帕金森病伴發(fā)抑郁的神經(jīng)生化機(jī)制及白質(zhì)纖維的變化

連騰宏 左麗君 郭鵬 扈楊 余舒揚(yáng) 余秋瑾 王瑞丹金朝 劉麗 趙慧 李麗霞 樸英善 張巍

帕金森病(Parkinson disease，PD)是中老年人最常見(jiàn)的神經(jīng)變性疾病之一，隨著老齡化進(jìn)程的加速其發(fā)病率不斷升高。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)PD非運(yùn)動(dòng)癥狀可嚴(yán)重影響患者日常生活能力及生活質(zhì)量[1]，其中抑郁是PD最常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一。既往臨床工作中，抑郁常被視為PD患者的心理應(yīng)激反應(yīng)而未予以充分重視，給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[2]。

PD伴發(fā)抑郁(Parkinson disease with depression，PD-D)的發(fā)生機(jī)制目前尚無(wú)定論，越來(lái)越多的研究表明其可能是多因素共同作用的結(jié)果。神經(jīng)遞質(zhì)水平的變化成為原發(fā)性抑郁發(fā)生的神經(jīng)生化基礎(chǔ)[3]，這可能同樣參與PD-D的病理過(guò)程。因此，應(yīng)重視多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)及去甲腎上腺素(NE)等神經(jīng)遞質(zhì)水平變化的特征及其與PD-D的關(guān)系，為治療提供臨床依據(jù)。

目前，臨床對(duì)PD-D的關(guān)注度仍不夠，關(guān)于其影像學(xué)改變的研究更少，且多集中DA轉(zhuǎn)運(yùn)體及NE轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能影像學(xué)研究，而白質(zhì)纖維的微觀結(jié)構(gòu)及其完整性研究較少。“海馬-穹窿-乳頭體-丘腦前核-扣帶回-海馬環(huán)路”被稱(chēng)為Papez環(huán)路，其結(jié)構(gòu)變化與原發(fā)性抑郁癥相關(guān)，這一環(huán)路是否同樣參與PD-D的發(fā)生尚不清楚。部分研究認(rèn)為，中腦-皮質(zhì)-邊緣葉路徑DA缺乏與PD-D相關(guān)[4]，但結(jié)論尚不統(tǒng)一。

基于上述關(guān)于PD-D的研究現(xiàn)狀，本研究通過(guò)檢測(cè)PD-D患者腦脊液神經(jīng)遞質(zhì)DA、5-HT及NE的水平變化，并分析其水平與漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分的相關(guān)性；采用磁共振彌散張量成像(DTI)觀察PD-D患者腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化，分析其與HAMD評(píng)分及腦脊液神經(jīng)遞質(zhì)水平的關(guān)系，旨在探討PD-D的神經(jīng)生化機(jī)制、神經(jīng)影像學(xué)特征，為治療干預(yù)提供臨床依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象連續(xù)收集2015-10—2017-12就診于北京天壇醫(yī)院的PD患者72例。PD-D的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)心理學(xué)與行為神經(jīng)病學(xué)組制定的PD抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。根據(jù)24項(xiàng)HAMD(the 24-item HAMD，HAMD-24)量表評(píng)分將患者分為PD-D組(總分≥8分)和PD未伴抑郁(PD-ND)組。

1.2方法

1.2.1 資料收集：收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、發(fā)病年齡、受教育水平、起病側(cè)、病程等資料。

1.2.2 腦脊液DA、5-HT及NE檢測(cè)：根據(jù)患者病情且停用藥物治療的12～14 h行腰椎穿刺術(shù)，采集患者腦脊液標(biāo)本3 mL，4℃以3000 r/min離心10 min，取上清液，分裝，于-80℃貯存、待測(cè)。采用高效液相色譜法檢測(cè)患者腦脊液DA、5-HT及NE水平。

1.2.3 DTI檢查：采用MR掃描儀(General Electric Company，U.S.A)對(duì)33例受試者進(jìn)行頭顱常規(guī)序列掃描以排除顱內(nèi)其他器質(zhì)性病變；同時(shí)采用DTI-EPI序列獲得擴(kuò)散張量成像。掃描范圍包括整個(gè)頭顱，體素大小為2×2×2，掃描層數(shù)為44，重復(fù)時(shí)間(TR)=5533 ms，回波時(shí)間(TE)=88 ms，單次激勵(lì)，擴(kuò)散敏感梯度方向30個(gè)，b值分別為0和1000 s/mm2，掃描時(shí)間3 min 10 s。在Linux OS環(huán)境下，通過(guò)Matlab、FSL及PANDA軟件包處理DTI數(shù)據(jù)[6]，包括以下步驟：格式轉(zhuǎn)換、去除顱骨、渦流矯正和頭動(dòng)校正、DTI參數(shù)計(jì)算、空間標(biāo)準(zhǔn)化、平滑、計(jì)算各向異性分?jǐn)?shù)(FA)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用卡方檢驗(yàn)；PD患者腦組織FA值與HAMD評(píng)分和腦脊液DA、5-HT、NE的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床資料特征比較PD-D患者54例(75.0%)，PD-ND患者18例(25.0%)。兩組在性別、年齡、病程、起病年齡、起病側(cè)別及臨床類(lèi)型等比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05，表1)。

2.2各組腦脊液神經(jīng)遞質(zhì)水平比較PD-D組腦脊液DA及5-HT水平低于PD-ND組(P<0.05，表2)。

2.3神經(jīng)遞質(zhì)與HAMD評(píng)分的相關(guān)性PD患者HAMD評(píng)分與腦脊液DA水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.267，P=0.024)，而與5-HT和NE水平無(wú)相關(guān)性(r=-0.316，P=0.051；r=0.250，P=0.834)。

2.4PD-D患者腦白質(zhì)纖維變化PD-D組穹窿、雙側(cè)扣帶回及雙側(cè)額-枕束上輻射白質(zhì)的FA值低于PD-ND組(表3)。

注：PD-ND：PD未伴抑郁，PD-D：PD伴抑郁；表2、3同。a數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示

表2 兩組患者腦脊液神經(jīng)遞質(zhì)水平比較(±s)

注：DA：多巴胺，5-HT：5-羥色胺；表5同。NE：去甲腎上腺素；與PD-ND組比較，aP<0.05

表3 PD-D組和PD-ND組Papez環(huán)及中腦-皮質(zhì)-邊緣葉FA值的比較(±s)

注：FA：部分各向異性，表4、5同

表4 PD患者Papez環(huán)及中腦-皮質(zhì)-邊緣葉FA值與HAMD評(píng)分的相關(guān)性

注：PD：帕金森病，表5同；HAMD：漢密爾頓抑郁量表

表5 PD患者腦腦組織FA值與腦脊液DA及5-HT水平的相關(guān)性

2.5腦組織FA值與HAMD評(píng)分和神經(jīng)遞質(zhì)的相關(guān)性PD患者穹窿、雙側(cè)扣帶回及雙側(cè)額-枕束上輻射白質(zhì)的FA值與HAMD評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，雙側(cè)扣帶回及雙側(cè)額-枕束上輻射白質(zhì)FA值與腦脊液DA水平呈正相關(guān)(表4、5)。

3 討論

PD-D的發(fā)生機(jī)制目前尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，既往觀點(diǎn)認(rèn)為PD-D是一種心因性反應(yīng)，是患者對(duì)PD產(chǎn)生的心理應(yīng)激反應(yīng)。然而近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，抑郁可發(fā)生在PD出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀之前，且與其他慢性疾病相比，PD患者抑郁的發(fā)生率更高[2]， PD-D很可能是在PD特征性病理及生化變化的基礎(chǔ)上，合并社會(huì)心理等因素綜合作用的結(jié)果。

PD典型的病理特征為黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元變性、丟失和路易小體沉積。根據(jù)Braak 病理分期，路易小體自低位腦干向大腦皮層自下而上聚集，在BraakⅡ期時(shí)，路易小體累及下位腦干，損傷中縫核及藍(lán)斑等核團(tuán)。腦內(nèi)5-HT能神經(jīng)元絕大多數(shù)位于腦干中縫核群和低位腦干間質(zhì)區(qū)。NE神經(jīng)元主要起源于藍(lán)斑，支配邊緣葉和中腦皮質(zhì)下核團(tuán)。因此，PD患者在病程中出現(xiàn)5-HT、NE等神經(jīng)遞質(zhì)的減少。研究發(fā)現(xiàn)PD-D患者腦脊液5-HT的主要代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA)水平明顯低于不伴發(fā)抑郁的PD患者及正常對(duì)照組[7]。PET-CT檢查顯示PD患者邊緣葉系統(tǒng)和紋狀體腹側(cè)NE轉(zhuǎn)運(yùn)體水平下降與抑郁相關(guān)[8]。5-HT和NE能神經(jīng)遞質(zhì)的下降被認(rèn)為與原發(fā)性抑郁癥的發(fā)生有關(guān)，因此5-HT及NE有可能參與PD-D的發(fā)生。另外，越來(lái)越多的觀點(diǎn)認(rèn)為，PD患者存在多條DA能傳導(dǎo)通路的異常，運(yùn)動(dòng)癥狀是由黑質(zhì)-紋狀體通路DA缺乏引起，而中腦-皮質(zhì)-邊緣葉DA徑路DA缺乏與PD-D相關(guān)[9]；DA受體激動(dòng)劑，如普拉克索可改善抑郁，提示DA能通路異常可能是PD-D重要的發(fā)病機(jī)制之一[10]。上述研究表明，PD-D的發(fā)生機(jī)制可能涉及DA、5-HT和NE等神經(jīng)遞質(zhì)通路的改變。本研究結(jié)果顯示，PD-D患者腦脊液DA、5-HT水平明顯降低，且DA水平與抑郁評(píng)分具有相關(guān)性，提示DA及5-HT參與了PD-D的發(fā)生，DA可能發(fā)揮更大的作用。

經(jīng)典理論認(rèn)為額葉在情緒調(diào)節(jié)中扮演重要的角色[11]。目前，對(duì)PD-D的神經(jīng)影像學(xué)研究較少，有研究發(fā)現(xiàn)PD-D患者前額葉、扣帶回前部及眶額葉存在選擇性代謝減低[12]。本研究結(jié)果顯示額-枕束上輻射存在白質(zhì)受損的表現(xiàn)。Papez環(huán)路，即海馬-穹窿-乳頭體-丘腦前核-扣帶回-海馬環(huán)路參與學(xué)習(xí)、記憶及情感等高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)，被認(rèn)為與原發(fā)性抑郁癥相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)PD-D組扣帶回及穹窿FA值明顯下降，并與HAMD評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示PD-D患者穹窿及扣帶回白質(zhì)受損導(dǎo)致Papez環(huán)路部分受到破壞，進(jìn)而與抑郁相關(guān)，這與原發(fā)性抑郁癥的發(fā)病機(jī)制相似。但原發(fā)性抑郁癥患者前額葉、頂葉、顳葉、島葉及扣帶回白質(zhì)的FA值均明顯下降，而本研究中PD-D患者僅環(huán)路中的扣帶回及穹窿白質(zhì)的FA值降低。由此，推測(cè)在神經(jīng)解剖環(huán)路上，PD-D患者與原發(fā)性抑郁癥患者存在重疊的機(jī)制，但并不完全相同。

中腦-皮質(zhì)-邊緣葉DA能通路障礙與PD-D相關(guān)[4]，該環(huán)路起源于黑質(zhì)致密部和中腦腹側(cè)被蓋區(qū)DA能神經(jīng)元，連接邊緣系統(tǒng)，包括隔區(qū)、扣帶回、海馬旁回、海馬結(jié)構(gòu)、前額葉及顳極等。額-枕束上輻射及扣帶回白質(zhì)屬于該環(huán)路。本研究結(jié)果顯示，PD-D組額-枕束上輻射及扣帶回白質(zhì)纖維FA值明顯下降，且與HAMD評(píng)分呈負(fù)相關(guān)；同時(shí)，PD患者額-枕束上輻射及扣帶回FA值與腦脊液DA水平呈正相關(guān)，根據(jù)Braak病理分期，作者推測(cè)當(dāng)路易小體沉積在中腦-皮質(zhì)-邊緣葉DA通路上的腦區(qū)時(shí)，可能造成DA能投射通路破壞，導(dǎo)致DA水平下降，進(jìn)而產(chǎn)生抑郁。上述腦區(qū)FA值與腦脊液5-HT水平無(wú)相關(guān)性，進(jìn)一步提示DA對(duì)PD-D的發(fā)生可能發(fā)揮更大作用。

綜上所述， 本研究結(jié)果提示DA、5-HT可能參與PD-D的發(fā)生，其中DA可能發(fā)揮更大的作用；PD-D組患者穹窿、雙側(cè)扣帶回及雙側(cè)額-枕束上輻射受損更重，與PD-D相關(guān)。雙側(cè)扣帶回及雙側(cè)額-枕束上輻射的破壞可能涉及DA能投射纖維，從而與PD-D相關(guān)。由于本研究納入的研究對(duì)象限于經(jīng)濟(jì)條件及神經(jīng)影像技術(shù)等客觀原因，僅33例患者完成了影像學(xué)檢查，樣本量尚不充足，有關(guān)PD-D發(fā)生的生化機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。