（https：//string-db.org/）；分子對接服務(wù)器（http：//www.x-mol.com）；生物學(xué)信息注釋數(shù)據(jù)庫（DAVID，https：//david.ncifcrf.gov/）；在線云平臺(tái)OmicShare網(wǎng)站（www.omicshare.com/tools，繪制通路信息圖）。

1.2 化學(xué)成分的收集與篩選

分別以“半夏”“陳皮”“茯苓”“甘草”“枳實(shí)”作為關(guān)鍵詞，通過TCMSP數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，獲取所有中藥化學(xué)成分的相關(guān)信息，選取同時(shí)滿足口服利用度（OB）>30%，類藥性（DL）>0.18兩個(gè)條件的成分作為活性成分。OB為口服藥物的有效成分或活性基被吸收到達(dá)體循環(huán)并被吸收的速度與程度，OB值越高表示藥物的生物活性分子的類藥性DL越好[11]。然后通過Pubchem檢索出每一個(gè)活性成分的3D結(jié)構(gòu)，以.mol2格式保存。

1.3 藥物作用靶標(biāo)及冠心病靶標(biāo)相應(yīng)基因的獲取

將檢索得到的藥物活性成分的.mol2格式文件逐一上傳至DRAR-CPI服務(wù)器，按照服務(wù)器推薦選取Z- score<-0.5作為藥物的預(yù)測靶標(biāo)。通過UniProt數(shù)據(jù)庫將得到的藥物靶標(biāo)編號(hào)（PDB ID號(hào)）轉(zhuǎn)換成Genecards數(shù)據(jù)庫對應(yīng)的基因名稱（Gene name）。在Genecards數(shù)據(jù)庫和OMIM數(shù)據(jù)庫中輸入關(guān)鍵詞“Coronary heart disease”或“CAD”，收集與冠心病相關(guān)的靶標(biāo)基因。最后各藥物靶標(biāo)與靶標(biāo)進(jìn)行比對，篩選出共同靶標(biāo)基因，得到溫膽湯治療冠心病的靶點(diǎn)。

1.4 活性成分-冠心病靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

將半夏、陳皮、茯苓、甘草、枳實(shí)和竹茹的活性成分與冠心病作用靶標(biāo)導(dǎo)入Cytoscape 3.6.0軟件，構(gòu)建其溫膽湯的活性成分-冠心病靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)。在網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點(diǎn)代表化合物、靶蛋白，邊代表活性成分-靶點(diǎn)的相互作用。

1.5 靶蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

使用STRING數(shù)據(jù)庫檢索藥物及冠心病潛在靶標(biāo)，物種設(shè)為“Homo sapiens”（人類），最低相互作用閾值設(shè)為中等置信度 “medium confidence” 0.4，其余參數(shù)保持默認(rèn)設(shè)置，獲取相互作用關(guān)系，并運(yùn)用Cytoscape 3.6.0軟件繪制其靶蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)，然后使用Cytoscape 3.6.0軟件中的Network Analyzer進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析，并根據(jù)連接度（Degree，PPI網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)通過邊的個(gè)數(shù)；連接度越大，該節(jié)點(diǎn)與其他節(jié)點(diǎn)聯(lián)系就更密切，在網(wǎng)絡(luò)中就越重要）調(diào)節(jié)節(jié)點(diǎn)的大小，繪制PPI網(wǎng)絡(luò)圖。

1.6 分子對接分析活性成分與靶蛋白的結(jié)合作用

分子對接是靶蛋白與藥物活性成分通過能量、化學(xué)環(huán)境等相互識(shí)別的過程?；凇?.5”項(xiàng)下的PPI網(wǎng)絡(luò)，篩選Degree值排名前5位的靶蛋白，導(dǎo)入分子對接服務(wù)器與半夏、陳皮、茯苓、甘草、枳實(shí)和竹茹的活性成分進(jìn)行分子對接，并對分子對接結(jié)果的Docking score進(jìn)行分析，預(yù)測、評價(jià)藥物活性成分與靶蛋白之間的結(jié)合活性（當(dāng)Docking score值>7.0時(shí)，表示活性成分與靶蛋白結(jié)合能力較強(qiáng)，從而反映出預(yù)測結(jié)果的可靠性）。

1.7 基因本體生物過程與京都基因與基因組百科全書通路富集分析

將半夏、陳皮、茯苓、甘草、枳實(shí)和竹茹的作用靶標(biāo)導(dǎo)入DAVID數(shù)據(jù)庫，進(jìn)行京都基因與基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and gnomes，KEGG）通路富集和基因本體（Gene ontology，GO）生物過程富集分析。選取P<0.01的生物過程和通路，并且按照富集基因數(shù)從大到小排序，選取排名前20的生物過程和通路，使用OmicShare網(wǎng)站繪制通路信息圖。結(jié)合文獻(xiàn)檢索，篩選出治療冠心病的可能通路，找出通路上的溫膽湯治療冠心病的相關(guān)靶標(biāo)，并與藥物相應(yīng)的活性成分構(gòu)建出“溫膽湯活性成分-冠心病靶標(biāo)-KEGG通路”的多維網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖。

2 結(jié)果

2.1 溫膽湯主要化學(xué)成分的收集

根據(jù)OB>30%，DL>0.18，篩選出147個(gè)主要活性成分。半夏13個(gè)，包括生物堿、葡萄糖苷和脂肪酸等；陳皮5個(gè)，包括黃酮、生物堿和揮發(fā)油等；茯苓15個(gè)，包括多糖、三萜和脂肪酸等；甘草92個(gè)，包括甘草多糖、甘草甜素和黃酮類等；枳實(shí)22個(gè)，包括黃酮、香豆素和生物堿等。溫膽湯化學(xué)成分的基本信息見表1（本文篩選的活性成分較多，本表只列舉部分，且由于化學(xué)成分名稱過長，故以字母代替）。

2.2 溫膽湯作用靶標(biāo)預(yù)測

通過DRAR-CPI服務(wù)器查找溫膽湯147個(gè)活性成分的靶標(biāo)，得到Z-score<-0.5的靶蛋白405個(gè)。在Uniprot數(shù)據(jù)庫中輸入靶蛋白的PDB ID，獲得405個(gè)基因靶標(biāo)。將所得基因靶標(biāo)與OMIM與Genecards數(shù)據(jù)庫的冠心病相關(guān)基因作比對，篩選出可能與冠心病有關(guān)的靶基因143個(gè)。如載脂蛋白E（APOE）對應(yīng)PDB ID為2XA6。

2.3 溫膽湯活性成分-冠心病靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

在Cytoscape 3.6.0軟件中導(dǎo)入溫膽湯的活性成分與冠心病作用靶標(biāo)，構(gòu)建活性成分-冠心病靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)圖見圖1（圖中內(nèi)圈六邊形節(jié)點(diǎn)代表活性成分，如半夏的活性成分10，13-二十碳二烯酸（D2）等；外圈圓形節(jié)點(diǎn)代表作用靶標(biāo)，如APOE等）。

如圖1所示，此網(wǎng)絡(luò)共包括290個(gè)節(jié)點(diǎn)，784個(gè)邊。不同的節(jié)點(diǎn)代表溫膽湯潛在的活性成分與作用靶標(biāo)。圖中溫膽湯中多個(gè)靶標(biāo)可對應(yīng)相同的活性成分，一個(gè)靶標(biāo)也可與不同的活性成分相對應(yīng)，可見溫膽湯治療冠心病具有多成分、多靶標(biāo)的特點(diǎn)。

2.4 靶蛋白PPI網(wǎng)絡(luò)分析

將溫膽湯可能與冠心病相關(guān)的143個(gè)靶蛋白導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫獲取的相互作用關(guān)系，使用Cytoscape 3.6.0繪制靶蛋白PPI網(wǎng)絡(luò)圖，靶蛋白PPI網(wǎng)絡(luò)圖見圖2（圖中英文縮寫為靶基因名稱，如ALB表示是白蛋白）。

如圖2所示，此網(wǎng)絡(luò)共包括143個(gè)節(jié)點(diǎn)，429個(gè)邊，圖中degree值越大則節(jié)點(diǎn)越大，結(jié)果提示溫膽湯治療冠心病的靶標(biāo)中Degree值排名前5的靶蛋白為ALB、APOE、白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。

2.5 分子對接分析結(jié)果

Degree值越大表示靶蛋白在溫膽湯治療冠心病中具有重要作用。本文選取PPI網(wǎng)絡(luò)中Degree值排名前5的關(guān)鍵靶蛋白ALB、APOE、IL-6、TNF、CRP與活性成分進(jìn)行分子對接驗(yàn)證。靶蛋白與溫膽湯147個(gè)活性成分的對接結(jié)果詳見圖3。

如圖3所示，橫坐標(biāo)代表不同Docking score值分區(qū)，縱坐標(biāo)代表5個(gè)靶蛋白靶標(biāo)分別對應(yīng)的活性成分的數(shù)目。結(jié)果有99個(gè)分子對接Docking score值>7.0，其中ALB 13個(gè)、APOE 26個(gè)、IL-6 18個(gè)、TNF 24個(gè)、CRP 18個(gè)，由此說明溫膽湯的活性成分與靶蛋白的結(jié)合能力較強(qiáng)。

2.6 GO生物過程和KEGG代謝通路富集分析

以P<0.01為閾值篩選排名前20的GO生物過程和KEGG代謝通路。溫膽湯治療冠心病GO生物過程見圖4，溫膽湯治療冠心病KEGG代謝通路見圖5。

由圖4、圖5可知，溫膽湯治療冠心病GO生物過程有RNA聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄調(diào)控、膽固醇代謝過程、低氧反應(yīng)、藥物反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等；溫膽湯治療冠心病KEGG代謝通路有脂肪細(xì)胞脂解作用通路、細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體相互作用通路、脂肪消化與吸收通路、過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）信號(hào)通路、腎素-血管緊張素、NF-κB信號(hào)通路、PI3K-Akt信號(hào)通路等。

2.7 溫膽湯活性成分-冠心病靶標(biāo)-KEGG通路網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

通過閱讀文獻(xiàn)從排名前20的KEGG代謝通路中選出可能與冠心病相關(guān)的通路，并將其與溫膽湯的活性成分、冠心病靶標(biāo)構(gòu)建“溫膽湯活性成分-冠心病靶標(biāo)-KEGG通路”的多維網(wǎng)絡(luò)圖，見圖6。結(jié)果表明，溫膽湯治療冠心病的過程涉及多個(gè)活性成分、靶標(biāo)及通路。

3 討論

溫膽湯的應(yīng)用范圍廣泛，在神經(jīng)精神系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)等疾病中均有良好療效[4]。近年來，溫膽湯在心血管系統(tǒng)疾病的應(yīng)用十分廣泛，取得了明顯的治療效果，尤其是在冠心病上。有文獻(xiàn)薈萃分析結(jié)果顯示，溫膽湯加減聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療比單純的西醫(yī)常規(guī)治療冠心病效果更好[12]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本虛標(biāo)實(shí)為冠心病固有的病理性質(zhì)，其中以氣虛、陰傷、陽衰為本，以瘀血、痰濁、寒凝、氣滯為標(biāo)。臨床辨證論治，屬痰熱擾心者用溫膽湯治療。此方?jīng)鰷夭⒂?，不寒不燥；化痰與理氣并用，氣順痰消，可使痰熱去而心脈通。現(xiàn)有研究表明，溫膽湯的類方黃連溫膽湯具有降低血脂、減小主動(dòng)脈斑塊面積與抑制動(dòng)脈粥樣硬化病程進(jìn)展的作用[13]，這在某一程度上大大降低了冠心病的發(fā)病的危險(xiǎn)因素。但由于中藥方劑具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的特征[14]，作用機(jī)制復(fù)雜多樣，溫膽湯治療冠心病的具體作用機(jī)制至今尚未完全明了。

本研究借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，對傳統(tǒng)中醫(yī)方劑溫膽湯治療冠心病的作用機(jī)制進(jìn)行探索。經(jīng)藥物化學(xué)成分分析，共收集到溫膽湯治療冠心病的活性成分147個(gè)，如生物堿、葡萄糖苷、脂肪酸、黃酮類、三萜類、脂肪酸、甘草多糖、甘草甜素、香豆素類等；篩選出與冠心病相關(guān)的作用靶標(biāo)143個(gè)；提示溫膽湯治療冠心病具有多成分、多靶標(biāo)的特點(diǎn)。PPI網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)出溫膽湯治療冠心病的各蛋白靶標(biāo)之間關(guān)系密切，提示其作用機(jī)制復(fù)雜多樣，非單一蛋白靶標(biāo)作用而成。分子對接結(jié)果也顯示溫膽湯的活性成分與關(guān)鍵靶標(biāo)之間結(jié)合能力良好，說明本研究數(shù)據(jù)及結(jié)果準(zhǔn)確度較高，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果可信度較高，具有參考價(jià)值。PPI網(wǎng)絡(luò)中排名前5的靶蛋白有APOE、IL-6、TNF等，表明溫膽湯治療冠心病可能與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、降低炎癥反應(yīng)有關(guān)。GO生物過程和KEGG代謝通路富集分析結(jié)果顯示，溫膽湯治療冠心病涉及脂肪細(xì)胞脂解作用通路、細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體相互作用通路、NF-κB信號(hào)通路、PI3K-Akt信號(hào)通路等。臨床研究表明，NF-κB信號(hào)通路的活化可加速急性冠狀動(dòng)脈綜合征的進(jìn)程[15]。PI3K-Akt通路對冠心病的發(fā)生發(fā)展有特殊作用，可通過調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞凋亡、血管內(nèi)皮再生、物質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)影響冠心病的發(fā)展進(jìn)程[16]。本研究結(jié)果顯示，溫膽湯治療冠心病與NF-κB、PI3K-Akt信號(hào)通路相關(guān)。

本研究結(jié)果表明，溫膽湯治療冠心病的過程涉及了多個(gè)活性成分、靶標(biāo)及通路，與中醫(yī)藥治療疾病多成分-多靶標(biāo)-多通路的作用特點(diǎn)相符合；同時(shí)，本研究也可作為一種分子機(jī)制的預(yù)測探討，為進(jìn)一步研究溫膽湯治療冠心病的作用機(jī)制提供思路和參考。

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（收稿日期：2018-07-03 修回日期：2018-10-23）

（編輯：唐曉蓮）