傳統(tǒng)內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)、水下內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療結(jié)直腸病變的療效對(duì)比分析：一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究*

黃任翔 李 風(fēng) 季大年 肖子理 周 鋆 孫 濤 項(xiàng) 平# 保志軍

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心1(200040) 上海市老年醫(yī)學(xué)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室2

背景：迄今為止，內(nèi)鏡下切除結(jié)直腸病變的手段多樣。其中，傳統(tǒng)內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(CEMR)、水下內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(UEMR)和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)均已應(yīng)用于臨床切除結(jié)直腸病變。目的：通過(guò)一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究，對(duì)比分析CEMR、UEMR和ESD治療結(jié)直腸病變的療效。方法：回顧性分析2015年8月—2017年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院接受CEMR、UEMR和ESD治療的直徑≥1 cm的黏膜病變共126例，其中CEMR組47例、UEMR組32例、ESD組47例，比較三組患者的一般資料(性別、年齡)、病變情況(病變部位、大小、形態(tài)、病理診斷)、手術(shù)操作情況(操作用時(shí)、整塊切除率、完全切除率、金屬夾夾閉率、并發(fā)癥發(fā)生率)和隨訪情況(隨訪率、平均隨訪時(shí)間、病變殘留/復(fù)發(fā)率)。結(jié)果：ESD組操作用時(shí)顯著長(zhǎng)于CEMR組和UEMR組(P<0.05)，而UEMR組與CEMR組無(wú)明顯差異。ESD組整塊切除率顯著高于UEMR組(P<0.001)，兩組完全切除率無(wú)明顯差異。三組并發(fā)癥發(fā)生率、隨訪率、平均隨訪時(shí)間、病變殘留/復(fù)發(fā)率均無(wú)明顯差異(P>0.05)。結(jié)論：與CEMR和UEMR相比，ESD對(duì)結(jié)直腸病變具有更高的整塊切除率和更精確的術(shù)后標(biāo)本切緣評(píng)估的優(yōu)勢(shì)。但ESD技術(shù)難度大、耗費(fèi)時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生率相對(duì)較高，而UEMR操作相對(duì)簡(jiǎn)單、有效，且對(duì)較大病變同樣具有較高的完全切除率，因此，對(duì)于較大的結(jié)直腸病變，UEMR不失為一種合理的治療方法。

Background:There are various methods for endoscopic removal of colorectal lesion. Conventional endoscopic mucosal resection (CEMR), underwater endoscopic mucosal resection (UEMR) and endoscopic submucosal dissection (ESD) have been described for the removing of colorectal lesion.Aims:To compare the curative effect of CEMR, UEMR and ESD in treatment of colorectal lesion through a retrospective case-control study.Methods:A total of 126 cases of mucosal lesion diameter ≥1 cm and treated with CEMR, UEMR or ESD from Aug. 2015 to Dec. 2017 at Huadong Hospital Affiliated to Fudan University were enrolled into this retrospective case-control study. Of them 47 cases were in CEMR group, 32 cases in UEMR group and 47 cases in ESD group. Baseline characteristics (including gender, age), lesion characters (including location, size, morphology, pathological diagnosis), operation conditions (including operating time, en bloc resection rate, complete resection rate, use of clips, incidence of complication) and follow-up data (follow-up rate, average follow-up time, residual/recurrence rate) were compared among the three groups.Results:The operating time of ESD group was significantly longer than that of CEMR group and UEMR group (P<0.05), while the operating time of UEMR group was similar to CEMR group (P>0.05). The en bloc resection rate of ESD group was significantly higher than that of UEMR group (P<0.001), while the complete resection rate of UEMR group was similar to ESD group (P>0.05). No significant differences in incidence of complication, follow-up rate, average follow-up time, residual/recurrence rate were found among the three groups (P>0.05). Conclusions:Compared with CEMR or UEMR, ESD has the advantages of higher en bloc resection rate and more accurate evaluation of incisal margin of specimens. However, ESD is difficult in technique, time consuming and having relatively high incidence of complication. While UEMR procedure is relatively easy and effective, and for large lesions also has high complete resection rate. Therefore, for large colorectal lesions, UEMR may be accepted as a reasonable treatment.

傳統(tǒng)內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(conventional endoscopic mucosal resection, CEMR)最早始于20世紀(jì)70年代，其主要步驟為在消化道管壁黏膜下層注射 0.9% NaCl溶液，使黏膜層與固有肌層之間產(chǎn)生水墊，從而能安全有效地通電切除黏膜病變[1-2]。水下內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(underwater endoscopic mucosal resection, UEMR)最早由Binmoeller等[3]于2012年報(bào)道，用以切除結(jié)直腸息肉病變。UEMR的主要步驟為避免向腸腔內(nèi)注氣，代之以水灌注腸腔，且無(wú)需黏膜下層注射便可通電切除結(jié)直腸息肉。對(duì)瘢痕殘留或復(fù)發(fā)的結(jié)直腸息肉，由于黏膜下層纖維化明顯，CEMR很難完成，UEMR就成為了一種很好的選擇。而近年興起的內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)因較EMR有更高的整塊切除率和更低的息肉復(fù)發(fā)率而得到越來(lái)越廣泛的推廣和應(yīng)用[1,4-5]。目前，國(guó)外已有一些報(bào)道比較分析了CEMR和UEMR治療結(jié)直腸病變的療效，而比較CEMR、UEMR和ESD三種方法治療結(jié)直腸病變療效的報(bào)道迄今尚未見(jiàn)。本回顧性病例對(duì)照研究通過(guò)探討CEMR、UEMR和ESD治療結(jié)直腸病變的療效，旨在總結(jié)這三項(xiàng)技術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)，以便更好地指導(dǎo)臨床工作。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

將2015年8月—2017年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院接受CEMR、UEMR和ESD治療的直徑≥1 cm 的黏膜病變納入本回顧性研究。病例剔除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理提示為浸潤(rùn)型結(jié)直腸癌的病變和臨床資料不全的患者。最終UEMR組納入26例患者共32例病變，為與UEMR組相匹配，隨機(jī)選取43例患者共47例病變納入CEMR組，46例患者共47例病變納入ESD組。

二、CEMR操作

所有CEMR操作使用的結(jié)腸鏡型號(hào)為CF-H260AI(Olympus公司)，相關(guān)附件包括一次性內(nèi)鏡用注射針I(yè)nterjectTM(波士頓科學(xué)公司)；一次性電圈套器SENSATIONTMShort Throw(波士頓科學(xué)公司)；一次性?shī)A子裝置HX-610-135L(Olympus公司)、ResolutionTMClip(波士頓科學(xué)公司)。使用VIO300D電外科工作站(ERBE公司)。

結(jié)腸鏡下找到病變，充分沖洗病變表面和周圍黏膜后，于黏膜下層注射0.9% NaCl溶液與10% NaCl溶液按1∶1比例混合的溶液，使黏膜層與固有肌層之間產(chǎn)生水墊、病變抬起，按病變大小選擇合適的圈套器通電切除病變(ENDO CUT Q模式：效果3、FORCED COAG模式：效果2、最大功率50 W)。若病變較大而無(wú)法完成整塊切除，則采取分片切除方式完全切除病變。CEMR完成后，以白光和窄帶成像(narrow band imaging, NBI)模式仔細(xì)觀察創(chuàng)面及其周圍組織，若仍發(fā)現(xiàn)病變殘留，以熱活檢鉗或氬離子凝固術(shù)(argon plasma coagulation, APC)除盡殘留組織。視創(chuàng)面情況，必要時(shí)予金屬夾夾閉創(chuàng)面。

三、UEMR操作

所有UEMR操作使用的結(jié)腸鏡型號(hào)為PCF-Q260J(Olympus公司)，相關(guān)附件包括一次性電圈套器SENSATIONTMShort Throw(波士頓科學(xué)公司)；一次性?shī)A子裝置HX-610-135L(Olympus公司)、ResolutionTMClip(波士頓科學(xué)公司)。操作使用內(nèi)鏡送水泵OFP-2(Olympus公司)和VIO300D電外科工作站(ERBE公司)。

結(jié)腸鏡下找到病變，充分沖洗病變表面和周圍黏膜后，吸盡腸腔內(nèi)氣體，以水灌注滿腸腔，使病變呈水草般漂浮狀，按病變大小選擇合適的圈套器通電切除病變(ENDO CUT Q模式：效果3、FORCED COAG模式：效果2、最大功率50 W)。若病變較大而無(wú)法完成整塊切除，則采取分片切除方式完全切除病變。UEMR完成后，以NBI模式仔細(xì)觀察創(chuàng)面及其周圍組織，若仍發(fā)現(xiàn)病變殘留，以熱活檢鉗或APC除盡殘留組織。視創(chuàng)面情況，必要時(shí)予金屬夾夾閉創(chuàng)面。

四、ESD操作

所有ESD操作使用的結(jié)腸鏡型號(hào)為PCF-Q260J(Olympus公司)，相關(guān)附件包括透明帽D-201-11804(Olympus公司)；ESD專用高頻電刀FlushKnife(富士公司)；一次性熱活檢鉗Coagrasper(Olympus公司)；一次性?shī)A子裝置HX-610-135L(Olympus公司)、ResolutionTMClip(波士頓科學(xué)公司)。操作使用內(nèi)鏡送水泵OFP-2(Olympus公司)和VIO300D電外科工作站(ERBE公司)。

結(jié)腸鏡下找到病變，充分沖洗病變表面和周圍黏膜后，結(jié)合靛胭脂染色、NBI放大等方法辨清病變邊界；于病變外緣約2 mm處黏膜下注射透明質(zhì)酸鈉，使病變部分抬起，黏膜切開(kāi)與黏膜下層剝離交替進(jìn)行，逐步將病變完整剝離；病變完整剝離后燒灼凝固創(chuàng)面所有可見(jiàn)血管。視創(chuàng)面情況，必要時(shí)予金屬夾夾閉創(chuàng)面。

五、觀察指標(biāo)

一般資料包括三組患者的性別、年齡。其余觀察指標(biāo)包括病變部位、病變大小、病變形態(tài)、病理診斷、操作用時(shí)、整塊切除率、完全切除率、金屬夾夾閉率、并發(fā)癥發(fā)生率、隨訪率、平均隨訪時(shí)間以及病變殘留/復(fù)發(fā)率。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SAS 9.13統(tǒng)計(jì)軟件包。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，頻數(shù)較小時(shí)采用Fisher精確概率檢驗(yàn)。所有符合正態(tài)分布和方差齊的計(jì)量資料的分析采用方差分析，均數(shù)間兩兩比較采用SNK檢驗(yàn)，非正態(tài)分布或方差不齊的計(jì)量資料的分析則應(yīng)用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

CEMR組、UEMR組和ESD組患者的性別構(gòu)成、年齡相比均無(wú)明顯差異(P>0.05)(表1)。

二、病變情況

CEMR組、UEMR組和ESD組病變部位的分布無(wú)明顯差異(P>0.05)。三組病變大小相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，其中ESD組病變大小明顯大于CEMR組和UEMR組，而CEMR組與UEMR組相比無(wú)明顯差異。三組病變形態(tài)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，其中CEMR組Ⅰs型(廣基隆起型)比例明顯高于UEMR組和ESD組，而ESD組LST(側(cè)向發(fā)育型腫瘤)比例明顯高于CEMR組和UEMR組。三組病理診斷相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，其中ESD組高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變/黏膜內(nèi)癌的比例明顯高于CEMR組和UEMR組(表2)。

表1 三組患者的一般資料比較

表2 三組病變情況比較(n)

三、手術(shù)操作情況

CEMR組、UEMR組和ESD組操作用時(shí)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，其中ESD組操作用時(shí)顯著長(zhǎng)于CEMR組和UEMR組(P<0.05)，但后兩組相比無(wú)明顯差異。三組整塊切除率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，其中UEMR組僅65.6%，而ESD組高達(dá)95.7%。三組完全切除率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.024)，其中CEMR組顯著高于UEMR組和ESD組，但后兩組相比無(wú)明顯差異。三組 金屬夾夾閉率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014)，其中CEMR組最高(57.5%)，而ESD組最低(27.7%)。CEMR組1例患者術(shù)后5 d糞便隱血試驗(yàn)陽(yáng)性，予內(nèi)科保守治療后痊愈，ESD組2例患者發(fā)生術(shù)中穿孔，其中1例予內(nèi)鏡下金屬夾夾閉、內(nèi)科保守治療后痊愈，另1例轉(zhuǎn)外科行手術(shù)治療，三組并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)明顯差異(P>0.05)(表3)。

四、隨訪情況

CEMR組、UEMR組和ESD組隨訪率、平均隨訪時(shí)間均無(wú)明顯差異(P>0.05)。CEMR組和ESD組無(wú)病變殘留/復(fù)發(fā)，UEMR組2例患者吻合口瘢痕組織發(fā)生復(fù)發(fā)，但三組病變殘留/復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異(P>0.05)(表4)。

表4 三組隨訪情況比較

討 論

CEMR治療結(jié)直腸黏膜病變最早發(fā)明于20世紀(jì)70年代，至今已廣泛應(yīng)用于臨床。2012年起，UEMR作為一種簡(jiǎn)便、安全、有效切除結(jié)直腸息肉的技術(shù)亦被越來(lái)越廣泛地接受[6-7]。近年來(lái)，為提高結(jié)直腸黏膜病變的整塊切除率、降低病變切除后的復(fù)發(fā)率，ESD已逐漸興起。迄今為止，國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)比較CEMR、UEMR和ESD這三種方法治療結(jié)直腸病變療效的相關(guān)報(bào)道，適時(shí)總結(jié)三種技術(shù)治療結(jié)直腸黏膜病變的利弊，對(duì)指導(dǎo)今后的臨床工作顯得極具意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，ESD組的手術(shù)操作時(shí)間明顯長(zhǎng)于CEMR組和UEMR組，這可能與ESD組病變較大有關(guān)，且ESD操作本身較為復(fù)雜、技術(shù)難度大、耗費(fèi)時(shí)間。CEMR組整塊切除率與ESD組無(wú)明顯差異(97.9%對(duì)95.7%)，但均顯著高于UEMR組(65.6%)，鑒于CEMR組病變較小，ESD對(duì)較大病變的整塊切除較UEMR有明顯優(yōu)勢(shì)。De Ceglie等[4]的系統(tǒng)性回顧性研究亦發(fā)現(xiàn)ESD的整塊切除率顯著高于EMR。對(duì)于無(wú)法利用圈套器整塊切除的病變，UEMR術(shù)中往往采用分片切除的方式，以求將病變完全切除。本研究中，UEMR組的完全切除率與ESD組無(wú)明顯差異(87.5%對(duì)95.7%)，說(shuō)明UEMR可達(dá)到與ESD相同的完全切除病變的效果。

本研究結(jié)果顯示，ESD組金屬夾夾閉率明顯低于CEMR組和UEMR組。其原因可能為：首先，ESD術(shù)后創(chuàng)面較大，使用金屬夾完全夾閉創(chuàng)面的難度較大；其次，可能也是更重要的原因，ESD操作技術(shù)強(qiáng)調(diào)直視下黏膜下層逐漸剝離，創(chuàng)面暴露較好，因此操作者對(duì)于病變切除深度、創(chuàng)面止血的確切程度等較EMR更有把握，故金屬夾夾閉創(chuàng)面并非必需。

CEMR組、UEMR組和ESD組并發(fā)癥發(fā)生率相比無(wú)明顯差異，但ESD組2例患者發(fā)生術(shù)中穿孔，并發(fā)癥的嚴(yán)重程度明顯高于EMR。目前已有多項(xiàng)研究和指南表明，結(jié)直腸ESD的穿孔風(fēng)險(xiǎn)較EMR更高[1,4-5]，與本研究結(jié)果相一致。

本研究中，CEMR組、UEMR組和ESD組治療后病變殘留/復(fù)發(fā)率相近，這與既往一些研究[8-9]示UEMR治療后病變殘留/復(fù)發(fā)率顯著低于CEMR的結(jié)果不甚一致。可能與本研究中CEMR組的病變較小、CEMR操作難度較低有關(guān)。此外，本研究中UEMR組2例復(fù)發(fā)病例均為吻合口瘢痕組織復(fù)發(fā)。由于吻合口瘢痕處病變的黏膜下層纖維化嚴(yán)重、組織較硬、層次不清，因此無(wú)法采用依賴黏膜下注射的 CEMR進(jìn)行治療，亦明顯增加了UEMR完全切除病變的難度，故日本消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)推薦采用ESD技術(shù)治療有黏膜下層纖維化風(fēng)險(xiǎn)以致圈套器無(wú)法完整切除的病變[10]。事實(shí)上，本研究ESD組1例吻合口瘢痕處病變經(jīng)一年的隨訪未發(fā)現(xiàn)病變殘留/復(fù)發(fā)，且ESD組病變殘留/復(fù)發(fā)率為0。

表3 三組病變的手術(shù)操作情況比較

需特別說(shuō)明的是，本研究是一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究，從三組病變情況的對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，ESD組病變明顯大于CEMR組和UEMR組，且ESD組中LST所占比例明顯高于其他病變形態(tài)，而CEMR組和UEMR組的病變形態(tài)則以隆起型為主。此外，高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變/黏膜內(nèi)癌的病理診斷在ESD組中所占比例顯著高于CEMR組和UEMR組。表明所有內(nèi)鏡手術(shù)操作者在發(fā)現(xiàn)病變時(shí)已有了較為精確的診斷意見(jiàn)，對(duì)于較大、平坦、尤其是疑診早期癌癥的結(jié)直腸病變，為保證病變整塊切除以及術(shù)后標(biāo)本切緣的精確評(píng)估，內(nèi)鏡操作者往往傾向于采用ESD的治療方式。不盲目、隨意選擇內(nèi)鏡治療方式，在精確診斷的基礎(chǔ)上采用合理的內(nèi)鏡治療方式，即便本研究可能存在一定的選擇偏倚，但也恰恰反映出內(nèi)鏡操作者具有較高的診斷水準(zhǔn)。

綜上所述，本回顧性研究結(jié)果提示，ESD較CEMR和UEMR對(duì)結(jié)直腸病變具有更高的整塊切除率以及更精確的術(shù)后標(biāo)本切緣評(píng)估的優(yōu)勢(shì)，故對(duì)于較大、平坦、尤其是疑診早期癌癥的結(jié)直腸病變，選擇ESD的治療方式更為合理。但ESD技術(shù)難度大、耗費(fèi)時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生率相對(duì)較高，而UEMR操作相對(duì)簡(jiǎn)單、有效，且對(duì)較大病變同樣具有較高的完全切除率。因此，對(duì)于較大的結(jié)直腸病變，若能通過(guò)精確診斷排除惡變可能，UEMR不失為一種合理的治療方法。目前UEMR的相關(guān)報(bào)道仍較少，且本研究為一項(xiàng)單中心、回顧性病例對(duì)照分析，樣本量相對(duì)較少，故本研究結(jié)果僅是初探，進(jìn)一步比較CEMR、UEMR和ESD治療結(jié)直腸病變的療效仍有待未來(lái)前瞻性、多中心、大樣本臨床試驗(yàn)進(jìn)行探討。