股骨頭骨壞死塌陷預(yù)測研究進展

劉光波，盧 強，全 琦，盧世璧

解放軍總醫(yī)院 骨科，北京 100853

股骨頭骨壞死(osteonecrosis of femoral head，ONFH)系股骨頭血供中斷或受損，引起骨細(xì)胞及骨髓成分死亡及隨后的修復(fù)反應(yīng)，繼而導(dǎo)致股骨頭結(jié)構(gòu)改變，股骨頭塌陷，引起患者關(guān)節(jié)疼痛，關(guān)節(jié)功能障礙的疾病，是骨科領(lǐng)域常見的難治性疾病[1-2]。ONFH的病因主要包括髖部外傷、皮質(zhì)類固醇的應(yīng)用、酗酒、減壓病及鐮狀細(xì)胞貧血等[2-4]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國15歲以上股骨頭壞死病例約有812萬[5]。如未得到有效治療，約80%患者將在1 ～ 4年內(nèi)發(fā)展為股骨頭塌陷，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能受限[6-9]。股骨頭骨壞死患者的預(yù)后主要取決于關(guān)節(jié)面是否塌陷[10]。一旦出現(xiàn)塌陷，保髖效果差，往往只能進行關(guān)節(jié)置換。患者年齡多在35 ～55歲，關(guān)節(jié)置換后面臨后期多次翻修問題，將給社會和家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。因此臨床醫(yī)生早期評估患者股骨頭的塌陷風(fēng)險，繼而對塌陷風(fēng)險高的患者積極采取有效的保髖治療，制訂個體化治療方案對預(yù)后尤為重要。目前預(yù)測塌陷的方法主要基于壞死區(qū)的位置、壞死區(qū)范圍及形態(tài)測量、壞死區(qū)的影像學(xué)信號特點及有限元分析等，本文就上述方法進行綜述，旨在為臨床決策提供參考。

1 基于壞死區(qū)位置特點的預(yù)測方法

1991年，Ohzono等[11]根據(jù)髖關(guān)節(jié)前后位X線片上壞死區(qū)位置和結(jié)構(gòu)特點，將股骨頭壞死分為3種類型。Ⅰ型有硬化帶的形成，并且根據(jù)硬化帶和負(fù)重區(qū)的位置關(guān)系，進一步劃分為ⅠA、ⅠB、ⅠC三種類型：ⅠA型硬化帶的外側(cè)緣不超過負(fù)重區(qū)的1/3，ⅠB型介于1/3 ～ 2/3，ⅠC型位于負(fù)重區(qū)外1/3及其外側(cè)。Ⅱ型沒有硬化帶形成，表現(xiàn)為負(fù)重區(qū)關(guān)節(jié)面扁平。Ⅲ型特點為壞死區(qū)含有囊性變，當(dāng)囊性變的位置遠(yuǎn)離負(fù)重區(qū)關(guān)節(jié)面的前側(cè)和內(nèi)側(cè)時為ⅢA型，當(dāng)位于負(fù)重區(qū)關(guān)節(jié)面下方外1/3時為ⅢB型。Ohzono等[11]通過對87例(115髖)患者進行平均5年隨訪發(fā)現(xiàn)，ⅠC型(94%)、Ⅱ型(100%)、ⅢB型(100%)的塌陷率明顯高于其他類型。作者認(rèn)為這是由于壞死范圍較大且累及負(fù)重區(qū)，導(dǎo)致壞死區(qū)所受應(yīng)力較大所致。該方法反映壞死類型較全面，預(yù)測準(zhǔn)確性高，且不需要測量，臨床應(yīng)用比較方便。

與X線檢查相比，磁共振成像對股骨頭骨壞死的早期診斷更敏感[12]，可以在X線征象出現(xiàn)前即可進行早期塌陷預(yù)測。Sugano等[13]在Ohzono分類的基礎(chǔ)上，基于股骨頭T1加權(quán)像正中冠狀位上壞死區(qū)和負(fù)重區(qū)的相對位置關(guān)系，將股骨頭壞死分為3型：A型壞死區(qū)范圍不超過負(fù)重區(qū)的內(nèi)1/3，B型不超過2/3，C型超過2/3。作者對9例因患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡服用激素的股骨頭骨壞死患者進行平均5年(3 ～7年)的隨訪，結(jié)果顯示C型(共8髖)中有6髖在2 ～ 5年后全部塌陷，A型(共6髖)及B型(共2髖)均未塌陷。Yoshikawa等[14]在后期的研究中發(fā)現(xiàn)，C型中壞死區(qū)外側(cè)邊緣未超過髖臼外緣與外側(cè)邊緣超過了髖臼外緣的塌陷率存在顯著差異，因此Sugano等[15]在2001年股骨頭壞死的分類標(biāo)準(zhǔn)中將C型進一步分為C1和C2，C2型壞死區(qū)外側(cè)邊緣超過了髖臼外緣(圖1)，而C1沒有超過。

股骨頭壞死區(qū)的位置特點除了可以預(yù)測塌陷風(fēng)險，壞死區(qū)外側(cè)緣和股骨頭陷凹的相對位置關(guān)系還可以預(yù)測塌陷發(fā)生的部位。Motomura等[16]通過分析30例髖關(guān)節(jié)置換后獲得的股骨頭切片發(fā)現(xiàn)骨折易累及塌陷區(qū)的外側(cè)緣，且當(dāng)壞死區(qū)的內(nèi)側(cè)緣位于股骨頭陷凹外側(cè)時，觀測的19例股骨頭壞死患者中有18例發(fā)生了軟骨下區(qū)的塌陷；當(dāng)壞死區(qū)的內(nèi)側(cè)緣位于陷凹的內(nèi)側(cè)時，所觀測的11例股骨頭壞死患者中僅4例出現(xiàn)了軟骨下區(qū)塌陷，其余位于壞死區(qū)和修復(fù)區(qū)交界處或壞死區(qū)內(nèi)部，作者認(rèn)為這可能是由于不同壞死范圍下應(yīng)力分布的差異所致[17]，并提出壞死區(qū)修復(fù)反應(yīng)和壞死區(qū)外側(cè)緣的機械應(yīng)力可能是導(dǎo)致塌陷的原因。

除利用壞死區(qū)整體位置特點預(yù)測塌陷外，Kubo等[18]認(rèn)為壞死區(qū)的前側(cè)緣位置也可作為一項獨立因素預(yù)測塌陷。作者在股骨頭磁共振圖像的T1加權(quán)像正中斜位片上，將股骨頸中軸線和股骨頭中心與壞死區(qū)前緣的連線夾角定義為AN角C°(anterior necrotic angle)(圖2)。 通 過 對98例(113髖)患者的隨訪結(jié)果進行多變量分析發(fā)現(xiàn)，塌陷組(61髖)和非塌陷組(52髖)在壞死區(qū)外側(cè)緣位置上有顯著差異，且AN角作為一項獨立因素可預(yù)測塌陷；塌陷組最大壞死深度、Kerboul壞死角度及AN角明顯大于非塌陷組，且多變量顯示AN角在Sugano分型[6]的B型和C型中是唯一有統(tǒng)計學(xué)差異的因素；B型ROC曲線上Cut off值為79°時的預(yù)測塌陷的敏感性為83%，特異性為100%；C型ROC曲線上Cut off值為67°時預(yù)測塌陷的敏感性為91%，特異性為85%。

圖 1 Sugano根據(jù)冠狀位壞死區(qū)范圍將股骨頭壞死分為4種類型

圖 2 在MRI T1加權(quán)像的股骨頭正中斜位片上，將股骨頸中軸線和股骨頭中心與壞死區(qū)前緣連線的夾角定義為AN角C°

以上基于壞死區(qū)形態(tài)和位置的預(yù)測方法，形象直觀，可方便迅速地初步評估塌陷的風(fēng)險，積極選擇合適的治療方案。但這些方法不能對壞死灶范圍進行定量分析，也不能反映壞死區(qū)的三維空間位置，限制了其臨床應(yīng)用。

2 基于壞死區(qū)范圍的預(yù)測方法

除壞死區(qū)的位置特點外，壞死區(qū)的范圍大小亦是影響壞死股骨頭塌陷的重要因素?，F(xiàn)有文獻(xiàn)主要從壞死區(qū)的角度、面積和體積三個方面體現(xiàn)壞死區(qū)的范圍大小，根據(jù)測量數(shù)據(jù)評估塌陷的風(fēng)險。

2.1 壞死區(qū)角度測量 Kerboul等[19]在髖關(guān)節(jié)正側(cè)位片上測量壞死區(qū)的股骨頭受累面對應(yīng)角度的大小，即壞死區(qū)內(nèi)外緣或前后緣與股骨頭中心連線的夾角，再將兩者相加，根據(jù)總角度的大小，將壞死區(qū)分為3種類型：總角度＜160°為小面積壞死，＞200°為大面積壞死，介于兩者之間為中間面積壞死。在對接受截骨術(shù)的股骨頭骨壞死患者(92髖)進行隨訪后，發(fā)現(xiàn)壞死角度之和大于200°時預(yù)后較差。

與單純利用股骨頭前后位上壞死區(qū)的位置特點預(yù)測壞死范圍相比，Kerboul壞死角度測量法，從X線正側(cè)位片兩個角度評測壞死范圍，在反映壞死區(qū)三維結(jié)構(gòu)上有所進步。但股骨頭壞死在初期X線片上并未有征象，其僅在核磁圖像上出現(xiàn)典型特征?；诖?，Koo等[20]利用股骨頭在磁共振T1加權(quán)像正中冠狀位和矢狀位中測量的壞死區(qū)角度反映壞死區(qū)范圍(圖3)。該方法設(shè)定股骨頭中心為壞死角的頂點，壞死區(qū)內(nèi)外側(cè)緣與頂點的連線為角的兩邊，將冠狀位的壞死角度定義為A，矢狀位的壞死角度定義為B，并定義壞死指數(shù)%=(A/180)×(B/180)×100。壞死指數(shù)＜33%時為A級，34% ～ 66%為B級，＞67%時為C級。通過對33例(37髖)的股骨頭骨壞死患者進行隨訪和分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)壞死指數(shù)＜30時，均未生塌陷；壞死指數(shù)＞40時，全部塌陷；30 ～ 40時，半數(shù)發(fā)生塌陷。

圖3 A正中冠狀位上壞死區(qū)域角度B正中矢狀位上壞死區(qū)域的角度

可以看出壞死指數(shù)和塌陷風(fēng)險具有很強的相關(guān)性，但此法數(shù)值計算比較復(fù)雜，不利于在臨床中推廣?；谶@種考慮，Ha等[21]將Kerboul法進行改良：在MRI影像的測量中，將T1加權(quán)像正中冠狀位和矢狀位壞死區(qū)的壞死角度直接相加，根據(jù)此“聯(lián)合壞死角”的大小將壞死范圍分為4級：1級＜200°；2級200° ～ 249°，3級250° ～ 299°，4級＜300°。通過對37例患者進行分級和至少5年的隨訪，觀察到3級和4級全部塌陷，2級9例中6例塌陷，1級中沒有塌陷。研究結(jié)果顯示改良Kerboul法和Koo壞死指數(shù)法同樣在預(yù)測塌陷方面同樣有效，并且前者更易于臨床應(yīng)用。

股骨頭骨壞死大多累及于股骨頭的負(fù)重區(qū)，并且負(fù)重區(qū)也是塌陷的好發(fā)區(qū)域[8,22]，為研究負(fù)重區(qū)壞死范圍大小在預(yù)測塌陷中的價值，Lafforgue等[23]將負(fù)重區(qū)壞死區(qū)域占負(fù)重區(qū)的百分定義為WB值(weight-bearing)。其采用核磁T1加權(quán)像股骨頭中部冠狀位2 cm連續(xù)掃描，計算獲得的4個層面的WB值=β/γ(β為壞死區(qū)位于負(fù)重區(qū)的骨皮質(zhì)對應(yīng)髖臼頂?shù)慕嵌?，γ為整個股骨頭全部負(fù)重區(qū)骨皮質(zhì)對應(yīng)的角度，壞死區(qū)未到達(dá)骨皮質(zhì)的區(qū)域不計算在內(nèi))，然后取平均值進行預(yù)測。作者通過對27例1期或2期患者(37髖)進行至少2年的隨訪顯示，以WB=45%為預(yù)測值，45%以上者全部塌陷，45%以下者均未塌陷，提示此方法在塌陷預(yù)測中價值很大。

基于壞死區(qū)角度預(yù)測塌陷比較敏感，而且在臨床工作中便于操作。然而股骨頭壞死區(qū)形態(tài)各異，有時這些方法并不能涵蓋全部股骨頭壞死類型。其次壞死區(qū)的角度大小只能體現(xiàn)壞死范圍的部分信息，相同壞死角度的壞死區(qū)其面積、體積并不一定相同，在反映壞死區(qū)范圍方面有一定的局限性。

2.2 壞死區(qū)面積和體積測量 1994年，Sugano等[24]利用Ohzono分型對149例Ⅰ型壞死的股骨頭進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ⅠA型均無塌陷，ⅠB型和ⅠC型的塌陷率為44%和88%，這反映了該預(yù)測方法在精準(zhǔn)度上存在不足。Sugano等同時計算得出在正側(cè)位片上壞死面積百分比=SN/(SN+SI)×100%(SN壞區(qū)死面積，SI正常區(qū)面積)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ⅠA型正側(cè)位片壞死區(qū)百分比均低于30%，ⅠB和ⅠC側(cè)位片以43%為臨界值，大于臨界值者全部塌陷，小于臨界值者均未塌陷。與Ohzono分型相比，Sugano結(jié)合正側(cè)位片分析壞死范圍，更能反映壞死區(qū)的三維空間，結(jié)合Ohzono分型可提高Ohzono預(yù)測法的準(zhǔn)確性。

為了更好地用三維數(shù)據(jù)定量反映壞死區(qū)的范圍和位置對塌陷的影響，2002年Nishii等[25]對MRI診斷的早期未塌陷的47例患者(65髖)進行為期2年的隨訪，并利用計算機測量壞死區(qū)的體積和壞死區(qū)的位置，結(jié)果顯示33個股骨頭發(fā)生了塌陷，32個未塌陷。多因素分析顯示骨壞死體積與塌陷顯著相關(guān)。當(dāng)壞死體積占整個股骨頭的比值小于30%時，35個股骨頭中，僅有9例股骨頭發(fā)生塌陷。據(jù)此作者提出壞死的體積與塌陷風(fēng)險有很高的相關(guān)性，當(dāng)體積較小時，壞死區(qū)在前上方時容易塌陷。一般認(rèn)為壞死區(qū)的面積和體積越大，塌陷的風(fēng)險越高，且利用正側(cè)位壞死面積和壞死體積更能反映壞死區(qū)的空間結(jié)構(gòu)，但操作過程要借助特定的軟件，限制了其臨床應(yīng)用。

3 基于壞死區(qū)形態(tài)特點的預(yù)測方法

除壞死區(qū)的位置和范圍對股骨頭塌陷影響較大外，一些學(xué)者還發(fā)現(xiàn)硬化帶對股骨頭壞死的病程進展也有重要作用[26-27]。Yu等[28]通過有限元分析發(fā)現(xiàn)硬化帶的出現(xiàn)能為股骨頭提供有效的力學(xué)支撐，為壞死組織提供力學(xué)保護，從而避免塌陷。他們通過對101例(170髖)股骨頭壞死患者進行平均3.8年的隨訪，評估了正中冠狀位及其前后共3個層面的硬化帶比例，結(jié)果顯示硬化帶比例可以作為預(yù)測股骨頭塌陷的一種指標(biāo)，并建議在臨床實踐中選用30%作為臨界值，此時敏感性和特異性分別為87.5%和94.01%[29]。但此方法僅適用于有明顯硬化帶形成的患者。

2017年Wu等[30]根據(jù)股骨頭在MRI和X線片上壞死區(qū)和正常區(qū)界面的形態(tài)特點，將股骨頭壞死分為4種類型：Ⅰ型為交界線橫貫整個股骨頭，Ⅱ型交界區(qū)“V”字形，Ⅲ型呈“Z”字形，Ⅳ型交界線形態(tài)如一個封閉的圓。作者對ARCOⅡ期的168例患者共202髖進行2年的隨訪，其中Ⅰ型75例、Ⅱ型88例、Ⅲ型22例、Ⅳ型17例，發(fā)現(xiàn)塌陷率分別為81.3%、58.0%、36.4%、0，且Ⅰ型塌陷平均時間最短。作者認(rèn)為塌陷率的不同是由于不同壞死界線導(dǎo)致的應(yīng)力分布不同引起的，Ⅰ型易于塌陷是由于斜坡狀的界面在硬化帶的作用下產(chǎn)生應(yīng)力遮擋，集中于此處的應(yīng)力引起骨小梁微骨折，最終引起塌陷。雖然股骨頭形態(tài)較多，該方法不能覆蓋所有類型，但應(yīng)用簡單，可以快速識別塌陷風(fēng)險高的患者，從而及時采用預(yù)防塌陷的措施。

4 基于壞死區(qū)信號特點的預(yù)測方法

MRI在診斷早期的股骨頭壞死方面有重要意義，早期股骨頭壞死的典型征象為T1加權(quán)像上出現(xiàn)低信號帶和T2加權(quán)像出現(xiàn)典型的“雙線征”[31]。髖關(guān)節(jié)的磁共振信號強度的變化反映了股骨頭一系列的病理變化，如T1加權(quán)序列中的高信號提示骨髓水腫[32]，而塌陷、病理性骨折或其他結(jié)構(gòu)的破壞在核磁上也會產(chǎn)生相應(yīng)的信號變化[33]。1992年，Kokubo等[34]將核磁信號分成5種類型：typeA代表股骨頭內(nèi)廣泛低信號，typeB表示低信號在股骨頭外上方，typeC表示股骨頭內(nèi)有橫貫的低信號帶，typeD表示股骨頭分散著不均勻的低信號斑點，typeE表示股骨頭遠(yuǎn)端出現(xiàn)低信號；其研究結(jié)果顯示，當(dāng)核磁信號表現(xiàn)為低信號帶橫貫整個股骨頭時，塌陷風(fēng)險明顯升高，該結(jié)論與Wu等[30]的研究結(jié)果相同。與Kokubo方法類似，Shimizu等[35]根據(jù)股骨頭冠狀位T1加權(quán)像的信號特點，將其分為α、β、γ三種類型：α表示股骨頭內(nèi)出現(xiàn)高信號，β表示股骨頭內(nèi)出現(xiàn)混合信號，γ表示股骨頭內(nèi)出現(xiàn)低信號；隨訪結(jié)果顯示3種類型的塌陷率分別為21%、85%、62%，提示混合信號型有明顯的塌陷傾向。

除上述兩種方法外，基于核磁圖像，Takatori等[36]根據(jù)脂肪信號強度和位置將壞死類型分為4型。A型脂肪信號區(qū)局限于前上方，且?guī)罡咝盘栐谡惺笭钗簧衔吹竭_(dá)股骨頭最高點；C型的脂肪信號區(qū)占據(jù)著股骨頭近端一半的區(qū)域，高信號帶水平橫貫正中矢狀位；B型脂肪信號介于A與B之間，帶狀高信號的后緣介于股骨頭正中矢狀位最高點和股骨頭后緣之間；D型的脂肪信號大于C型。作者認(rèn)為脂肪信號的位置和程度反映了壞死的范圍，當(dāng)高信號區(qū)橫貫中部時塌陷風(fēng)險最高，這與同樣與Wu等[30]基于壞死區(qū)和正常區(qū)界面的形態(tài)特點的預(yù)測方法的結(jié)果一致。

除了利用核磁信號特點預(yù)測塌陷外，隨著核醫(yī)學(xué)在骨科的應(yīng)用日益普遍[37-38]，在股骨頭壞死領(lǐng)域，Dasa等[39]報道了在髖臼側(cè)18F正電子發(fā)射斷層顯像的差異，表明在股骨頭壞死時早期髖臼側(cè)的代謝改變，Schiepers等[40]在1998年利用18F標(biāo)記的正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)在體評估股骨頭內(nèi)的血流灌注，初步驗證了其在評價股骨頭壞死預(yù)后的價值。2015年，Kubota等[41]發(fā)現(xiàn)SUVmax(最大的標(biāo)準(zhǔn)化吸值)隨著股骨頭壞死的嚴(yán)重程度增加；此外，他們還研究了SUVmax在早期階段預(yù)測股骨頭壞死塌陷的意義。作者通過ROC曲線分析顯示，塌陷組SUVmax較非塌陷組明顯升高，當(dāng)大于6.45時股骨頭易于于塌陷，預(yù)測塌陷的敏感性為80%、特異性為92%。雖然此方法的敏感性和特異性均較高，但核醫(yī)學(xué)并不是股骨頭壞死的常規(guī)檢測手段，且檢測費用較高，并不適于臨床應(yīng)用。

5 基于有限元技術(shù)的預(yù)測方法

既往研究表明壞死區(qū)的范圍和壓力分布對股骨頭塌陷的發(fā)生有著重要的影響[17,22,42]，壞死區(qū)的結(jié)構(gòu)強度降低和應(yīng)力集中將不可避免地引起股骨頭的結(jié)構(gòu)破壞和塌陷[43-45]。Karasuyama等[10]通過有限元方法分析了股骨頭壞死區(qū)外側(cè)緣在股骨頭塌陷中的作用，他們將從髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后獲得股骨頭樣本沿冠狀位切成3 mm薄片，根據(jù)切片外側(cè)緣壞死區(qū)和正常區(qū)交界面的特點，將獲取的20 mm×15 mm×3 mm的標(biāo)本分為3型：1型為尚未塌陷且沒有硬化的邊緣區(qū)，2型為尚未塌陷并含有硬化帶的邊緣區(qū)，3型為已塌陷且有硬化帶的邊緣區(qū)；通過CT數(shù)據(jù)對樣本在負(fù)重時應(yīng)力、應(yīng)變和骨折區(qū)的有限元分析顯示1型和正常區(qū)的應(yīng)力、應(yīng)變和骨折分布相似，2型和3型主要集中于硬化區(qū)，且組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)僅塌陷區(qū)的破骨細(xì)胞數(shù)量的明顯增加。作者認(rèn)為壞死區(qū)邊緣出現(xiàn)硬化帶會增加塌陷風(fēng)險，可能是股骨頭塌陷的起始點。

Brown等[46]在利用有限元技術(shù)研究鉆孔減壓和植骨的壓力分布時發(fā)現(xiàn)，植骨等機械性力學(xué)加強的關(guān)鍵因素在于置入物要接觸軟骨下骨板，提示骨松質(zhì)結(jié)構(gòu)強度降低可能是塌陷的機制。Volokh等[47]也發(fā)現(xiàn)骨松質(zhì)對支撐骨皮質(zhì)并防止其屈曲有重要作用，股骨頭壞死以后，骨松質(zhì)強度下降，支撐作用減弱，區(qū)域骨皮質(zhì)屈曲增加，降低了骨皮質(zhì)的負(fù)重閾值，作者認(rèn)為股骨頭皮質(zhì)的屈曲壓力值分析可以作為預(yù)測股骨頭塌陷的重要指標(biāo)。有限元分析可以觀測股骨頭壞死后的力學(xué)分布，因此在預(yù)測塌陷方面有獨特的優(yōu)勢；但過程復(fù)雜，不易于臨床普及。

6 結(jié)語

隨著股骨頭骨壞死病程的進展，患者若未接受及時治療，塌陷的風(fēng)險將逐漸增高。目前認(rèn)為塌陷是生物學(xué)和力學(xué)等多種因素共同作用的結(jié)果，具體機制尚不明確，所以準(zhǔn)確評估股骨頭塌陷的風(fēng)險十分困難。如果能準(zhǔn)確地評估塌陷風(fēng)險，醫(yī)生便能及時采取干預(yù)措施，延緩或避免塌陷的發(fā)生，保留關(guān)節(jié)功能。

目前對股骨頭骨壞死塌陷的預(yù)測方法，主要是根據(jù)壞死區(qū)位置、范圍、形態(tài)特點以及力學(xué)特征。然而，各種方法在準(zhǔn)確性或臨床實用性上均存在不同程度的缺陷，且不同研究者測量結(jié)果存在一定差異，可能與測量偏倚、納入患者數(shù)量、治療方法的不同有關(guān)；今后需要大樣本、多中心研究發(fā)現(xiàn)一種更加準(zhǔn)確并便于臨床應(yīng)用的預(yù)測方法，指導(dǎo)早期患者的治療。