13C-尿素呼氣試驗、血清胃蛋白酶原在慢性萎縮性胃炎篩查中價值的初探

馮 業(yè) 李曉波

上海電力醫(yī)院消化內(nèi)科1(200050) 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所2

背景：慢性萎縮性胃炎為胃癌的癌前病變。幽門螺桿菌(Hp)能引起胃黏膜細胞的慢性炎癥，促使血液中胃蛋白酶原(PG)含量發(fā)生變化，從而反映胃黏膜萎縮狀態(tài)，為診斷萎縮性胃炎提供依據(jù)。13C-尿素呼氣試驗是一種應用廣泛的Hp感染檢測方法。目的：探討13C-尿素呼氣試驗、血清PG在慢性萎縮性胃炎篩查中的應用價值。方法：選取2016年10月—2017年10月在上海電力醫(yī)院行胃鏡病理檢查診斷為慢性胃炎的164例患者，分為慢性萎縮性胃炎組和慢性非萎縮性胃炎組，以病理學結(jié)果評估Hp感染情況。比較慢性胃炎Hp陽性和陰性亞組中血清PGⅠ、PGⅡ和PGⅠ/PGⅡ比值(PGR)以及腸化生情況，并評估13C-尿素呼氣試驗判斷Hp感染的準確性。結(jié)果：慢性萎縮性胃炎Hp陽性和陰性亞組血清PGⅠ水平和PGR均顯著低于慢性非萎縮性胃炎Hp陽性和Hp陰性亞組(P<0.05)；而PGⅡ水平無明顯差異(P>0.05)。慢性萎縮性胃炎Hp陽性亞組血清PGⅠ、PGⅡ顯著高于Hp陰性亞組(P<0.05)，PGR顯著降低(P<0.05)，腸化生率顯著升高(P<0.05)。13C-尿素呼氣試驗診斷Hp陽性的總體準確率為 96.3%，敏感性為96.6%，特異性為96.1%。結(jié)論：Hp感染與血清PG含量變化有一定相關性，Hp感染可提高慢性萎縮性胃炎的腸化生率。13C-尿素呼氣試驗是一種無創(chuàng)、有效的Hp感染檢測方法。13C-尿素呼氣試驗、血清PG檢測可為胃癌及其癌前病變的早期診斷和治療提供有價值的依據(jù)。

Background:Chronic atrophic gastritis is a precancerous lesion of gastric cancer.Helicobacter pylori (Hp) can cause chronic inflammation of gastric mucosal cells and induce the change of serum pepsinogen (PG), which reflects the atrophy of gastric mucosal and provides reference for diagnosing chronic atrophic gastritis. 13C-urea breath test is a method widely applied for detecting Hp infection. Aims:To investigate the value of screening chronic atrophic gastritis by13C-urea breath test and serum PG. Methods:A total of 164 patients with chronic gastritis diagnosed by pathology from Oct. 2016 to Oct. 2017 at Shanghai Electric Power Hospital were enrolled, and were divided into chronic atrophic gastritis group and chronic non-atrophic gastritis group. Hp infection was assessed by pathological results. Serum PGⅠ, PGⅡ, PGⅠ/PGⅡ ratio (PGR) and intestinal metaplasia were compared between Hp-positive subgroup and Hp-negative subgroup of patients with chronic gastritis. Accuracy of13C-urea breath test for diagnosing Hp infection was evaluated. Results:Serum PGⅠ and PGR were significantly decreased in chronic atrophic gastritis Hp-positive and Hp-negative subgroups than in chronic non-atrophic gastritis Hp-positive and Hp-negative subgroups (P<0.05), however, no significant difference in PGⅡ was found (P>0.05). In chronic atrophic gastritis group, serum PGⅠ, PGⅡ were significantly increased in Hp-positive subgroup than in Hp-negative subgroup (P<0.05) while PGR was significantly decreased (P<0.05), and intestinal metaplasia rate was significantly increased (P<0.05). The accuracy rate, sensitivity and specificity of 13C-urea breath test for diagnosing Hp infection were 96.3%, 96.6% and 96.1%, respectively. Conclusions:Hp infection is related to the change of serum PG level, and can promote the intestinal metaplasia rate in chronic atrophic gastritis.13C-urea breath test is a safe and effective test for detection of Hp infection. 13C-urea breath test and detection of serum PG can provide valuable references for early diagnosis and treatment of gastric cancer and its precancerous lesion.

慢性胃炎可分為慢性萎縮性胃炎和慢性非萎縮性胃炎兩大類，其中慢性萎縮性胃炎是胃癌的主要癌前病變，在慢性萎縮性胃炎-部分腸化生-上皮內(nèi)瘤變-胃癌的整個癌變過程中，幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)感染扮演了極其重要的角色[1]。Hp可引起胃黏膜細胞的慢性炎癥，能誘導胃黏膜細胞分泌胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)，導致血液中PGⅠ、PGⅡ及其比值(PGR)發(fā)生變化。因此，檢測Hp和血清PG含量對篩查慢性萎縮性胃炎和胃癌前病變，以及及時隨訪觀察、及時診治具有十分重要的意義。本研究通過檢測并比較慢性胃炎患者Hp、血清PG含量變化等，旨在初步探討其在篩查慢性萎縮性胃炎等癌前病變中的應用價值。

對象與方法

一、研究對象

選取2016年10月—2017年10月在上海電力醫(yī)院健康體檢科VIP體檢部行胃鏡病理學檢查確診為慢性胃炎的164例患者的體檢資料。慢性胃炎的病理診斷按照《中國慢性胃炎共識意見》[2]。納入標準：入選的體檢資料中須同時包含胃鏡檢查結(jié)果為慢性胃炎和Hp檢測結(jié)果(病理切片包括胃體、胃竇等多個部位)、13C-尿素呼氣試驗結(jié)果、血清PG檢測結(jié)果。排除標準：有胃癌、胃十二指腸潰瘍、心腦血管疾病或血液疾病患者；最近1個月內(nèi)正使用抑酸劑和(或)抗Hp藥物者；既往有Hp根除史且目前Hp陰性的萎縮性胃炎患者；胃鏡診斷伴有膽汁反流者(避免出現(xiàn)Hp假陽性結(jié)果)。

二、研究方法

1. 患者分組情況：根據(jù)病理診斷結(jié)果，將慢性胃炎患者分為慢性萎縮性胃炎組和慢性非萎縮性胃炎組，即胃竇、胃體、胃角等2個以上部位病理切片示慢性萎縮性胃炎者歸為慢性萎縮性胃炎組，各部位均顯示慢性非萎縮性胃炎者則歸為慢性非萎縮性胃炎組。

2. Hp感染的判斷：根據(jù)病理學檢查結(jié)果，將胃竇、胃體等2個以上部位HE染色均陽性判定為Hp陽性，2個以上病理部位HE染色均陰性判定為Hp陰性。

3. 指標比較：比較各組血清PGⅠ、PGⅡ水平、PGR、腸化生情況，并分析13C-尿素呼氣試驗判斷Hp陽性的敏感性、特異性等指標。

三、統(tǒng)計學分析

結(jié) 果

一、一般情況

164例慢性胃炎患者中，慢性萎縮性胃炎患者103例，平均年齡(60.23±10.10)歲；Hp陽性65例，Hp陰性38例；Hp陽性亞組伴有腸化生者58例，無腸化生者7例；Hp陰性亞組伴有腸化生者19例，無腸化生者19例。慢性非萎縮性胃炎患者61例，平均年齡(49.84±5.84)歲；Hp陽性22例，Hp陰性39例。

二、血清PG比較

慢性萎縮性胃炎Hp陽性和陰性亞組血清PGⅠ 水平和PGR均顯著低于慢性非萎縮性胃炎相應Hp亞組(t分別為4.657 6、4.042 0、2.337 1、4.923 7，P均<0.05)；而PGⅡ水平相比無明顯差異(t分別為0.053 4、1.193 7，P>0.05)(表1)。

在慢性萎縮性胃炎組中，Hp陽性亞組血清PGⅠ、PGⅡ水平顯著高于Hp陰性亞組(t分別為2.372 5，3.573 3，P均<0.05)，PGR顯著降低(t=4.610 3，P<0.05)。在慢性非萎縮性胃炎組中，Hp陽性亞組血清PGⅠ、PGⅡ水平顯著高于Hp陰性亞組(t分別為2.954 9、4.648 0，P均<0.05)，PGR顯著降低(t=3.968 4，P<0.05)(表1)。

三、慢性萎縮性胃炎患者腸化生情況

表1 慢性萎縮性胃炎和慢性非萎縮性胃炎Hp亞組血清PG比較

慢性萎縮性胃炎組中，Hp陽性亞組與Hp陰性亞組進行比較，at=2.372 5，P<0.05；bt=3.573 3，P<0.05；ct=4.610 3，P<0.05；慢性非萎縮性胃炎患者中，Hp陽性亞組與Hp陰性亞組進行比較，dt=2.954 9，P<0.05；et=4.648 0，P<0.05；ft=3.968 4，P<0.05

慢性萎縮性胃炎組103例患者中，共77例(74.8%)伴有腸化生。Hp陽性亞組腸化生率顯著高于Hp陰性亞組(89.2%對50.0%；χ2=36.31，P<0.05)(表2)。

四、Hp感染情況

共164例慢性萎縮性胃炎和慢性非萎縮性胃炎患者中，病理學診斷Hp感染陽性者87例，Hp陰性77例。13C-尿素呼氣試驗診斷Hp的總體準確率為96.3%，敏感性為96.6%，特異性為96.1%，陽性預測值為96.6%，陰性預測值為96.1%，約登指數(shù)為0.927(表3)。

表2慢性萎縮性胃炎Hp陽性亞組和Hp陰性亞組腸化生情況比較n(%)

亞組例數(shù)伴腸化生未伴腸化生Hp陽性6558(89.2)7(10.8)Hp陰性3819(50.0)19(50.0)

表313C-尿素呼氣試驗與病理學檢查判斷Hp感染情況的比較(n)

13C-尿素呼氣試驗病理學檢查Hp陽性Hp陰性Hp陽性843Hp陰性374

討 論

慢性萎縮性胃炎是一種常見的胃部疾病，是由多因素引發(fā)的胃黏膜慢性炎性表現(xiàn)，其特征為進行性胃腺體減少和腸化生，屬于癌前病變，且發(fā)病率隨年齡增高而逐步上升，與胃癌發(fā)生呈正相關[3]。Hp在1982年由Warren和Marshall首次分離出來，是胃部慢性疾病的主要致病菌和Ⅰ類致癌因子[4]。從Hp感染到慢性萎縮性胃炎或胃癌的發(fā)展過程中，胃黏膜細胞分泌的一些物質(zhì)如PG等含量也發(fā)生了相應的變化。PG分為PGⅠ、PGⅡ，PGⅠ主要由胃底腺主細胞和頸黏液細胞產(chǎn)生，PGⅡ則主要由全胃腺和十二指腸遠端Brunner腺產(chǎn)生。在慢性萎縮性胃炎發(fā)展過程中，胃腺體進行性減少，來源較少的PGⅠ水平降低，而PGⅡ來源較廣泛，故減少不明顯，引起PGR相應降低。國內(nèi)外有研究[5-6]證實，PG含量異常與慢性萎縮性胃炎甚至胃癌的相關性較強。因此，血清PGⅠ和PGR降低可作為篩查萎縮性胃炎的血清學檢測指標[7-8]，間接反映黏膜萎縮程度[9]，在慢性萎縮性胃炎和胃癌的早期篩查、早期診斷中有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)，慢性萎縮性胃炎Hp陽性亞組和陰性亞組血清PGⅠ和PGR顯著低于慢性非萎縮性胃炎Hp陽性亞組和陰性亞組，而PGⅡ水平相比無明顯差異。說明血清PG含量的相應變化(PGⅠ和PGR降低)能有效反映慢性萎縮性胃炎的胃黏膜萎縮情況。

國內(nèi)外多項研究[10-11]表明，Hp可通過誘導PG基因表達、參與胃黏膜炎癥反應、釋放細胞因子如白三烯等刺激主細胞分泌PG，大量PG釋放入胃腔，經(jīng)受損的胃黏膜進入血液，從而使血清PG水平增加。本研究結(jié)果顯示，慢性非萎縮性胃炎Hp陽性亞組血清PGⅠ和PGⅡ水平均明顯高于Hp陰性亞組，而PGR顯著降低。慢性萎縮性胃炎時相關腺體減少，但Hp陽性亞組PGⅠ、PGⅡ水平亦顯著高于Hp陰性亞組。其原因可能為：①Hp促使殘存的腺體分泌PG；②部分萎縮性胃炎以胃竇萎縮為主，Hp可促進尚未破壞的位于胃體、胃底的細胞分泌PG。但還需今后將慢性萎縮性胃炎按萎縮部位進一步分組進行研究來證實。不同于PGⅠ和PGⅡ水平可受較多因素的影響，PGR是一個非常穩(wěn)定和有效的參數(shù)，受胃黏膜腺體數(shù)量、分泌部位等因素的影響較小，其降低既可反映胃黏膜萎縮，也可反映有無合并Hp感染。本研究發(fā)現(xiàn)，慢性萎縮性胃炎Hp陽性和陰性亞組PGR均顯著低于慢性非萎縮性胃炎相應Hp亞組，且慢性萎縮性胃炎Hp陽性亞組PGR顯著低于Hp陰性亞組。

慢性胃炎Hp感染者隨著年齡增長，胃腺體進一步減少，腸化生率也隨之升高。本研究發(fā)現(xiàn)，慢性萎縮性胃炎Hp陽性亞組的腸化生率顯著高于Hp陰性亞組(χ2=36.31，P<0.05)，提示Hp感染可提高慢性萎縮性胃炎的腸化生率。

本研究中，與病理學檢查相比，13C-尿素呼氣試驗判斷Hp感染情況存在少量假陽性和假陰性(假陽性可能是胃內(nèi)存在類似于Hp的海爾曼螺桿菌也分泌尿素酶所致；假陰性可能是胃內(nèi)細菌較少或體檢人員操作不當所致)，但其敏感性、特異性和準確性總體較高，說明13C-尿素呼氣試驗是一種無創(chuàng)、安全有效的Hp檢測方法。

綜上所述，13C-尿素呼氣試驗以及血清PG檢測(特別是PGR降低)能有效反映萎縮性胃炎以及有無Hp感染，具有創(chuàng)傷小、經(jīng)濟、安全、有效的特點，特別適合因多臟器功能障礙而不能接受內(nèi)鏡檢查的老年胃癌癌前病變的篩查，從而為早期診斷癌前病變或早期癌癥并進一步干預和治療提供了有價值的參考依據(jù)。但本研究還存在一些不足之處，如樣本量較少、PG含量變化并不能精確反映萎縮性胃炎的萎縮程度等。在未來的研究中應進一步擴大樣本量并完善研究方法，根據(jù)胃各部位不同的萎縮程度進行分組分層設計，為PG含量變化反映胃黏膜萎縮程度提供更有價值的數(shù)據(jù)論證；選用更精確的檢查方法減少試驗誤差，從而進一步探索Hp、血清PG含量變化與慢性萎縮性胃炎的相關性。