伴快速眼動期睡眠行為障礙帕金森病非運動癥狀特點分析

高千仞 葉欽勇 陳曉春

快速眼動(rapid eye movement，REM)期睡眠行為障礙(REM sleep behavior disorder，RBD)是指在REM睡眠相的骨骼肌正常張力的消失，伴反復(fù)發(fā)生夢境演繹行為的異態(tài)睡眠，可伴有REM期緊張性和/或時相性肌電活動增高[1]。研究報道，帕金森病(Parkinson disease，PD)患者RBD的發(fā)病率為23.6%～42.3%[2-3]。既往關(guān)于伴RBD的PD患者非運動癥狀(NMS)特點的研究中多選擇性地評估某個或某幾個NMS，如自主神經(jīng)功能、認知功能、抑郁等[4-9]，而有關(guān)RBD對PD患者總體生活質(zhì)量(quality of life，QOL)的影響研究十分有限。非運動癥狀量表(non-motor symptom scale，NMSS)是被廣泛應(yīng)用于研究PD NMS負擔(dān)的國際通用量表[10]。本研究采用NMSS綜合分析伴RBD的PD患者NMS的臨床特點，并進一步揭示RBD與PD患者NMS的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1對象納入2015-03—2016-12福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院及福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的PD患者共69例(協(xié)和醫(yī)院53例，人民醫(yī)院16例)，其中男42例，女27例。59例(85.5%)患者改良Hoehn-Yahr(H-Y)分級為1～2級。均符合英國PD腦庫協(xié)會診斷標準，并排除繼發(fā)性帕金森綜合征、特發(fā)性震顫、帕金森疊加綜合征、嚴重癡呆或精神障礙、嚴重內(nèi)科或神經(jīng)系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤。根據(jù)是否伴有RBD(probable RBD，p-RBD)將PD患者分為可能的RBD(probable RBD，p-RBD)組(p-RBD)和不伴RBD組(n-RBD)。

1.2方法采用橫斷面研究方法收集PD患者的一般信息及臨床資料，包括：就診時的年齡、發(fā)病年齡、病程、左旋多巴藥物等效劑量(levodopa equivalent dose，LED)、NMS、QOL。采用改良H-Y分級、統(tǒng)一帕金森病評估量表(unified Parkinson disease rating scale，UPDRS)評估運動癥狀?？傮wNMS、抑郁、癡呆的嚴重程度和發(fā)生率分別采用NMSS[11]、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton rating scale for depression，HAMD)、蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment， MoCA)(北京版)進行評估。RBD篩查量表(RBD screening questionnaire，RBDSQ)篩查p-RBD，評估時同時詢問患者本人和家屬，分值≥5分提示存在p-RBD[12]。采用中文版的帕金森病生活質(zhì)量問卷(Parkinson disease quality of life questionnaire，PDQ-39)調(diào)查表評估患者的QOL[13]。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS20.0軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗；應(yīng)用Spearman相關(guān)分析NMS嚴重程度與RBD嚴重程度的相關(guān)性；應(yīng)用Logistic回歸分析明確PD患者發(fā)生p-RBD的危險因素；應(yīng)用多元線性回歸分析明確PD患者QOL的危險預(yù)測因素。除外Logistic回歸分析取P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義外，余取P<0.05認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般臨床資料69例患者中伴p-RBD者12例，n-RBD者57例。與n-RBD組比較，p-RBD組病程長(P<0.05)，PDQ-39指數(shù)更高，尤其在行動能力和認知亞項上。而就診年齡、起病年齡、性別、LED劑量、H-Y分級、UPDRS Ⅱ評分、UPDRS Ⅲ評分、運動并發(fā)癥的發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1) 。

2.2PD患者NMSp-RBD組和n-RBD組NMSS總分和NMS頻數(shù)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，尤其是睡眠/疲勞、感知、注意力/記憶力、性功能這4個亞項(表2)。NMSS總分及其睡眠/疲勞、感知和注意力/記憶力3個亞項與RBD分值呈中度正相關(guān)性，而性功能亞項與RBD分值呈負相關(guān)性(表3)。

表1 兩組PD患者臨床特點及QOL評價比較

注：PD：帕金森病，p-RBD：可能的快速眼動期睡眠行為障礙；表2、4、5同。QOL：生活質(zhì)量，表5同。n-RBD：無快速眼動期睡眠行為障礙，a數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，-：無數(shù)據(jù)；表2同。LED：左旋多巴等效劑量。H-Y：改良Hoehn-Yahr分級，UPDRS：統(tǒng)一帕金森病評估量表；表4同。PDQ-39：39項帕金森病生活質(zhì)量問卷；RBDSQ：快速眼動期睡眠行為障礙篩查問卷

表2 兩組PD患者NMS特點比較

注：NMSS：非運動癥狀量表，表3、5同。NMS：非運動癥狀，表3、4同。HAMD：漢密爾頓抑郁量表，MoCA：蒙特利爾認知評估量表；表3同

表3 NMS嚴重程度與RBD嚴重程度的相關(guān)性分析結(jié)果

注：RBD：快速眼動期睡眠行為障礙

2.3發(fā)生p-RBD的危險預(yù)測因素病程長和NMS(除外認知和情緒亞項)出現(xiàn)的頻數(shù)高是PD患者發(fā)生RBD的危險預(yù)測因素，而UPDRSⅢ分值、H-Y分級、抑郁和認知障障礙與是否發(fā)生RBD無關(guān)(表4)。

表4 PD發(fā)生p-RBD危險預(yù)測因素的Logistic回歸分析結(jié)果

2.4PD患者QOL的影響因素病程越長、發(fā)生運動并發(fā)癥以及NMSS分值越高是PD患者QOL越差的預(yù)測因素，這三者可解釋64.0%(校正r2=64.0)影響PDQ-39總分的變化，而出現(xiàn)p-RBD、摔倒與PD患者QOL無關(guān)(表5)。

表5 PD患者QOL的危險預(yù)測因素

3 討論

PD患者可出現(xiàn)廣泛的NMS，RBD是PD的NMS的常見表現(xiàn)之一[9]，RBD的確診要結(jié)合RBD臨床表現(xiàn)和多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(polysomnogrphy，PSG)結(jié)果。研究表明RBDSQ具有高敏感性、特異性[12]，且易操作，故本研究采用RBDSQ判定RBD。本研究結(jié)果顯示，與n-RBD組比較，p-RBD組總體NMS頻數(shù)更高、嚴重程度更重，總體NMS頻數(shù)越高和病程越長是預(yù)測PD患者出現(xiàn)p-RBD的危險因素。前瞻性研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)PD患者隨訪后在2～3年RBD的發(fā)生率明顯增高[5，14]?；赑D的病理基礎(chǔ)，隨病程的推進，PD神經(jīng)系統(tǒng)變性區(qū)域由黑質(zhì)逐漸擴展至腦干及皮層，導(dǎo)致 RBD 發(fā)生率增加，推測PD患者伴隨出現(xiàn)RBD可能與其神經(jīng)變性受累部位更加廣泛有關(guān)[15]。

該研究進一步分析了RBD和PD各NMS的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，p-RBD組睡眠/疲乏(日間嗜睡、日間疲乏、夜間入睡困難及易醒或不寧腿現(xiàn)象)頻數(shù)、知覺/幻覺發(fā)生率、注意力/記憶力損害頻率較n-RBD組更高，但兩組間MoCA評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這與既往研究結(jié)果一致[4，6，16]。有研究亦發(fā)現(xiàn)伴RBD的PD患者與發(fā)生幻覺/妄想的風(fēng)險增高相關(guān)(OR=2.73)[17]。Sixel-Doring等研究認為伴或不伴RBD的PD患者認知損害比較無統(tǒng)計學(xué)差異[5，16]，但也有部分研究結(jié)果顯示伴RBD的PD患者的認知障礙更明顯[4，6-7]，通過3年隨訪發(fā)現(xiàn)在基線存在p-RBD患者存在認知功能下降。該研究結(jié)果亦顯示，“情緒或抑郁”以及“心血管癥狀、胃腸道癥狀、泌尿道癥狀”等自主神經(jīng)功能障礙在伴或不伴有RBD的PD患者間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這與日本研究者的研究結(jié)果與此一致[18]。但是也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)伴RBD的PD患者抑郁更明顯[4，6-7]。Romenets等研究結(jié)果顯示泌尿道癥狀、勃起功能障礙和便秘與RBD無相關(guān)性，而體位性低血壓和RBD有密切相關(guān)性[8]。日本Nihei等學(xué)者研究亦發(fā)現(xiàn)伴有RBD的PD患者的嚴重便秘發(fā)生率更高，而出汗、小便失禁、小便困難的發(fā)生率在伴與不伴RBD的PD患者比較沒有統(tǒng)計學(xué)差異[19]。

本研究發(fā)現(xiàn)，伴p-RBD的PD患者總體QOL更差，而NMS嚴重程度和病程越長是PD患者QOL越差的主要影響因素。這與既往研究結(jié)果相一致[18，20]，發(fā)生RBD可能引起患者在夜間睡眠期間出現(xiàn)墜床、受傷等意外，以及傷及同床的人、影響同床人的睡眠，尤其是男性患者的RBD表現(xiàn)以暴力行為多見， RBD無論對患者本人、夫妻或是照料者，都影響巨大[1]。由于PDQ-39量表中只有第30和第33個問題涉及白天嗜睡和夜間噩夢內(nèi)容，且伴p-RBD較不伴有RBD的PD患者的PDQ-39中的“認知”亞項(包括第30～33個問題)的損害更重。因此，完整評估伴有RBD的PD患者的QOL情況，還應(yīng)該在PDQ-39基礎(chǔ)上增加對睡眠障礙嚴重程度的測評。

總之，PD患者總體NMS頻數(shù)與PD伴發(fā)RBD關(guān)系密切，尤其是睡眠/疲乏、知覺/幻覺和注意力/記憶力亞項的損害突出，RBD影響PD患者的QOL。推測出現(xiàn)p-RBD可能與PD的神經(jīng)變性受累范圍更加廣泛有關(guān)。采用統(tǒng)一的RBD的評估和診斷標準，以及NMS評估量表，有助于更好地研究RBD和NMS在PD中的相關(guān)性，以及不同研究機構(gòu)之間、跨人群跨人種研究之間互相的比較，有助于開展RBD的深入研究。