微小RNA在抑郁癥及其臨床藥物治療中的研究進(jìn)展

陳 超，董憲喆，胡 園，劉 旭，朱維煜，劉 屏

解放軍總醫(yī)院 臨床藥理研究室，北京 100853

微小RNA(microRNA，miRNA)是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類長約22 nt，具有調(diào)控功能的內(nèi)源性非編碼RNA，可以通過序列互補(bǔ)與靶基因3'端非編碼區(qū)域(3'UTRs)的miRNA反應(yīng)原件(miRNA response elements，MREs)結(jié)合，使靶基因降解或抑制其翻譯，進(jìn)而抑制靶基因的水平。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，目前超過半數(shù)的可檢測miRNAs在哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)中豐富表達(dá)。MiRNAs在神經(jīng)元發(fā)育和分化、突觸可塑性、認(rèn)知和學(xué)習(xí)記憶功能等方面發(fā)揮重要作用，與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、精神科疾病等)的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，在神經(jīng)元的增殖、凋亡及抑郁癥的發(fā)生中均扮演著重要的角色[1-4]?；趍iRNAs的轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究手段為發(fā)現(xiàn)抑郁癥臨床生物標(biāo)記物和潛在的藥物靶標(biāo)提供了有力支持，本文就此進(jìn)行綜述。

1 MiRNAs參與抑郁癥的病理生理過程

哺乳動物腦組織中的miRNA 種類及其表達(dá)水平都明顯高于其他組織器官，腦中的miRNA種類約占所有已知miRNA的70%。MiRNA在神經(jīng)發(fā)育過程中的神經(jīng)祖細(xì)胞、神經(jīng)元以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中都有特定的表達(dá)，可能參與了軸突導(dǎo)向、大腦突觸可塑性調(diào)節(jié)等生理過程，以及神經(jīng)退行性疾病和抑郁癥的病理過程。盡管miRNA在神經(jīng)退行性疾病中的作用已得到廣泛的研究，但其在重度抑郁和其他精神疾病中作用的研究仍處于初級階段。臨床前的研究證據(jù)提示，miRNAs參與抑郁癥的多個發(fā)病機(jī)制，尤其在突觸可塑性、神經(jīng)形成、信號傳導(dǎo)通路關(guān)鍵性元件的基因表達(dá)調(diào)控等方面具有重要作用[1,5-6]。

1.1 MiRNAs與神經(jīng)發(fā)生及突觸可塑性 突觸可塑性是學(xué)習(xí)和記憶的重要過程，其功能失調(diào)可能誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。有多項(xiàng)研究顯示了miRNA生物合成酶在突觸可塑性中的作用，如興奮性前腦神經(jīng)元中的條件性Dicer敲除小鼠可致樹突分枝細(xì)化減少和樹突棘長度大幅增加[7-8]。某些在腦區(qū)內(nèi)特異性富集的miRNAs也可調(diào)節(jié)突觸可塑性，如miR-132、miR-134和miR-let-7影響神經(jīng)元樹突的形成，從而影響記憶功能和神經(jīng)可塑性。MiR-124a和miR-125b則與軸突生長相關(guān)[9]。MiR-137與神經(jīng)發(fā)生相關(guān)，主要調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞生成成熟神經(jīng)[10]。MiR-221和miR-222的表達(dá)被證實(shí)與細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶ERK1/2的激活有關(guān)[11]。

MiRNAs還可直接影響其他幾種與抑郁相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路關(guān)鍵性元件的表達(dá)調(diào)控，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)在抑郁癥患者和應(yīng)激性動物模型中減少[12]，其可受miR-182、miR-30a-5p、miR-195多 個miRNAs調(diào) 控， 同時也可影響調(diào)控神經(jīng)發(fā)生的miR-132的生成[13]。Smalheiser等[14]報道抑郁大鼠模型miR-22、miR-200b、miR-211、miR-300表達(dá)上調(diào)，這些miRNAs均靶向環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)。MiR-124在腦中表達(dá)最為豐富，其功能失調(diào)與神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)免疫紊亂和中樞神經(jīng)系統(tǒng)壓力相關(guān)，是神經(jīng)發(fā)生和其重要靶標(biāo)CREB的關(guān)鍵調(diào)控分子[15]。

1.2 MiRNAs與單胺遞質(zhì)、壓力性應(yīng)答、糖皮質(zhì)激素及晝夜節(jié)律 MiRNA可能通過調(diào)節(jié)5-羥色胺(5-HT)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)參與抑郁的病理生理過程。如miR-16已被證明可抑制藍(lán)斑血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SERT)基因的表達(dá)，進(jìn)而提高突觸間隙內(nèi)5-HT的水平[16-17]；幾種血清素受體也是miRNA的靶標(biāo)，miR-96可增強(qiáng)5-HT1B受體表達(dá)和膜整合，miR-195可調(diào)節(jié)5-HT2A受體和5-HT4受體的表達(dá)水平[18-19]。

壓力是抑郁癥的主要危險因素之一，可導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸活化、海馬神經(jīng)發(fā)生減少和海馬突觸可塑性受損。有研究表明，miR-218在小鼠前額葉皮質(zhì)(PFC)錐體神經(jīng)元中的上調(diào)與壓力相關(guān)[20]。MiR-326作為一種壓力誘導(dǎo)的神經(jīng)肽urocortin1(Ucn1)的上游調(diào)節(jié)劑，其過表達(dá)可以在體外抑制Ucn1[21]。而長期和極度的壓力亦可誘發(fā)糖皮質(zhì)激素分泌紊亂，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和神經(jīng)功能受損，miR-18和miR-124a均可下調(diào)糖皮質(zhì)激素受體[22]。此外，miRNAs還可以調(diào)節(jié)影響情緒和誘發(fā)抑郁的晝夜節(jié)律紊亂，如miR-132可以調(diào)節(jié)活動依賴性神經(jīng)可塑性和睡眠/覺醒周期，miR-182可靶向晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)基因Clock，miR-192/194簇可以抑制PER基因家族[23-25]。

2 MiRNAs在抑郁癥臨床樣本中的表達(dá)調(diào)控研究

已有多項(xiàng)研究證實(shí)了miRNAs表達(dá)水平改變與抑郁發(fā)病相關(guān)，最早的相關(guān)研究開始于2012年，主要采用基因芯片篩查加驗(yàn)證或候選miRNAs驗(yàn)證兩種方法。這些研究通常采用抑郁患者尸腦組織、腦脊液、外周血、皮膚組織作為標(biāo)本，可以在一定程度上揭示miRNA與抑郁之間的關(guān)系。本文對現(xiàn)有抑郁癥臨床樣本的miRNA表達(dá)譜進(jìn)行了總結(jié)(表1)。需要注意的是，盡管這些研究提示有大量與該疾病相關(guān)的miRNAs，但只有少數(shù)miRNAs重合，這有可能與該類精神性疾病的復(fù)雜病生理機(jī)制和基因多樣性有關(guān)。此外，還要充分考慮到這些研究的局限性，包括有限的樣本量，不同的臨床表型和腦區(qū)的細(xì)胞異質(zhì)性等。

2.1 尸腦組織相關(guān)的miRNAs研究 海馬、杏仁核和前額葉皮質(zhì)的整合和相互作用確保了大腦的認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶功能，許多臨床研究和Meta分析驗(yàn)證了抑郁癥患者大腦海馬體積的減少、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)活動的減少，額葉和其他腦區(qū)之間的突觸連接受損[26]。但分子水平的證據(jù)還有限，miRNA在神經(jīng)系統(tǒng)中的豐富表達(dá)及調(diào)控多靶點(diǎn)的特殊功能為研究抑郁癥發(fā)病機(jī)制提供了新的切入點(diǎn)。

截至目前，已經(jīng)有5項(xiàng)以重度抑郁患者尸腦組織作為研究樣本的miRNA表達(dá)譜研究，這些研究通常以前額葉皮質(zhì)作為起始研究材料。Smalheiser等[27-28]選取18例未服用抗抑郁藥的自殺患者和17名正常對照者為研究對象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁癥自殺患者21種miRNAs表達(dá)下調(diào)，在這些miRNA的靶基因中，至少有3種與抑郁相關(guān)的基因(血管內(nèi)皮生長因子A，B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶)在前額葉皮層中被驗(yàn)證且共表達(dá)。該團(tuán)隊(duì)隨后又對15例重癥抑郁患者和15名正常對照者進(jìn)行了芯片檢測，發(fā)現(xiàn)miR-508-3p、miR-152-3p顯著下調(diào)。Maussion等[29]以38例自殺患者(含23例重度抑郁)和17例正常對照為研究對象，發(fā)現(xiàn)自殺患者前額葉miR-185和miR-491-3p表達(dá)上調(diào)，并通過熒光素酶報告基因檢測驗(yàn)證了miR-185的靶基因是酪氨酸激酶受體TrkB-T1。Lopez等[30-31]對15例抑郁自殺患者和16例對照者前額葉皮質(zhì)篩選并驗(yàn)證了miR-34c-5p、miR-139-5p、miR-320c表達(dá)上調(diào)，通過對6個物種腦組織中miRNAs的比較，發(fā)現(xiàn)miR-1202是一種靈長類動物特有并富集于人類大腦的miRNA，在抑郁癥患者中顯著下調(diào)；同時驗(yàn)證了其靶基因代謝型谷氨酸受體4(GRM4)在抑郁患者的尸腦和外周血樣本中均顯著上調(diào)，GRM4位于突觸前膜和突觸后膜，具有調(diào)節(jié)谷氨酸、多巴胺、γ-氨基丁酸能和血清素等神經(jīng)遞質(zhì)的功能。

2.2 體液相關(guān)的miRNAs研究 多項(xiàng)研究顯示可在體液如血液和腦脊液中檢測到miRNAs[32-35]?；趍iRNAs的相對穩(wěn)定和來源廣泛的特點(diǎn)[36]，抑郁癥患者體液miRNA檢測可能成為一種診斷和治療工具。有研究顯示外周血miRNAs的表達(dá)變化與神經(jīng)元組織的變化相關(guān)，有報道阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、缺血性和創(chuàng)傷性腦損傷患者血液和腦miRNA有顯著相關(guān)性[37-38]。目前在抑郁障礙方面，有7項(xiàng)研究使用外周血作為樣本[31,39-45]；1項(xiàng)研究以腦脊液和外周血作為樣本[46]；1項(xiàng)研究比較了腦脊液與外周血miRNAs的表達(dá)譜差異和異質(zhì)性[47]。在這些研究中主要以重癥抑郁(MDD)患者為研究對象，根據(jù)基因芯片和生物信息學(xué)分析，對其表達(dá)譜發(fā)生改變的miRNAs及其調(diào)控的與神經(jīng)系統(tǒng)和腦功能相關(guān)的關(guān)鍵通路中的靶基因進(jìn)行驗(yàn)證。

在基于抑郁患者外周血的miRNAs表達(dá)研究中，Wang等[44]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者基線時的血漿miR-144-5p水平顯著低于健康對照，且其表達(dá)水平與蒙哥馬利抑郁評分呈負(fù)相關(guān)。Li等[41]則發(fā)現(xiàn)miR-182和miR-132隨著重癥抑郁患者血清中BDNF水平的降低而上調(diào)，并且自我評估抑郁量表評分與miR-132水平呈正相關(guān)，而與血清BDNF水平呈顯著負(fù)相關(guān)。在32例重度抑郁障礙患者及與其相匹配的健康對照比較研究中也發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者存在外周血白細(xì)胞miR-34b-5p、miR-34c-5p表達(dá)升高，并與抑郁漢密爾頓評分以及認(rèn)知功能相關(guān)[45]。Belzeaux等[39]提取16例重度抑郁障礙患者和13例健康對照者外周血單核細(xì)胞進(jìn)行基因芯片篩查，隨訪8周觀測藥物應(yīng)答反應(yīng)，結(jié)果顯示重癥抑郁癥患者9個miRNAs表達(dá)上調(diào)，5個miRNAs表達(dá)下調(diào)，其中2個miRNAs隨訪8周后表現(xiàn)出穩(wěn)定的過表達(dá)，并鑒定出可能具有預(yù)測治療應(yīng)答價值的4種基因(PPT1、TNF、IL1B和HIST1H1E)的組合。Fan等[40]同樣使用外周血單核細(xì)胞研究報道了5種miRNAs的改變與重度抑郁癥相關(guān)。

表1 M i R N A s 在抑郁癥臨床樣本中的表達(dá)調(diào)控研究樣本類型樣本量M i R N A s主要研究結(jié)果及靶標(biāo)人體尸腦組織-前額葉皮質(zhì)(B A 9)1 8例重癥抑郁患者；1 7例健康對照下m i R-調(diào)：m i R -1 4 2-5 p，m i R-i R 1 3 7，m i R-4 8 9，1 4 8 b，m i R -1 0 1 m i R-，m 3 3 5，-3 2 4-5 p，4 9 i R i R 2-m i R-3 0 m i R-1 a，m i R -1 4 6 a，m i R-4，-1 5 5，2 0 6 6 m i R-b，0，m i R-3 7 6 a，m i R i R -1 9 0，m m i R-m i R-1 3 0 a，m-2 7 a，m 1 4 4 9 7，1 0 a，m i R-2 0 a，m i R--3 p驗(yàn)D N 證M T 的V E G F A(m i R-2 0 b，2 0 a，3 4 a，3 4 b)，B C L 2(m i R-3 4 a)，靶3 B 基(m 因i R -1 4 8 b)[2 7]人體尸腦組織-前額葉皮質(zhì)(B A 1 0)1 5例重癥抑郁患者；1 5例健康對照下調(diào)：m i R -5 0 8-3 p，m i R-1 5 2-3 p主要評估了精神分裂癥相關(guān)基因，未驗(yàn)證和評估重癥抑郁癥組[2 8]人體尸腦組織-前額葉皮質(zhì)(B A 1 0)3 8例自殺患者(2 3例重度抑郁)；1 7例健康對照上調(diào)：m i R -4 9 1-3 P，m i R-1 8 5通過熒光素酶報告基因檢測驗(yàn)證了m i R-1 8 5的靶基因是T r k B -T 1[2 9]人體尸腦組織-前額葉皮質(zhì)(B A 4 4)1 6例自殺患者(重度抑郁)；1 5例健康對照上調(diào)：m i R -1 3 9-5 p，m i R-3 2 0 c，m i R -3 4 c-5 p研究提示調(diào)節(jié)異常的m i R N A s 與S A T 1和S M O X 的表達(dá)水平顯著相關(guān)[3 0]人體尸腦組織-前額葉皮質(zhì)(B A 4 4)1 6例自殺患者(重度抑郁)；1 5例健康對照下調(diào)：m i R -1 2 0 2研究提示m i R-1 2 0 2的靶基因-親代謝型谷氨酸受Ⅲ家族成員G R M 4上調(diào)[3 1]人外周血單核細(xì)胞1 6例重度抑郁患者；1 3例健康對照下m i R-調(diào)：m i R -5 1 7 b，2 0 0 c m i R-上6 3 6，：m 3 a，m m i R--5 8 9 1 2 4 3，3 8 1，m i R-；m i R-調(diào)i R m i R-5 7 9，m i R-9 4 1，1 3 i R，-4 9 4，m i R-1 0 7，m i R-1 4 8 a，m i R -6 5 2，m i R-4 2 5-3 p側(cè)可重預(yù)M D治D療的反臨應(yīng)床的進(jìn)展種和物N A 應(yīng)m i R N A 及m R N A 的相關(guān)性，確定了測4藥m R答的與組合[3 9]人外周血單核細(xì)胞8 1例重度抑郁患者；4 6例健康對照調(diào)：m i R -2 6 b m i R-1 9 7 2，m i R -4 4 8 5，m i R-上4 4 9 8，m i R -4 7 4 3通價過值R O C 曲線分析提示這些m i R N A s 具有一定的作為生物標(biāo)記物的診斷[4 0]人腦脊液和全血3 6例重度抑郁患者；3 0例健康對照下調(diào)：m i R -1 6重點(diǎn)關(guān)注了m i R-1 6與血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體受體基因S L C 6 A 4的關(guān)系[4 6]人腦脊液和全血腦全脊血液：3：6例重抑患，6 1例例健健康康對對照照；2例重度度抑郁郁患者者，2下3 4 a-調(diào)：m i R -4 5 1 a；3 p 上調(diào)：m i R -2 2 1-3 p，m i R-5 p，l e t-7 d-腦理脊進(jìn)液程和，中C 表曲達(dá)線差分異析具，4有性的A s m i R N能A作可為能潛參在與的了生M D生外通周過血R O一種致m i R N可物D標(biāo)的記病物[4 7]人血清4 0例重度抑郁患者；4 0例健康對照上調(diào)：m i R -1 8 2，m i R -1 3 2重參點(diǎn)與關(guān)調(diào)注控了B D 血B D N F 和m i R-1 3 2/m i R-1 8 2的表達(dá)水平，并證實(shí)m i R-1 8 2清N F[4 1]人全血1 8例重度抑郁患者；1 8例健康對照下7 0 8，調(diào)：m m i R-i R -3 3 5，m i R -5 8 3，m i R -6 5 0，m 5 0 b，i R -6 5 4上1 8 2調(diào)：m i R -6 4 4，m i R -4 m i R-3 2 8，m i R-研究確認(rèn)m i R-3 3 5可以直接靶向親代謝型谷氨酸受Ⅲ家族成員G R M 4[4 2]人血漿5 0例首發(fā)未用藥抑郁患者；4 1例健康對照下5 p，m 調(diào)：m i R i R -3 2 0 a；上調(diào)：m i R -4 5 1 a，m i R-1 7--2 2 3-3 p重D I S C 點(diǎn)關(guān)1、注m i R-3 2 0 a 和m i R-4 5 1 a 與疾病進(jìn)程的相關(guān)性及其靶基因G R I N 2 A 、了S L C 1 7 A 7[4 3]人血漿1 6 9例抑郁患者；5 2例健康對照下調(diào)：m i R -1 4 4-5 p血漿m i R-1 4 4-5 p 表達(dá)水平可反映抑郁狀態(tài)，與抑郁評分呈負(fù)相關(guān)[4 4]人白細(xì)胞3 2例重度抑郁患者；3 2例健康對照上調(diào)：m i R -3 4 b-5 p，m i R-3 4 c-5 p這兩個顯著上調(diào)的基因與抑郁H A M D -1 7評分以及認(rèn)知功能相關(guān)[4 5]人皮膚成纖維細(xì)胞1 6例重度抑郁患者；1 6例健康對照下-3 p，調(diào)：h h s a-調(diào)s a-m m i R-i R -2 1，h s a-m i R--1 0 3 3 7 7，a，h s a-m i R-2 2，h s a-m i R h s a-m i R-1 8 5；上：h s a-m i R -5 4 2-3 p使m R 用N A 易實(shí)驗(yàn)樣本聯(lián)合分析m i R N A/獲的得表的達(dá)抑譜郁，患發(fā)者現(xiàn)皮了膚兩成者纖間維的細(xì)反胞向作變?yōu)榛痆4 9]

表2 MiRNAs在抗抑郁藥物治療臨床樣本中的表達(dá)調(diào)控研究抗抑郁藥物 樣本類型MiRnAs主要研究結(jié)果及靶標(biāo)氟西汀 重度抑郁患者腦脊液(n=9) 給藥上調(diào)：miR-16 MiR-16是SSRIs治療和海馬神經(jīng)生成的調(diào)控分子，氟西汀給藥后抑郁患者的腦脊液樣本及小鼠海馬腦組織中的miR-16表達(dá)水平增高 [17]艾司西酞普蘭 重度抑郁患者全血(n=10)給藥上調(diào): miR-130b,miR-505, miR-29-b-2, miR-26a/b, miR-22,miR-664, miR-494,let7d/e/f/g, miR-629, miR-106b, miR-103, miR-191, miR-128,miR-502-3p, miR-374b, miR-132, miR-30d, miR-500,miR-589,miR-183, miR-574-3p,miR-140-3p, miR-335, miR-361-5p給藥下調(diào): miR-34c-5p, miR-770-5p在西酞普蘭8周治療后，28個 miRnAs上調(diào)，2個miRnAs下調(diào)，miRnA靶基因預(yù)測和功能注釋分析顯示在幾條重要的與神經(jīng)腦功能相關(guān)的通路上明顯富集 [50]西酞普蘭 重度抑郁患者全血(n=32) 給藥上調(diào)：miR-1202抑郁患者中miR-1202表達(dá)水平降低，而在8周西酞普蘭治療后其表達(dá)水平明顯上升；miR-1202調(diào)節(jié)親代謝型谷氨酸受體4表達(dá)水平并且能夠預(yù)測基線水平的藥物治療反應(yīng) [30-31]西酞普蘭 重度抑郁患者全血(n=18) 給藥上調(diào)：miR-335重癥抑郁患者miR-335表達(dá)水平下調(diào)，在西酞普蘭治療后上調(diào)，而GRM4表達(dá)水平下降 [42]文拉法新(n=7)帕羅西汀(n=7)氟西汀(n=3)艾司西肽普蘭(n=11)度洛西汀(n=1)舍曲林(n=3)米氮平(n=2)重度抑郁患者外周血單核細(xì)胞(n=32) 給藥下調(diào)：miR-124 MiR-124在MDD患者中表達(dá)水平上調(diào), 在抗抑郁藥物治療8周miR-124表達(dá)水平明顯下調(diào)，尤其是在藥物應(yīng)答組 [52]文拉法新(n=28)艾司西肽普蘭(n=27)度洛西汀(n=124)重度抑郁患者全血(n=179) 給藥上調(diào)：miR-1202,miR-16,miR-135 MiR-1202在3種藥物的隊(duì)列中均出現(xiàn)應(yīng)答組的基線水平降低，而治療后表達(dá)水平升高，ROC曲線分析，對藥物療效具有較好的基線預(yù)測水平；miR-16和miR-135a的結(jié)果顯示組間變異性 [53]文拉法新舍曲林米氮平抑郁患者外周血單核細(xì)胞(n=20)給藥上調(diào)：miRNA-1972,miRNA-4485,miRNA-4498,miRNA-4743給藥后上調(diào)的miRNAs與抑郁患者阻滯癥狀的改善程度呈正相關(guān)[51]

Song等[46]在對36例重癥抑郁和30例健康對照者的腦脊液檢測發(fā)現(xiàn)，重度抑郁患者腦脊液中miR-16表達(dá)水平顯著低于對照組，并與漢密爾頓評分呈負(fù)相關(guān)，與腦脊液5-羥色胺水平呈正相關(guān)。Wan等[47]則分析了miRNAs在重度抑郁患者腦脊液和血清中表達(dá)的差異，并進(jìn)一步選取了兩種樣本中具有表達(dá)差異一致性的miRNAs(3種表達(dá)上調(diào)miR-221-3p、miR-34a-5p、let-7d-3p和1種表達(dá)下調(diào)miR-451a)，在另外32例抑郁患者和對照血清中進(jìn)行了診斷試驗(yàn)驗(yàn)證，ROC曲線結(jié)果顯示其有較高靈敏度和特異度，具有作為抑郁疾病生物標(biāo)記物的潛在價值。

2.3 皮膚成纖維細(xì)胞相關(guān)的miRNAs研究 在研究情感障礙患者信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和分子水平的發(fā)病機(jī)制過程中發(fā)現(xiàn)，皮膚成纖維細(xì)胞是一種簡單、與發(fā)病相關(guān)、易獲得的且尚未被充分利用的模型[48]。Garbett等[49]使用微陣列技術(shù)檢測16例重癥抑郁患者和匹配健康對照者的皮膚成纖維細(xì)胞樣本的mRNA和miRNA表達(dá)水平，初步確定MDD患者成纖維細(xì)胞的miRNA和mRNA表達(dá)譜改變可能與大腦病理變化相關(guān)，其中在MDD中顯著減少的miR-122可能成為潛在的診斷生物標(biāo)記物。

3 抗抑郁藥物治療對miRNAs表達(dá)調(diào)控的影響

目前涉及miRNA在抗抑郁藥物治療臨床樣本中表達(dá)調(diào)控的研究較少，且均集中在一線治療藥物5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)和5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)。其中氟西汀1項(xiàng)，西酞普蘭2項(xiàng)，艾司西酞普蘭1項(xiàng)，度洛西汀1項(xiàng)，聯(lián)合治療2項(xiàng)(含文拉法新等選擇性NA再攝取抑制劑)，這些藥物可能通過改變miRNAs的表達(dá)來發(fā)揮治療作用(表2)。

Launay等[17]鑒定出miR-16是5-羥色胺再攝取抑制劑在中縫核5-羥色胺能和藍(lán)斑核去甲腎上腺素能中發(fā)揮抗抑郁作用的重要效應(yīng)分子，作用于中縫核5-羥色胺能神經(jīng)元的氟西汀可降低海馬中miR-16的表達(dá)水平，從而增加SERT和Bcl-2蛋白的水平。氟西汀給藥后抑郁患者的腦脊液樣本miR-16表達(dá)水平增高，其協(xié)同作用的信號分子BDNF、Wnt2、15d-PGJ2亦均增高。另一種經(jīng)典抗抑郁藥物西酞普蘭和艾司西肽普蘭(外消旋西酞普蘭的左旋對映體)也顯著影響重度抑郁患者外周血miRNAs的表達(dá)。Bocchio-Chiavetto報道[50]抑郁患者應(yīng)用艾司西酞普蘭治療8周后，28個miRNAs上調(diào)，2個miRNAs顯著下調(diào)，其中13個miRNAs(let-7d、let-7e、miR-22、miR-26a、miR-26b、miR-34c-5p、miR-103、miR-128、miR-132、miR-183、miR-192、miR-335、miR-494)曾經(jīng)被報道在大腦神經(jīng)可塑性、應(yīng)激反應(yīng)以及其他神經(jīng)疾病發(fā)生中具有重要作用，而這些miRNA的靶標(biāo)包含神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF、糖皮質(zhì)激素受體NR3C1、一氧化氮合成酶NOS1、生長因子(IGF1、FGF1、FGFR1、VEGFa和GDNF)、鈣離子通道蛋白(CACN41C、CACNB4、SLC6A12和SLC8A3)以及神經(jīng)遞質(zhì)受體(GABRA4和5-HT4)等。Li等[42]選取18例重癥抑郁患者和匹配對照者的全血樣本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-335在MDD中下調(diào)，在西酞普蘭治療7 d后上調(diào)；與健康對照相比MDD患者中GRM4表達(dá)增加，西酞普蘭治療后GRM4的表達(dá)下調(diào)至對照水平，進(jìn)一步從臨床水平驗(yàn)證了GRM4是miR-335的靶基因。

張巧麗等[51]選取20例抑郁患者和匹配健康對照者，發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥(文拉法新、舍曲林、米氮平)治療6周后單核細(xì)胞中miR-1972、miR-4485、miR-4498、miR-4743與阻滯因子的改善程度呈正相關(guān)，miR-26b與日夜變化因子的改善程度呈負(fù)相關(guān)。He等[52]選取32例MDD和30例匹配健康對照的外周血單核細(xì)胞為研究樣本，結(jié)果顯示MDD患者PBMC中miR-124的表達(dá)水平顯著高于健康對照者，并且ROC分析的miR-124曲線下面積為0.762，靈敏度為83.33%，特異度為66.67%，而在抗抑郁藥物治療8周后，miR-124的表達(dá)水平顯著下調(diào)。Fiori等[53]對179例抑郁患者按抗抑郁藥物種類分為隊(duì)列1(艾司西肽普蘭與文拉法新)和隊(duì)列2(度洛西汀)進(jìn)行研究，檢測了給藥8周后抑郁患者外周血中miR-1202、miR-135a和miR-16的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)基線miR-1202水平對治療后抗抑郁藥應(yīng)答具有預(yù)測價值(AUC=0.812)，進(jìn)一步驗(yàn)證了miR-1202與谷氨酸系統(tǒng)的調(diào)控關(guān)系，而miR-135a和miR-16則存在組間差異表達(dá)的不穩(wěn)定性。

Lopez等[31]基于漢密爾頓抑郁量表評分的變化，將經(jīng)過西肽普蘭治療8周后的抑郁患者分為緩解組(REM)和無應(yīng)答組(NRES)。有趣的是，藥物治療前REM組的miR-1202表達(dá)下調(diào)，與健康對照和NRES均存在差異，而NRES與健康對照之間沒有差異，REM組在治療8周后miR-1202水平增加，而NRES沒有產(chǎn)生差異性變化。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了MDD患者外周miR-1202表達(dá)與西酞普蘭治療預(yù)測之間的關(guān)系，同時miRNA-1202也是第一個被證實(shí)在抑郁患者尸腦組織和外周血中均表達(dá)異常的miRNA。上述研究表明miR-1202有潛力作為預(yù)測抗抑郁藥物的反應(yīng)的標(biāo)記物，但引起這種療效差異的特異性miRNAs的深層機(jī)制還不明確。

4 結(jié)語

抑郁癥是一種全身性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，相對于目前以單胺遞質(zhì)為靶點(diǎn)的一線治療藥物來說，研發(fā)同時對多個發(fā)病機(jī)制具有治療作用的藥物是一項(xiàng)嶄新的課題。MiRNA參與抑郁癥的多個經(jīng)典發(fā)病機(jī)制，通過靶向多個節(jié)點(diǎn)基因，從而調(diào)控關(guān)鍵蛋白的表達(dá)，這意味著miRNA本身具有作為抑郁癥治療靶標(biāo)和前瞻性生物標(biāo)記物的巨大潛能。雖然如此，有關(guān)miRNA直接介導(dǎo)抑郁或者抗抑郁的機(jī)制研究還比較少。總體來說，miRNA在抑郁癥發(fā)病機(jī)制和治療方面的研究仍處于初步階段，需要更深一步的臨床和臨床前研究。