脂蛋白造影劑結(jié)構(gòu)修飾的研究進(jìn)展

劉強(qiáng) 李宇 任志強(qiáng)

中圖分類號 R981+.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）23-3308-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.23.30

摘 要 目的：為結(jié)構(gòu)修飾形成脂蛋白造影劑的研究提供參考。方法：以“脂蛋白”“造影劑”“納米?！薄案呙芏戎鞍住薄暗兔芏戎鞍住薄癓ipoprotein”“Contrast agent”“Nanoparticles”“HDL”“LDL”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1990年1月-2018年4月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Elsevier、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，對結(jié)構(gòu)修飾形成脂蛋白造影劑的類型和用途進(jìn)行論述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)814篇，其中有效文獻(xiàn)41篇。目前對高密度脂蛋白和低密度脂蛋白造影劑的研究較多，研究方向主要包括放射性或熒光標(biāo)記脂蛋白、重組脂蛋白、肽模擬脂蛋白、插入納米核以及重新靶向脂蛋白造影劑等。相關(guān)體外試驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，脂蛋白造影劑可用于磁共振成像、計(jì)算機(jī)斷層掃描、熒光成像及其他成像技術(shù)。載藥型脂蛋白造影劑或可成為集造影和靶向治療于一體的新型造影劑。目前關(guān)于脂蛋白造影劑的研究局限于細(xì)胞和動物實(shí)驗(yàn)，且主要是活性作用研究，而其毒理學(xué)、藥動學(xué)等很少涉及，距離臨床應(yīng)用仍有較大差距。

關(guān)鍵詞 脂蛋白；造影劑；結(jié)構(gòu)修飾

在醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域，對安全、有效的造影劑有極大的需求，特別是近期出現(xiàn)的分子成像領(lǐng)域，可以通過使用造影劑來精確病理學(xué)細(xì)節(jié)，比如某些細(xì)胞或疾病表型的水平[1]。用于分子成像的試劑通常會結(jié)合某種配體，如抗體、蛋白質(zhì)、多肽或適配子等。而對于諸如磁共振成像（MRI）、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、光聲成像、熒光成像、表面增強(qiáng)拉曼光譜（SERS）成像及其他成像技術(shù)而言，納米制劑是特別有效的造影劑，因?yàn)榧{米制劑中的納米粒具有高載藥量、極大地提高對比度、易于集成多種性能、循環(huán)時(shí)間長以及有效靶向等特性[2-3]。目前，脂蛋白、病毒、鐵蛋白和穹窿蛋白被認(rèn)為是優(yōu)良的天然納米載體[4-5]。在這些載體中，脂蛋白一直是藥物傳遞載體及造影成像等研究的焦點(diǎn)。這是由于脂蛋白是內(nèi)源性的，不僅可以提供多種物質(zhì)的載體（造影劑、藥物和核酸）[6]，而且可以天然靶向多個重要靶位[如巨噬細(xì)胞、低密度脂蛋白（LDL）受體及清道夫受體B族Ⅰ型（SR-BⅠ）][7]，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后還可以轉(zhuǎn)移到其他靶點(diǎn)（如腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞）、攜帶親脂性藥物（如紫杉醇）[8-9]。此外，脂蛋白還可以通過放射性標(biāo)記或熒光標(biāo)記、插入納米晶核等，使其運(yùn)輸軌跡成像，進(jìn)而可用于藥物傳遞及造影成像；且與非脂蛋白納米顆粒比較，脂蛋白因其大小和表面結(jié)構(gòu)，可表現(xiàn)出相對較長的循環(huán)半衰期，從而在腫瘤組織的動態(tài)成像及長效靶向制劑的研制方面更具優(yōu)勢[10-11]。筆者以“脂蛋白”“造影劑”“納米?！薄案呙芏戎鞍住薄暗兔芏戎鞍住薄癓ipoprotein”“Contrast agent”“Nanoparticles”“HDL”“LDL”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1990年1月-2018年4月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Elsevier、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)814篇，其中有效文獻(xiàn)41篇。現(xiàn)對結(jié)構(gòu)修飾形成脂蛋白造影劑的類型和用途進(jìn)行論述，以期為結(jié)構(gòu)修飾形成脂蛋白造影劑的研究提供參考。

1 脂蛋白及其分類

脂蛋白是一類由富含固醇脂、三酰甘油的疏水性內(nèi)核和由蛋白質(zhì)、磷脂、膽固醇等組成的外殼構(gòu)成的球狀微粒，是一類天然納米粒，其主要作用是在體內(nèi)運(yùn)輸脂肪。根據(jù)密度不同，可將脂蛋白分為乳糜微粒、極低密度脂蛋白（VLDL）、LDL、高密度脂蛋白（HDL）[12]。因HDL、LDL能被特定組織通過受體途徑內(nèi)吞吸收，故本研究主要基于HDL和LDL進(jìn)行闡述。

2 HDL造影劑及其研究方向

HDL可通過膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)過程將膽固醇輸送至肝，與膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及內(nèi)皮脂肪酶相互作用后，HDL通過SR-BⅠ將肝中的膽固醇沉積在肝中或被排泄或通過LDL重新分配[13]。SR-BⅠ受體在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等多種腫瘤細(xì)胞中大量表達(dá)，HDL也因其對SR-BⅠ受體的高度親和力而受到廣泛關(guān)注[14]。

基于HDL的造影劑研究較多，主要有5個方向[5，7-8]：最先開展的是使用放射性元素標(biāo)記天然HDL的蛋白質(zhì)組分，形成放射性標(biāo)記的HDL天然造影劑；在標(biāo)記的HDL造影劑的基礎(chǔ)上，將HDL的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)組分分離再重構(gòu)，形成重組HDL造影劑；隨著對HDL功能需求的增多，研究者通過模擬載脂蛋白（Apo）A-I特性合成的多肽來形成HDL樣納米粒，再進(jìn)一步合成肽模擬的HDL造影劑；近年來的研究熱點(diǎn)主要集中于納米晶標(biāo)記的HDL造影劑和重新靶向的HDL造影劑，將納米晶置入HDL核心，再使用熒光基團(tuán)或放射性元素標(biāo)記脂質(zhì)形成的造影劑可用于動脈粥樣硬化斑塊的研究，而重新靶向的HDL造影劑可將HDL靶向至αvβ3-整聯(lián)蛋白、內(nèi)皮生長因子（EGF）受體等靶位。

2.1 標(biāo)記的天然HDL造影劑

標(biāo)記的天然HDL造影劑是指用放射性元素標(biāo)記天然HDL的蛋白質(zhì)或脂質(zhì)組分，是較早基于脂蛋白的造影劑。Shaish A等[15]使用放射性125I標(biāo)記HDL的蛋白質(zhì)組分，再研究其在ApoE基因敲除的動脈粥樣硬化模型小鼠血液中的消除與分布。結(jié)果，24 h時(shí)小鼠血液中仍有30%的殘留劑量，此時(shí)大部分分布在心、肝、腎、主動脈以及肺部。為了解HDL在主動脈中的積聚情況而進(jìn)行的放射自顯影結(jié)果顯示，HDL積聚在主動脈弓和腹主動脈中以及靠近腎動脈和分叉處，而這些區(qū)域通常有顯著的斑塊形成，證實(shí)了使用放射性元素標(biāo)記HDL以形成造影劑的可行性。

2.2 重組HDL造影劑

脂蛋白包含由三酰甘油和膽固醇酯組成的核心結(jié)構(gòu)，覆蓋磷脂層，再嵌入兩親性載脂蛋白中。重組HDL造影劑是指將HDL的各組分先分離，再重新組合以形成可用于成像的造影劑。Cormode DP等[16]將HDL的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)組分分離，再通過各種有效載荷重構(gòu)HDL，從而形成造影劑：先使用包含釓標(biāo)記脂質(zhì)和熒光脂質(zhì)的HDL納米粒合成用于MRI和熒光成像的造影劑，再將其注射至ApoE基因敲除的動脈粥樣硬化模型小鼠體內(nèi)后進(jìn)行MRI掃描。結(jié)果，與非動脈粥樣硬化小鼠比較，動脈粥樣硬化模型小鼠的主動脈中的對比度明顯增加；共聚焦顯微鏡和組織學(xué)顯示這種標(biāo)記的HDL積聚在斑塊的富含巨噬細(xì)胞的區(qū)域[16]，而巨噬細(xì)胞與斑塊的不穩(wěn)定性與心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[17]，說明該造影劑有一定的靶向性。此外，研究者采取使用較高松弛度的釓螯合物來標(biāo)記脂質(zhì)[18]、將釓螯合物連接至ApoA-I以及將釓螯合物綴合到脂質(zhì)層的膽固醇上[13，19]等措施來穩(wěn)固這一載體。

關(guān)于重組HDL造影劑的靶向性也有更進(jìn)一步的研究。Cao W等[20]報(bào)道了裝載有細(xì)菌葉綠素的重組HDL，該熒光團(tuán)在可見光譜的近紅外區(qū)域發(fā)射熒光。研究表明，該納米?？杀槐磉_(dá)SR-BⅠ受體的人口腔表皮樣癌KB細(xì)胞攝?。簾晒獬上耧@示，該納米粒可在人口腔表皮樣癌KB細(xì)胞接種至小鼠側(cè)腹形成的腫瘤中積聚[21]。此外，Rérez-Medina C等[22]將去鐵胺與磷脂或ApoA-I綴合后復(fù)合放射性同位素89Zr作為正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）的成像劑：將該藥物注射至患有乳腺腫瘤的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)腫瘤中的積聚量高達(dá)17%注射劑量/克組織；顯微鏡檢和流式細(xì)胞術(shù)顯示，該納米粒優(yōu)先結(jié)合腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞。此研究結(jié)果進(jìn)一步展示了重組HDL造影劑在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用前景。

2.3 肽模擬HDL造影劑

基于HDL的藥物研究激發(fā)了研究者們對模擬ApoA-I特性的多肽合成，18A、37pA、D4F等多肽已經(jīng)研制成功，這些多肽形成的兩親性的α-螺旋與用放射性元素或熒光基團(tuán)等進(jìn)行標(biāo)記的脂質(zhì)相互作用后形成HDL樣或類似HDL的納米顆粒[13]，即肽模擬HDL造影劑。Cormode DP等[16]報(bào)道了分別由天然磷脂、釓標(biāo)記的磷脂、熒光磷脂與多肽18A或37pA形成的HDL樣納米粒，這些納米粒在體外被巨噬細(xì)胞以可飽和的受體樣方式吸收，與天然HDL形成的標(biāo)記的納米粒相似，且體內(nèi)MRI成像實(shí)驗(yàn)顯示，這些合成的肽模擬HDL納米粒主要積聚在ApoE敲除的動脈粥樣硬化小鼠主動脈中的巨噬細(xì)胞中。Cui L等[23]使用天然磷脂、卟啉標(biāo)記的磷脂和ApoA-I模擬肽R4F合成了HDL樣納米粒，同時(shí)將放射性元素64Cu包裹在卟啉基團(tuán)中，使納米粒具有PET活性，而卟啉基團(tuán)還可使納米粒用于光動力療法（PDT）和近紅外熒光成像，故肽模擬HDL造影劑也可因模擬肽的特性而應(yīng)用于不同的成像技術(shù)中。

2.4 納米晶標(biāo)記的HDL造影劑

HDL造影劑的另一個發(fā)展方向是將納米晶置入HDL的核心?？赏ㄟ^使用各種疏水包裹的納米晶如金原子、納米氧化鐵或量子點(diǎn)來實(shí)現(xiàn)：將納米晶體與脂質(zhì)同溶于氯仿，再滴至熱水中，形成納米晶體在脂質(zhì)膠束中的混懸液，再將ApoA-I加入混懸液中，再純化，得到包封單納米晶體在核的HDL樣納米顆粒[24]。使用包含熒光（羅丹明B）和（或）釓標(biāo)記的脂質(zhì)，可使這些納米粒具有多種用途，多模態(tài)造影劑納米制劑可通過結(jié)合多種成像技術(shù)的數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)協(xié)同作用，從而具有增強(qiáng)成像的潛力[25]。Cormode DP等[26]通過細(xì)胞及動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，具有金核和被熒光或釓標(biāo)記脂質(zhì)外殼的HDL可作為造影劑用于CT、MRI和熒光成像技術(shù)。其中，動脈粥樣硬化模型小鼠實(shí)驗(yàn)已證實(shí)金核HDL可作為新型CT成像技術(shù)光譜CT的造影劑。而光譜CT可以同時(shí)區(qū)分金、碘、鈣以及軟組織，這對于確定動脈粥樣硬化斑塊的組成非常有價(jià)值。

2.5 重新靶向的HDL造影劑

基于天然HDL的載體主要將造影劑傳遞至心血管或癌癥等患病部位的HDL天然靶點(diǎn)，但通過結(jié)構(gòu)修飾，可將HDL從其天然靶標(biāo)轉(zhuǎn)向αvβ3-整聯(lián)蛋白等其他靶點(diǎn)[27]。Chen W等[28]將精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸（RGD）肽綴合至用釓和近紅外熒光團(tuán)DiR標(biāo)記的HDL中的ApoA-I上。用活化的內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞進(jìn)行的體外試驗(yàn)表明，由于納米粒優(yōu)先結(jié)合過表達(dá)αvβ3-整聯(lián)蛋白的內(nèi)皮細(xì)胞，因此納米粒已被成功地轉(zhuǎn)移至αvβ3-整聯(lián)蛋白（RGD的靶標(biāo)）。MRI和熒光成像研究顯示，與未修飾的HDL比較，重新靶向的HDL在腫瘤（其中αvβ3-整聯(lián)蛋白表達(dá)高）中能更快地累積。共聚焦顯微鏡顯示，注射后1 h RGD靶向的HDL定位于腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞中。此外，使用EGF結(jié)合熒光HDL的造影劑可用來區(qū)分過表達(dá)EGF受體的腫瘤與非過表達(dá)EGF受體的腫瘤[29]。熒光成像也已證實(shí)，葉酸可用于重新靶向HDL以定向至卵巢癌細(xì)胞（葉酸受體過度表達(dá)）[30]。

3 LDL造影劑及其研究方向

在肝中，LDL與食物中或肝細(xì)胞中合成的膽固醇結(jié)合，再將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到外周組織，LDL可天然靶向至LDL受體[12]，將LDL改造為造影劑也是研究的一個熱點(diǎn)。

已報(bào)道的基于LDL的造影劑研究也主要有5個方向[5，7-8]，即標(biāo)記的天然LDL造影劑、重組LDL造影劑、納米晶標(biāo)記的LDL造影劑、肽模擬的LDL造影劑以及重新靶向的LDL造影劑。

3.1 標(biāo)記的天然LDL造影劑

多種放射性核和熒光基團(tuán)，如123I、125I、111In、19F和99mTc等已用于標(biāo)記LDL[15]。Li H等[31]用長鏈的親脂性二烷基碳菁類橙色熒光染料標(biāo)記天然LDL，通過熒光成像發(fā)現(xiàn)其在過度表達(dá)LDL受體的癌細(xì)胞黑色素瘤B16細(xì)胞和人肝癌HepG2細(xì)胞中均有攝取。Lowell AN等[32]用釓螯合物綴合熒光基團(tuán)標(biāo)記LDL，并將其成功應(yīng)用于動脈粥樣硬化小鼠模型斑塊成像的研究中。

3.2 重組LDL造影劑

因細(xì)胞表面過表達(dá) LDL受體的腫瘤細(xì)胞種類有限，重組LDL的研究相對較少。Hill ML等[33]合成的碘化三酰甘油標(biāo)記的LDL用以形成基于X射線的成像技術(shù)（如CT的造影劑），通過Keriger方法進(jìn)行標(biāo)記，包括凍干LDL、取出原有的三酰甘油核心、在甲苯溶液中加入碘化三酰甘油、除去溶劑以及在緩沖液中重組LDL，最終形成重組HDL造影劑。將該LDL溶液和已于其一起孵育的人肝癌HepG2細(xì)胞液的CT圖像表明，該制劑可作為CT造影劑使用。

3.3 肽模擬LDL造影劑

肽模擬的LDL造影劑除用于成像外，也可同時(shí)裝載藥物以達(dá)到靶向治療的目的。Nikanjam M等[34]使用由18個氨基酸形成的兩親性α-螺旋與包含有磷脂酰膽堿、三油酸甘油酯和膽固醇油酸酯的脂質(zhì)相互作用后，再用異硫氰酸熒光素標(biāo)記多肽的N-末端，以確定其作為靶向至多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤（GBM）的藥物遞送載體的有效性。體外熒光顯微結(jié)果顯示，細(xì)胞可主動攝取該LDL納米粒子，且在約3 h時(shí)顯示飽和，并呈濃度依賴性。故肽模擬LDL或可作為集成像與治療于一體的納米載體。

3.4 納米晶標(biāo)記的LDL造影劑

Allijn IE等[35]報(bào)道了一種用LDL裝載各種納米粒（如金原子、納米氧化鐵或量子點(diǎn)）或其他疏水物質(zhì)（如硼-二吡咯亞甲基）的方法：首先將納米晶或熒光團(tuán)懸浮在由磷脂肉豆蔻?；?羥基-磷脂酰膽堿形成的膠束中，再將這些膠束與天然LDL一起超聲處理，使納米晶或熒光團(tuán)物質(zhì)轉(zhuǎn)移到LDL核心中，從而形成納米晶標(biāo)記的LDL造影劑。通過在膠束中包含納米晶體和熒光脂質(zhì)，可形成對于多種成像模式有活性的LDL，例如金原子和羅丹明標(biāo)記的LDL，可用于CT和熒光技術(shù)[36]。Ishibashi S等[37]對裝載有金核的LDL（Au-LDL）進(jìn)行的體外熒光顯微鏡試驗(yàn)結(jié)果顯示，過度表達(dá)LDL受體的黑色素瘤B16-F10細(xì)胞大量吸收裝載的Au-LDL，但當(dāng)Au-LDL和過量未標(biāo)記的LDL孵育時(shí)攝取減少，表明Au-LDL被LDL受體特異性攝??；體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果顯示，Au-LDL在LDL受體敲除的小鼠中比野生型小鼠中的循環(huán)時(shí)間長約兩倍。由于缺乏LDL受體會降低LDL從血液中清除率，說明Au-LDL在小鼠體內(nèi)通過結(jié)合LDL受體而發(fā)揮作用，也具有一定的靶向性。

3.5 重新靶向的LDL造影劑

LDL造影劑領(lǐng)域的下一個主要研究方向是將LDL重新靶向至LDL受體以外的其他靶標(biāo)。Zheng G等[38]用熒光基團(tuán)標(biāo)記LDL，并將葉酸連接到LDL賴氨酸殘基進(jìn)行修飾，通過體外研究顯示該納米粒已成功地轉(zhuǎn)運(yùn)至葉酸受體。Chen J等[39]報(bào)道了載有熒光基團(tuán)的葉酸重新靶向LDL的體內(nèi)成像實(shí)驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)證實(shí)了葉酸偶聯(lián)LDL的靶向性：在小鼠體內(nèi)接種2種類型的腫瘤，一種是表達(dá)葉酸受體，另一種是不表達(dá)葉酸受體[39]。在過度表達(dá)葉酸受體的腫瘤中觀察到比在不表達(dá)葉酸受體的腫瘤中有更大的對比度，證實(shí)了葉酸偶聯(lián)LDL在體內(nèi)也有靶向作用[32]，也進(jìn)一步說明LDL造影劑重新靶向的可行性。

4 其他脂蛋白造影劑的研究方向

VLDL和乳糜微粒因其自身無法通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑的局限性很少用于造影劑，但也有一些文獻(xiàn)報(bào)道。如Barazza A等[40]用熒光或釓螯合脂質(zhì)標(biāo)記VLDL，形成對MRI和熒光有活性的造影劑。Bruns OT等[41]用量子點(diǎn)和氧化鐵標(biāo)記由乳糜微粒形成的納米粒的核心，分別形成熒光和氧化鐵的對比劑。裝載有這些診斷活性納米晶體的乳糜微粒樣乳劑是由從天然脂蛋白中提取的脂質(zhì)和三酰甘油形成的。與ApoE和脂蛋白脂肪酶孵育產(chǎn)生的納米顆粒也具有乳糜微粒樣性質(zhì)，該載體可通過熒光成像和MRI研究乳糜微粒的代謝。

5 結(jié)語

脂蛋白因其非免疫原性、生物相容性及天然靶向多個重要靶位等優(yōu)點(diǎn)，使其具有作為造影劑的天然優(yōu)勢。目前對HDL和LDL造影劑的研究較多，研究方向主要包括放射性或熒光標(biāo)記脂蛋白、重組脂蛋白、肽模擬脂蛋白、插入納米核以及重新靶向脂蛋白造影劑等，而有關(guān)VLDL和乳糜微粒造影劑的報(bào)道較少。相關(guān)體外試驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，脂蛋白造影劑可用于MRI、CT、熒光成像及其他成像技術(shù)。脂蛋白作為天然的納米載體，載藥型脂蛋白造影劑或可成為集造影和靶向治療于一體的新型造影劑。但目前關(guān)于脂蛋白造影劑的研究局限于細(xì)胞和動物實(shí)驗(yàn)，距離真正應(yīng)用于臨床仍有待發(fā)展。此外，脂蛋白的來源也是亟待解決的問題：若從患者自身分離出來，再制備成脂蛋白造影劑用于該患者，其過程是否過于復(fù)雜？價(jià)格是否過于昂貴？若由捐獻(xiàn)者提供，是否能保證其安全性？人工合成，比如肽模擬的脂蛋白或可成為一個可靠的來源，但尚未能實(shí)現(xiàn)大量生產(chǎn)。如若脂蛋白造影劑可用于人體造影，其相較于普通的碘造影劑、釓造影劑的優(yōu)勢應(yīng)該如何體現(xiàn)出來？普通的增強(qiáng)CT或血管造影等是否需要使用脂蛋白造影劑？筆者認(rèn)為，利用脂蛋白的良好載藥性及靶向性，優(yōu)化脂蛋白的合成路徑，使其實(shí)現(xiàn)擴(kuò)大生產(chǎn)，并在合成脂蛋白，如肽模擬脂蛋白的基礎(chǔ)上，對其進(jìn)行靶向修飾，或插入納米晶核，以進(jìn)一步增加其靶向位點(diǎn)。

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（收稿日期：2018-05-29 修回日期：2018-09-05）

（編輯：余慶華）