系統(tǒng)性紅斑狼瘡與骨壞死

林進(jìn) 余葉

骨壞死是指各種原因破壞了骨組織的正常血供，骨組織的死亡導(dǎo)致具有支持作用的骨結(jié)構(gòu)塌陷、引起關(guān)節(jié)疼痛、骨質(zhì)破壞及功能尚失。根據(jù)發(fā)生部位，骨壞死發(fā)生于骨骺或軟骨下骨稱為缺血性骨壞死，最常見(jiàn)部位為股骨頭；發(fā)生于干骺端和骨干時(shí)稱為骨梗死，多發(fā)于股骨下段和脛骨上段[1]。根據(jù)發(fā)病原因又可分為創(chuàng)傷后骨壞死和非創(chuàng)傷性骨壞死。創(chuàng)傷如骨折可因血供中斷導(dǎo)致骨壞死，非創(chuàng)傷性骨壞死多發(fā)生于患有系統(tǒng)性疾病的患者中，也有部分患者原因并不明確，稱為特發(fā)性骨壞死。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）是自身免疫介導(dǎo)的彌漫性結(jié)締組織病，病變累及多個(gè)系統(tǒng)。非創(chuàng)傷性骨壞死是SLE致殘的主要原因，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量。本文就SLE并發(fā)骨壞死的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床特征、危險(xiǎn)因素和治療作一簡(jiǎn)單敘述。

1 流行病學(xué)

SLE并發(fā)骨壞死的發(fā)生率，不同的文獻(xiàn)報(bào)道相差甚大，見(jiàn)表1。

表1 不同國(guó)家地區(qū)SLE合并骨壞死發(fā)病情況

Nevskaya等[12]對(duì)62篇文獻(xiàn)報(bào)道的薈萃分析指出，有癥狀的骨壞死平均發(fā)生率為9%，無(wú)癥狀的骨壞死平均發(fā)生率則高達(dá)28.52%。Oinuma等[13]對(duì)72例接受高劑量糖皮質(zhì)激素治療的SLE患者進(jìn)行系列MRI檢查隨訪發(fā)現(xiàn)，骨壞死發(fā)生率可高達(dá)44%，均發(fā)生在使用激素的半年內(nèi)，其中32例患者累及92個(gè)部位，多例患者發(fā)生多個(gè)部位的骨壞死。

據(jù)報(bào)道，中國(guó)SLE患者有癥狀的骨壞死發(fā)生率為2.8%～12%，骨壞死平均發(fā)病年齡為 30～40 歲[8，14-19]。王冬雪等[8]一項(xiàng)北京中日友好醫(yī)院SLE數(shù)據(jù)分析顯示無(wú)菌性股骨頭壞死發(fā)生率為6.94%，其中超過(guò)60%的骨壞死在SLE病程3年內(nèi)被診斷。

2 發(fā)病機(jī)制

SLE并發(fā)骨壞死的機(jī)制尚未完全清楚，目前認(rèn)為骨壞死是代謝因素和局部因素影響血液供應(yīng)的綜合結(jié)果。

2.1 血栓或栓塞 血栓形成傾向及低纖維蛋白溶解是骨壞死的危險(xiǎn)因素，是非創(chuàng)傷性骨壞死的重要原因之一，骨內(nèi)微循環(huán)系統(tǒng)凝血可進(jìn)一步誘發(fā)全身的靜脈血栓[20]。SLE患者免疫復(fù)合物和抗磷脂抗體是引起彌漫性血管內(nèi)凝血的重要因子，而激素引起的高脂血癥、脂肪栓子也是觸發(fā)血管內(nèi)凝血的因素。

2.2 骨髓腔內(nèi)壓力增高 糖皮質(zhì)激素引起的高脂血癥會(huì)增加股骨頭內(nèi)脂肪細(xì)胞數(shù)量，增加骨內(nèi)壓，導(dǎo)致毛細(xì)血管受壓，該理論最早在1972年由Arlet等[21]提出。Vande Berg等[22]對(duì)使用激素治療的SLE患者股骨MRI研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)紅骨髓的脂肪轉(zhuǎn)化，且與激素劑量呈正比。脂肪轉(zhuǎn)化在SLE骨壞死患者中更為顯著，增加骨髓脂肪含量可明顯提高骨髓腔壓力，減少動(dòng)脈灌注，進(jìn)而引發(fā)骨壞死。

2.3 骨細(xì)胞壞死與凋亡 在骨組織供血障礙之外，許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)直接的骨細(xì)胞壞死和凋亡的證據(jù)。接受激素治療尚未發(fā)生骨壞死的患者皮質(zhì)下骨發(fā)現(xiàn)空骨陷窩，同時(shí)骨小梁的中央可見(jiàn)無(wú)活力的骨細(xì)胞，其周?chē)醒仔约?xì)胞浸潤(rùn)[20]。程少華等[23]對(duì)模型兔的研究發(fā)現(xiàn)，給予研究組醋酸潑尼松龍10mg/kg（2次/周），6周時(shí)透射電鏡可觀察到股骨頭部分骨細(xì)胞體積縮小，伴核固縮，較多骨細(xì)胞壞死溶解成碎片，伴成骨細(xì)胞凋亡。因此，糖皮質(zhì)激素引起的骨細(xì)胞壞死和凋亡是骨壞死發(fā)生的重要因素之一。

3 臨床特征

SLE并發(fā)骨壞死多見(jiàn)于青壯年，常為雙側(cè)受累；無(wú)菌性骨壞死好發(fā)于股骨頭，亦可見(jiàn)于肱骨頭、脛骨平臺(tái)和手舟骨；而骨梗死好發(fā)于股骨下段和脛骨上段，可同時(shí)出現(xiàn)多個(gè)部位骨壞死；可隱匿發(fā)病，也可表現(xiàn)為局部疼痛、關(guān)節(jié)功能障礙，嚴(yán)重時(shí)伴發(fā)畸形或并發(fā)骨折，致殘率高，嚴(yán)重影響患者的日常生活質(zhì)量。

骨壞死的臨床表現(xiàn)特異性不強(qiáng)，因SLE疾病活動(dòng)時(shí)可合并關(guān)節(jié)炎，因此對(duì)于SLE合并有關(guān)節(jié)或骨疼痛時(shí)，需注意鑒別診斷。在骨壞死早期，骨礦物質(zhì)基質(zhì)未發(fā)生明顯改變時(shí)，X線和CT往往無(wú)法清晰顯示病灶。MRI對(duì)于早期病變的靈敏度高，特異度強(qiáng)。對(duì)于MRI不能明確診斷的病例，骨內(nèi)靜脈造影異常和髓內(nèi)壓升高有助于診斷。

許多患者在疼痛癥狀明顯或活動(dòng)障礙時(shí)才進(jìn)一步檢查，此時(shí)骨壞死往往已非早期，錯(cuò)過(guò)了治療的最佳時(shí)機(jī)。MRI能顯示早期病變，建議SLE患者在開(kāi)始激素治療后應(yīng)定期行MRI篩查，可半年左右篩查一次髖關(guān)節(jié)。研究顯示大部分SLE患者骨壞死發(fā)生于疾病診斷后3年內(nèi)[8]，因此前3年應(yīng)為重點(diǎn)監(jiān)測(cè)期。

4 危險(xiǎn)因素

4.1 基因遺傳因素 SLE并發(fā)骨壞死可能與多個(gè)基因相關(guān)。一氧化氮合酶 3（nitric oxide synthase 3，NOS3）基因的 Asp258Asp 和 Glu298Asp（G894T）多態(tài)性[24]，膜聯(lián)蛋白 A6（annexin A6，ANXA6）基因的 rs9324679、rs9324677、rs10037814和rs11960458單核苷酸多態(tài)性[25]，補(bǔ)體受體2中非翻譯區(qū)的rs3813946、內(nèi)含子中的rs311306、外顯子中的rs17615單核苷酸多態(tài)性[26]，以及IL-23受體基因的rs4655686、rs1569922和rs7539625多態(tài)性[27]與骨壞死均呈明顯相關(guān)。多耐藥基因1（ATP-binding cassette transporter B1，ABCB1；又稱 multidrug resistance gene 1，MDR1）編碼 P-糖蛋白，ABCB1 3435TT基因型患者P-糖蛋白活性增加，骨壞死發(fā)生率降低，ABCB1 2677基因型患者也顯示出較低的骨壞死發(fā)生率[28]，該基因型與SLE骨壞死的相關(guān)性在中國(guó)患者中已得到進(jìn)一步證實(shí)[29]。

4.2 SLE疾病活動(dòng) 對(duì)需要使用激素的不同疾病患者的研究顯示SLE患者骨壞死發(fā)生率明顯高于其他疾病，提示SLE本身疾病活動(dòng)也是發(fā)生骨壞死的高危因素[30]。Fialho等[31]對(duì)一組無(wú)明顯異質(zhì)性的SLE患者隨訪研究發(fā)現(xiàn)，骨壞死發(fā)生前幾年的狼瘡疾病活動(dòng)度是發(fā)生骨壞死重要的預(yù)測(cè)因素。大樣本的薈萃分析顯示狼瘡中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、腎臟病變、皮膚血管炎、漿膜炎、血液系統(tǒng)受累、關(guān)節(jié)炎、腸道受累、庫(kù)欣面容、口腔潰瘍與SLE患者并發(fā)骨壞死密切相關(guān)[12,32]。針對(duì)中國(guó)SLE患者的薈萃分析顯示雷諾現(xiàn)象、口腔潰瘍、血管炎、高脂血癥、抗磷脂抗體和關(guān)節(jié)受累是骨壞死的危險(xiǎn)因素[33]。

4.3 SLE藥物的使用 糖皮質(zhì)激素的使用是SLE并發(fā)骨壞死最大的危險(xiǎn)因素之一。激素可引起血液中凝血酶改變，血管內(nèi)皮改變，血栓形成影響骨周?chē)苷９┭┭酰患に匾鸬母咧Y，增加骨髓脂肪含量，提高骨髓腔壓力，減少動(dòng)脈灌注；同時(shí)，激素可直接引起骨細(xì)胞的凋亡和壞死，從而引起骨壞死。Mont等[34]研究提示每增加相當(dāng)于強(qiáng)的松10mg/d的激素用量，可增加約3.6%的骨壞死發(fā)生率；當(dāng)激素用量＞20mg/d時(shí)，骨壞死發(fā)生率明顯增高。除激素外，SLE并發(fā)骨壞死患者細(xì)胞毒藥物的使用與非骨壞死組有明顯差異，提示細(xì)胞毒藥物的使用也是骨壞死的危險(xiǎn)因素之一[35]。非甾體抗炎藥和羥氯喹目前尚無(wú)明確的證據(jù)支持其與骨壞死發(fā)生相關(guān)。

5 治療

SLE并發(fā)骨壞死的治療與其他原因引起的骨壞死一致，早期治療的目的是改善患者的癥狀和功能，延緩骨破壞，防止骨塌陷，預(yù)防骨折與殘疾。

5.1 非手術(shù)治療 對(duì)于無(wú)臨床癥狀，病變累及范圍小，或MRI僅見(jiàn)骨髓水腫的患者，因部分可自行緩解，可予以觀察隨訪。Mont等[36]對(duì)664例無(wú)癥狀的股骨頭壞死患者預(yù)后進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)59%的患者出現(xiàn)骨壞死進(jìn)展或骨折，股骨頭病變范圍＜25%的患者發(fā)生骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。

非手術(shù)治療包括物理療法、藥物治療和干細(xì)胞治療。物理療法有高壓氧、沖擊波和電磁療法等，多與藥物配合進(jìn)行以緩解癥狀。骨壞死目前并無(wú)確切有效的治療藥物，研究顯示在開(kāi)始大劑量激素治療的同時(shí)使用他汀類降脂藥或抗凝藥物（華法林、低分子肝素和阿司匹林）可以延緩骨壞死進(jìn)程，有一定的預(yù)防作用[37-38]。干細(xì)胞（骨髓來(lái)源、脂肪來(lái)源、滑膜來(lái)源）治療在動(dòng)物模型和小樣本的臨床試驗(yàn)中取得一定療效[39-41]，Rastogi等[42]證實(shí)自體骨髓干細(xì)胞移植能夠減輕早期股骨頭壞死患者的病變。但目前干細(xì)胞治療骨壞死的臨床數(shù)據(jù)較少，尚未在臨床上常規(guī)使用。

5.2 手術(shù)治療 骨髓減壓常用于早期股骨頭壞死患者，已有40余年的歷史。對(duì)于股骨頭壞死Ⅰ、Ⅱ期患者有較高的治療成功率[43]。骨移植也用于治療早期未塌陷的患者，包括帶血管腓骨移植、帶血管髂骨移植和保存血運(yùn)的肌骨瓣移植[44-45]，也有自體肋骨軟骨移植的相關(guān)報(bào)道。上述手術(shù)療法對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)骨塌陷的晚期病變效果不佳。對(duì)于一些希望推遲全髖關(guān)節(jié)置換時(shí)間的股骨頭壞死晚期的年輕患者，可選擇截骨術(shù)（經(jīng)轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)截骨、轉(zhuǎn)子間內(nèi)翻或外翻截骨）治療，讓正常骨組織代替壞死的骨組織成為主要負(fù)重區(qū)。但截骨術(shù)治療可能并發(fā)股骨頸骨折、不愈合、內(nèi)翻畸形、腿的長(zhǎng)度差異，且會(huì)增加未來(lái)髖關(guān)節(jié)置換的難度[46]。大部分晚期患者需要接受全髖關(guān)節(jié)置換。

6 小結(jié)

骨壞死是SLE常見(jiàn)的并發(fā)癥和主要的致殘?jiān)?，發(fā)病與基因、疾病活動(dòng)和治療藥物有關(guān)，糖皮質(zhì)激素治療是SLE并發(fā)骨壞死的最重要因素。骨壞死臨床癥狀無(wú)特異性，部分患者無(wú)明顯臨床癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)期，晚期常需接受全髖關(guān)節(jié)置換，預(yù)后差。因此，SLE并發(fā)骨壞死的預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)治療是臨床需要重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題，建議對(duì)開(kāi)始激素治療的SLE患者進(jìn)行定期MRI篩查。