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    微重力及模擬微重力對微生物遺傳變異、致病性與抗性的影響

    2018-10-19 01:43:00金顯知劉長庭
    解放軍醫(yī)學院學報 2018年9期
    關(guān)鍵詞:銅綠埃希菌生物膜

    黃 兵,趙 忺,金顯知,劉長庭

    1解放軍總醫(yī)院 南樓呼吸科,北京 100853;2北京四中科技實驗班,北京 100034

    失重或模擬失重環(huán)境可以誘使微生物在形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理生化、基因及蛋白等方面發(fā)生不同程度的改變,但微重力和模擬微重力對微生物產(chǎn)生效應的分子機制以及其對人體的影響尚不十分清楚。因而,研究失重或模擬失重對微生物的生物學效應及其作用機制不僅為闡明微生物在空間環(huán)境中的生理生化改變及其適應機制、微生物與人類之間的相互作用等一系列科學問題提供理論依據(jù),還對未來空間受控生態(tài)生保系統(tǒng)的建立、空間微生物安全監(jiān)控以及空間微生物資源的開發(fā)利用等具有普遍的指導意義。以下分別就微重力與模擬微重力對微生物基因與蛋白表達、細胞毒性與抗性的影響展開論述。

    1 微生物的空間微重力效應及地面模擬微重力效應研究概述

    在空間站和航天員乘員艙中有多種微生物被檢出,空間微重力環(huán)境可誘導微生物生理生化和遺傳性狀等發(fā)生變異,一些原本對人體和環(huán)境無害的微生物種群也會在毒力、致病性、抗生素敏感性等方面發(fā)生改變[1-2]。研究表明,空間微重力及地基模擬微重力影響微生物細胞的基因表達[3-9]、蛋白表達[10-12]、細胞毒性[13-15]、細胞抗性[16-18]、生物膜形成[19-21]等。而這些研究涉及的微生物包括細菌、放線菌、真菌和古菌等4大類。主要有在大腸埃希菌、鼠傷寒沙門菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、釀酒酵母/畢赤酵母、枯草芽孢桿菌、鏈霉菌、白色念珠菌、肺炎鏈球菌、鼠疫耶爾森菌及嗜鹽古菌等(表1)。這些菌株大部分為致病性或條件致病性細菌(大腸埃希菌、鼠傷寒沙門菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、鼠疫耶爾森菌)和致病性真菌(白色念珠菌),研究的重點主要集中在細胞毒性、抗性以及耐藥性等方面。在非致病的革蘭陽性細菌中,枯草芽孢桿菌和鏈霉菌研究的頻率較高,枯草芽孢桿菌主要側(cè)重其生長率,而鏈霉菌主要側(cè)重其次級代謝。在非致病真菌中,主要研究對象為釀酒酵母和畢赤酵母,釀酒酵母主要側(cè)重其出芽生長過程以及基因表達模式,畢赤酵母主要測重其重組蛋白表達。古菌中主要研究了嗜鹽古菌的蛋白表達和細胞抗性方面。

    2 微重力及模擬微重力對微生物染色體變異、基因及蛋白表達的影響

    2006年Nichols等[22]在基因組學和蛋白組學研究基礎上,提出了微重力基因組學和微重力蛋白組學的概念,他認為包括宇航員在內(nèi)的各種生物在空間飛行過程中出現(xiàn)許多不利的生理變化,可能是機體在空間微重力環(huán)境里發(fā)生了基因組水平的相關(guān)變化引起的,從而引起蛋白質(zhì)組水平的相應變化。因此,基因組和蛋白組學是研究各種生物的微重力效應的重要手段。

    2.1 微重力影響微生物染色體及染色體外DNA的變異和穩(wěn)定性 Horneck[23-24]對芽孢桿菌孢子和大腸埃希菌及其pUC19質(zhì)粒航天搭載后的生存能力、芽孢桿菌His位點突變、大腸埃希菌Lac位點突變、DNA鏈斷裂和修復系統(tǒng)的效率等研究后發(fā)現(xiàn)孢子突變頻率提高,但對質(zhì)粒DNA無影響。Takahashi等[25]分析了空間微重力環(huán)境對大腸埃希菌和酵母菌的作用效果,發(fā)現(xiàn)兩種菌株的DNA均出現(xiàn)不同程度的突變和SOS效應,暗示微重力在菌株DNA復制或DNA修復過程中誘發(fā)了菌株變異及SOS效應。Fukuda等[26]報道,釀酒酵母經(jīng)40 d空間飛行后,部分樣品核糖體蛋白L基因(rpsL)的突變率比地面對照組高2 ~ 3倍。但有學者報道酵母菌經(jīng)152 h的失重和空間輻射后與地面對照相比,誘導和修復DNA雙鏈斷裂的水平并無明顯差異,認為失重不能提高酵母菌的突變頻率[25,27]。Pross和Kiefer[28]分析微重力環(huán)境對輻射的酵母DNA雙鏈斷裂修復的影響發(fā)現(xiàn),微生物在空間條件下,兼有穩(wěn)定性和變異性;微重力環(huán)境可能干擾DNA損傷修復系統(tǒng)的正常功能,即阻延或抑制DNA鏈斷裂的修復。美國空間實驗室D1飛行中發(fā)現(xiàn),E.coli基因重組率增加的原因是微重力下細菌性纖毛附著時間較地面長,并通過纖毛的結(jié)合交換DNA[29]。Beuls等[30]通過3種不同的地基回轉(zhuǎn)器(RWVs、RPM、抗磁懸浮裝置)研究了模擬微重力下蘇云金芽孢桿菌質(zhì)粒的接合轉(zhuǎn)移情況,發(fā)現(xiàn)模擬微重力對蘇云金芽孢桿菌質(zhì)粒接合轉(zhuǎn)移沒有促進也沒有抑制,推測蘇云金芽孢桿菌這類革蘭陽性菌失重條件下的質(zhì)粒轉(zhuǎn)移現(xiàn)象可能與其抗生素抗性及細胞毒性的擴散特異相關(guān)。

    2.2 微重力及模擬微重力影響微生物基因組的表達Vukanti等[31]對E.coli K12(ATCC 29425)在模擬微重力條件(STLVs)下的基因表達研究后發(fā)現(xiàn),430個基因差異表達,其中上調(diào)的基因主要有對饑餓響應的基因(csiD,cspD,ygaF,gabDTP,ygiG,fliY,cysK)以及饑餓條件的重定向代謝基因(ddpX,acs,actP,gdhA);多重壓力響應的基因,如酸脅迫(asr,yhiW)、滲透壓(yehZYW)、氧化性壓力(katE,btuDE);生物膜形成(lldR,lamB,yneA,fadB,ydeY);curli菌毛生物合成(csgDEF)以及脂類生物合成(yfbEFG)。這些基因的差異表達表明大腸埃希菌在模擬微重力條件下可能受到酸、滲透壓以及氧化性壓力的脅迫,進而引起基因的差異表達。Vukanti和Leff[32]接著對E.coli K12 MG1655(ATCC 700926)在模擬微重力條件下的基因表達研究后發(fā)現(xiàn),細菌對模擬微重力的響應根據(jù)培養(yǎng)基和菌株生長階段變化而變化,壓力響應基因(csiD,cstA,katE,otsA,treA)的過表達只發(fā)生在營養(yǎng)豐富的培養(yǎng)基的對數(shù)期,而在基本培養(yǎng)基以及豐富培養(yǎng)基的靜止期則沒有明顯差異。Tucker等[33]通過HARVs回轉(zhuǎn)器對菌株E.coli MG1655(CGSC7740)研究后發(fā)現(xiàn)基本培養(yǎng)基生長的樣品大部分差異表達且功能已知的基因主要與細胞被膜相關(guān);而在營養(yǎng)豐富的培養(yǎng)基中,涉及蛋白翻譯的基因?qū)Φ图羟械哪M微重力較敏感。Arunasri等[34]通過3-D回轉(zhuǎn)器研究E.coli K12 MG1655的模擬微重力效應,發(fā)現(xiàn)涉及壓力適應性的基因的sufE與ssrA,膜轉(zhuǎn)運蛋白基因ompC、exbB、actP、mgtA、cysW、nikB以及糖分解代謝基因ldcC、ptsA、rhaD、rhaS顯著下調(diào)。另外參與DNA復制的基因srmB的上調(diào)以及核苷酸代謝基因dfp、pyrD、spoT的抑制表達使得模擬微重力條件的菌株生長率提高。

    表1 文獻中微重力效應研究的主要微生物類別

    Wilson等[18]通過基因芯片研究低剪切力的模擬微重力(LSMMG)條件(HARVs)對鼠傷寒沙門菌基因表達的影響,發(fā)現(xiàn)其基因上有163個基因差異表達,功能主要涉及轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子、毒性因子、脂多糖生物合成酶、鐵離子利用的酶以及其他功能未知的蛋白。而且很多基因位于基因簇中或者在操縱子內(nèi)部,其中值得注意的是鐵離子吸收相關(guān)調(diào)控基因和鐵利用相關(guān)的基因(fepD,STM1537,hscB,feoB,yliG,sufC,sufS)參與到低剪切力的模擬微重力的響應過程。Wilson等[9]通過空間飛行試驗(Space Shuttle mission STS-115)對鼠傷寒沙門菌研究后發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)錄組學分析顯示有167個基因的轉(zhuǎn)錄水平發(fā)生顯著改變,蛋白組學分析顯示有73個蛋白表達水平發(fā)生顯著改變。而這些基因可能是受一個全局性的調(diào)控因子—RNA結(jié)合蛋白Hfq基因調(diào)控的,同時這個基因在地面回轉(zhuǎn)器試驗時同樣被證實參與了對模擬微重力的響應過程。

    Rosado等[15]對Staphylococcus aureus在低剪切力的模擬微重力環(huán)境中(HARVs)進行試驗后發(fā)現(xiàn)其產(chǎn)生的葡萄金黃色素(staphyloxanthin)和主要毒性因子α毒素(α-toxin)的產(chǎn)量減少;另外,通過DNA基因芯片試驗發(fā)現(xiàn)α毒素生物合成基因hla與saeR/saeS調(diào)節(jié)基因的表達下降了約2倍。

    Crabbé等[35]利用旋轉(zhuǎn)壁式反應器(RWV)和三維回轉(zhuǎn)器(RPM)研究條件致病菌銅綠假單胞菌的模擬微重力效應,發(fā)現(xiàn)一個具有調(diào)控作用的選擇性Sigma因子AlgU參與了響應過程,同時藻朊酸鹽(alginate)的產(chǎn)量增加,AlgU控制的調(diào)節(jié)子表達上調(diào);另外,還發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌中與鼠傷寒沙門菌同源且功能相同的RNA結(jié)合蛋白Hfq也參與了模擬微重力的效應過程。Crabbé[4]在接下來的銅綠假單胞菌轉(zhuǎn)錄組和蛋白組研究中還發(fā)現(xiàn),在空間飛行試驗中,有包括hfq在內(nèi)的167個基因以及28個蛋白差異表達,其中被誘導的有凝集素基因lecA與lecB,以及參與鼠李糖脂生物合成的鼠李糖基轉(zhuǎn)移酶基因rhlA;另外根據(jù)一些參與微量需氧代謝的差異基因可推測銅綠假單胞菌在空間微重力環(huán)境中可能采取了厭氧的生長模式[36]。

    Allen等[3]利用HARVs回轉(zhuǎn)器研究肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae TIGR4)在低剪切力的模擬微重力等幾種不同條件下的基因表達情況,發(fā)現(xiàn)差異表達的基因分別有101個(1×g vs static)、46個(LSMMG vs 1×g)、9個(LSMMG vs static),另外研究還發(fā)現(xiàn)除了低剪切力,回轉(zhuǎn)器的轉(zhuǎn)動也可能參與了肺炎鏈球菌對低剪切力模擬微重力的響應過程。

    Dornmayr-Pfaffenhuemer等[37]通 過RCCSs回 轉(zhuǎn) 器 研究兩株嗜鹽古菌的模擬微重力效應,兩株嗜鹽古菌色素沉積及細胞蛋白成分也具有差異,Haloferaxmediterranei對桿菌肽、紅霉素、利福霉素的抗性顯著增加,而Halococcusdombrowskii細胞聚集現(xiàn)象顯著減少。

    2.3 模擬微重力影響微生物重組蛋白的表達 Zhang等[38]通過雙軸回轉(zhuǎn)器和三重四級桿質(zhì)譜研究E.coli BL21在模擬微重力條件下表達重組蛋白氨基脲敏感的胺氧化酶(SSAO)的特征,發(fā)現(xiàn)模擬微重力條件下重組酶蛋白的表達對溫度敏感,在18℃培養(yǎng)時,模擬微重力條件下包涵體與可溶部分的SSAO分別增加了83%和116%;然而在37℃培養(yǎng)時,SSAO則分別降低了38%和49%。Qi等[11]通過HARVs回轉(zhuǎn)器模擬微重力研究畢赤酵母β-D-葡萄糖醛酸酶重組蛋白的表達產(chǎn)量,發(fā)現(xiàn)β-D-葡萄糖醛酸酶重組蛋白的產(chǎn)率較對照提高了1.51 ~ 2.21倍,同時該酶在細胞外的分泌也提高了。Qi等[10]利用HARVs回轉(zhuǎn)器研究了β-D-葡萄糖醛酸酶重組蛋白在模擬微重力條件下畢赤酵母細胞中的表達,發(fā)現(xiàn)該酶的催化效率提高了3.7倍。Qi等[39]利用HARVs回轉(zhuǎn)器研究了重組菌株畢赤酵母(Pichia pastoris GS115)在模擬微重力條件下的生長、蛋白表達以及轉(zhuǎn)錄組變化,發(fā)現(xiàn)畢赤酵母的生長加快,重組酶蛋白(β-D-葡萄糖醛酸酶)的分泌和產(chǎn)率提高;通過對四大類別的141個差異基因(涉及甲醇利用、伴侶蛋白、RNA聚合酶、蛋白轉(zhuǎn)運或分泌等)分析顯示,甲醇代謝(17個)以及蛋白轉(zhuǎn)運或分泌(37個)的基因表達顯著上調(diào),進一步解釋了模擬微重力條件下重組酶蛋白增加的分泌和產(chǎn)率。

    3 微重力及模擬微重力對微生物致病性與生物膜形成及抗性的影響

    空間微重力對病原微生物的致病性與生物膜形成、抗性方面的研究也取得了較大的進展,研究的菌株主要有鼠傷寒沙門菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、鼠疫耶爾森菌以及白色念珠菌等。其中對鼠傷寒沙門菌致病性的研究較為深入。

    Nickerson[40]研究了地基模擬微重力對鼠傷寒沙門菌致病性的影響,發(fā)現(xiàn)菌株毒性增強,即對小鼠的致病性增強,同時對酸環(huán)境和巨噬細胞殺傷力的抵抗力增強,他通過試驗進一步表明,模擬微重力可能是一種鼠傷寒沙門菌毒性的環(huán)境調(diào)控因子。2007年Wilson等[9]通過研究發(fā)現(xiàn)空間微重力環(huán)境實驗(Space Shuttle mission STS-115)中鼠傷寒沙門菌的毒性增強,分析顯示空間環(huán)境對鼠傷寒沙門菌細胞內(nèi)部調(diào)控蛋白Hfq(RNA結(jié)合蛋白)的周圍流體產(chǎn)生了影響,使其對下游一些毒性相關(guān)基因表達產(chǎn)生影響,如生物膜形成與鐵離子利用基因等,從而使其對老鼠的致死率較地面對照菌株增強。這一結(jié)果與前期通過地基回轉(zhuǎn)器(HARVs)模擬微重力得出的實驗結(jié)果一致(即毒性增強的結(jié)果),從而進一步證明空間微重力環(huán)境對毒性基因的影響和調(diào)控。另外,Wilson等[8]研究發(fā)現(xiàn),參與編碼鼠傷寒沙門菌Ⅲ型分泌系統(tǒng)(typeⅢsecretion systems,T3SSs)的毒力相關(guān)基因(orgA,prgH,sipD,invI,invA,pigB,sseB,ssaL,ssaV,sseJ)在模擬微重力環(huán)境下表達下調(diào),而TTSSs與許多革蘭陰性桿菌毒力因子的分泌相關(guān)。Wilson等[41]通過空間飛行試驗(Space Shuttle mission STS-123)進一步研究了兩種培養(yǎng)基下(LB肉湯培養(yǎng)與M9普通培養(yǎng)基)微重力對鼠傷寒沙門菌毒性的影響,發(fā)現(xiàn)其增加的毒性受到培養(yǎng)基無機鹽成分及濃度的調(diào)控,其中磷酸鹽離子可以改變空間微重力條件下菌株毒性的大小,增加磷酸鹽離子濃度可以阻止菌株毒性的增強,同時也可以阻止菌株酸抗性的增強。

    Chopra等[42]研究發(fā)現(xiàn),模擬微重力條件下腸致病性大腸埃希菌(EPEC)有74種蛋白表達升高,其中18種蛋白表達下調(diào),新表達的蛋白有62種;通過Northern blot方法分析后發(fā)現(xiàn),產(chǎn)毒性大腸埃希菌(ETEC)編碼不耐熱腸毒素Ⅰ(heat-labile enterotoxin,LT-1)的基因表達上調(diào),LT-1可致感染的小鼠腸腔消化液的過度分泌;此外,該研究還發(fā)現(xiàn)經(jīng)模擬微重力作用后的腸致病性大腸埃希菌使感染的小鼠巨噬細胞中腫瘤壞死因子α(TNF-α)的分泌增加。

    Tucker等[33]通過HARVs回轉(zhuǎn)器對菌株E.coli MG1655(CGSC7740)研究后發(fā)現(xiàn)基本培養(yǎng)基生長的樣品,大部分差異表達且功能已知的基因主要與細胞被膜相關(guān)。Crabbé等[35]利用旋轉(zhuǎn)壁式反應器(RWV)和三維回轉(zhuǎn)器(RPM)研究條件致病菌銅綠假單胞菌的模擬微重力效應,結(jié)果表明,在模擬微重力條件下,銅綠假單胞菌藻酸鹽、彈性蛋白酶、鼠李糖脂產(chǎn)生增加,綠膿菌素的產(chǎn)量無明顯差異。此外銅綠假單胞菌在空間飛行及模擬微重力環(huán)境下可形成穩(wěn)固的生物膜,結(jié)晶紫染色方法及共焦顯微鏡觀察顯示形成的生物膜在劇烈振動條件下仍能穩(wěn)固存在。進一步研究發(fā)現(xiàn)在微重力環(huán)境下生物膜的形成受剪切力的影響。在低剪切力條件下,銅綠假單胞菌PAO1菌株形成黏稠的細胞聚集物,而在高剪切力作用下可形成穩(wěn)固的生物膜。通過基因芯片實驗進一步表明模擬微重力條件下,銅綠假單胞菌PAO1菌株有134種基因表達水平高于對照組2倍以上。這些表達增加的基因涉及到各個水平,包括參與各種應激反應的蛋白的合成、致病因子的表達(如基因algP、algR等參與藻酸鹽的合成,基因fleN調(diào)節(jié)鞭毛的合成),參與各種生理代謝的物質(zhì)合成以及各種調(diào)控因子的合成(如基因hfq參與RNA結(jié)合蛋白Hfq合成,algU參與RNA聚合酶σ因子AlgU的合成)等。此外,該研究還發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)蛋白algU調(diào)控銅綠假單胞菌的多種致病因子的產(chǎn)生。在模擬微重力條件下algU可上調(diào)藻酸鹽合成基因algR和algP,促進藻酸鹽合成;可以通過對銅綠假單胞菌群體感應信號系統(tǒng)的調(diào)節(jié),上調(diào)高絲氨酸內(nèi)酯(C4-HSL)合成,后者可促進鼠李糖脂的合成;AlgU還可上調(diào)伴侶蛋白Hfq的合成,后者在彈性蛋白酶的合成及菌毛的合成中起到重要的促進作用。Crabbé等[19]利用回轉(zhuǎn)器RWVs研究了低剪切力的模擬微重力條件對銅綠假單胞菌的行為,發(fā)現(xiàn)回轉(zhuǎn)器中菌株聚集生長的生物膜類似于肺囊性纖維化病人的肺部黏液情況;同時調(diào)節(jié)群感信號系統(tǒng)的高絲氨酸內(nèi)酯(C4-HSL)的rhl基因與多糖合成位點基因(psI)顯著上調(diào),受到C4-HSL群感信號系統(tǒng)調(diào)控的鼠李糖脂受到誘導并且產(chǎn)量提高,而鼠李糖脂在銅綠假單胞菌導致肺囊性纖維化發(fā)病過程中發(fā)揮重要的作用。Kim等[43]通過2次空間飛行試驗(Space Shuttle Atlantis missions STS-132和STS-135)發(fā)現(xiàn)空間飛行環(huán)境增加了銅綠假單胞菌活細胞的數(shù)量、生物膜的生物量和厚度。同時觀察到地面沒有的生物膜性狀,即呈柱狀與天蓬狀(column和canopy)結(jié)構(gòu),并且這種現(xiàn)象以及生物膜生物量的增加與培養(yǎng)基中碳源和磷酸鹽濃度無關(guān),另外銅綠假單胞菌鞭毛導致的運動行為參與了空間飛行過程新出現(xiàn)這種形態(tài)的生物膜形成過程。Aviles等[44]使用大鼠尾吊模型模擬失重生物學效應,對大鼠口腔灌注銅綠假單胞菌,發(fā)現(xiàn)模擬微重力條件下大鼠對該致病菌的敏感性增加;使用克雷伯桿菌,采用同樣的模擬微重力實驗方法也得到了相似的結(jié)果。

    Rosado等[15]對金黃色葡萄球菌在低剪切力的模擬微重力環(huán)境中(HARVs)進行試驗后發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌生長速率和形態(tài)無顯著差異,葡萄金黃色素(staphyloxanthin)和主要毒性因子溶血素α毒素(α-toxin)的產(chǎn)量減少,另外通過DNA基因芯片試驗發(fā)現(xiàn)α毒素生物合成基因hla與saeR/saeS調(diào)節(jié)基因的表達下降了約2倍。

    Lawal等[13]利用HARVs回轉(zhuǎn)器研究模擬微重力對鼠疫耶爾森菌的毒性,發(fā)現(xiàn)其在低剪切力的模擬微重力條件下毒力相關(guān)蛋白YopM產(chǎn)量和分泌、Ⅲ型分泌系統(tǒng)(typeⅢsecretion systems,T3SSs)的正常功能受到影響;另外,低剪切力的模擬微重力減弱鼠疫耶爾森菌的毒性,這與其他革蘭陰性致病菌報道誘導提高毒性情況相反。

    Crabbé等[35]研究空間飛行條件下致病性真菌白色念珠菌的毒性變化情況,通過小鼠注射感染模型發(fā)現(xiàn)與地面對照相比毒性沒有明顯變化。而王佳平等[45]利用回轉(zhuǎn)器研究模擬微重力對白色念珠菌致病性的影響,發(fā)現(xiàn)回轉(zhuǎn)模擬微重力導致白色念珠菌生長顯著加快,對小鼠的致死速度加快,誘導巨噬細胞凋亡的作用顯著增強;同時模擬微重力導致菌株細胞cAMP的水平顯著升高;外源性cAMP顯著促進菌絲生成,增加其對小鼠的致死率;模擬微重力導致Gβ基因表達顯著增加,而其與cAMP產(chǎn)生的相關(guān)基因沒有明顯變化??梢娀剞D(zhuǎn)器模擬微重力顯著增加白色念珠菌致病性,這可能是通過激活Gβ-Gα-AC-cAMP信號轉(zhuǎn)導途徑實現(xiàn)的。

    Mauclaire和Egli[46]將國際空間站中分離的藤黃微球菌菌株(LT100和LT110)以及地面參照株分為模擬微重力處理組和1G對照組,結(jié)果表明經(jīng)模擬微重力處理組中生長的藤黃微球菌菌株生物量均較對照組增多;同時形成的胞外聚合物(EPS)較對照組減少,而EPS可影響生物膜的厚度和穩(wěn)定性。Wilson等[8]研究發(fā)現(xiàn)在低剪切力的模擬微重力條件下鼠傷寒沙門菌增強的壓力抗性與RpoS(初級代謝的Sigma因子,毒力必需的環(huán)境壓力信號調(diào)控蛋白)不相關(guān)。Lynch等[17]通過HARVs回轉(zhuǎn)器大腸埃希菌在模擬微重力條件下的多重壓力抗性,研究表明大腸埃希菌增加的多重壓力抗性可能依賴于σs(rpoS基因的產(chǎn)物),模擬微重力誘導增加的壓力抗性僅在生長穩(wěn)定期取決于σs,而在對數(shù)期則不依賴σs。模擬微重力條件下,對數(shù)期內(nèi)的σs含量比對照低30%,但比穩(wěn)定期高2倍;進一步分析表明模擬微重力可能影響σs的mRNA及其蛋白折疊的空間結(jié)構(gòu)。大腸埃希菌可形成更厚更穩(wěn)定的生物膜;該研究還發(fā)現(xiàn)模擬微重力條件下大腸埃希菌對氯霉素、青霉素、鹽(氯化鈉)以及乙醇的抗性均有所增加,敲除rpoS基因(參與調(diào)控生物膜的形成)的大腸埃希菌突變株,在模擬微重力條件下形成生物膜密度有所下降,且對乙醇、鹽的抗性也相應下降,但對抗生素的抗性卻沒有變化。

    謝瓊等[47]通過飛船搭載試驗研究發(fā)現(xiàn)微生物經(jīng)搭載后的耐藥性遺傳指標基本穩(wěn)定,如產(chǎn)超廣譜酶的大腸埃希菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA),對頭孢他啶等35種抗生素的耐藥性沒有變化;其他微生物樣品如巨獸芽孢桿菌、蠟樣芽孢桿菌、無乳鏈球菌等搭載后對個別藥物的耐藥性有所減弱,但對多數(shù)藥物的耐藥性不變??臻g飛行實驗表明,空間微重力環(huán)境下需要更高濃度的抗生素才能殺死常見的細菌,表現(xiàn)出抗生素的耐藥性增加的特點。NASA通過航天員體內(nèi)微生物種群的研究表明:在前后5次太空飛行中,航天員之間的固有腸道微生物群落發(fā)生部分交換,并且部分固有微生物的抗生素耐藥性增加[48]。另外也有報道航天員間腸道固有微生物的交換也增加了感染性疾病暴發(fā)的概率[49]。微生物抗性增強無疑增加了未來航天員的健康風險。

    4 結(jié)語

    微重力作為空間環(huán)境中最為重要和特殊的因素之一,是地球上所不具備的,對于已經(jīng)適應地球重力環(huán)境的微生物來說,改變其所處重力環(huán)境將對他們產(chǎn)生何種影響,對此進行充分研究,將促進和擴大人類在空間環(huán)境中的探索活動范圍,同時也促進人類對空間環(huán)境資源的開發(fā)與應用[50-51]。

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