腦微出血對(duì)帕金森病認(rèn)知功能的影響

龔艷 劉春風(fēng) 王艷玲 李建平

帕金森病(Parkinson disease，PD)是中老年人常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，認(rèn)知障礙是PD最常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一[1]。腦微出血(cerebral micro-bleeds，CMBs)是腦內(nèi)微小血管病變所致的一種以微量血液外漏為特征的腦實(shí)質(zhì)的亞臨床損害[2]。研究表明CMBs患者均有不同程度的認(rèn)知功能損害表現(xiàn)[3]。盡管腦血管病在PD患者中不常見(jiàn)，但PD合并有腦白質(zhì)損害和腔隙性腦梗死的情況并非少見(jiàn)[4]，且在PD癡呆患者中發(fā)現(xiàn)存在更多的白質(zhì)高信號(hào)、腔隙性及CMBs的影像學(xué)改變[5]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)與無(wú)癡呆的PD患者相比，CMBs更常見(jiàn)于PD癡呆患者，因此推測(cè)CMBs可能對(duì)PD患者認(rèn)知功能產(chǎn)生影響[6]，但也有研究顯示CBMs的出現(xiàn)對(duì)原發(fā)性PD患者的認(rèn)知無(wú)明顯影響[7]，確切結(jié)論尚不統(tǒng)一。目前國(guó)內(nèi)采用磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)技術(shù)對(duì)CMBs與PD認(rèn)知功能關(guān)系的研究較少。本研究采用SWI技術(shù)觀察PD患者合并CMBs情況以及CMBs的分布部位，并采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment， MoCA)評(píng)估患者的認(rèn)知功能，以探討合并CMBs以及不同部位CMBs的PD患者的臨床特點(diǎn)以及CMBs對(duì)PD患者認(rèn)知功能的影響，為全面評(píng)估PD患者的認(rèn)知功能提供新的理論依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象回顧性收集2016-09—2018-03以下兩家醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的PD患者112例，其中來(lái)自蘇州高新區(qū)人民醫(yī)院68例，南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院44例，均符合英國(guó)腦庫(kù)PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦血管病、腦炎、外傷、藥物所致的帕金森綜合征及帕金森疊加綜合征，惡性腫瘤、癲癇、藥物或酒精依賴，以及合并糖尿病、嚴(yán)重心肺疾病的患者；(2)患有房顫及正在服用抗凝、抗血小板藥物的患者[9]；(3)不能配合量表評(píng)估及SWI等檢查者；(4) 病史資料不完整者。根據(jù)是否合并CMBs病灶將PD患者分為PD合并CMBs組和PD未合并CMBs組。根據(jù)CMBs的分布區(qū)域不同[10]，將PD合并CMBs組進(jìn)一步分為：(1)單純性腦葉CMBs亞組：病灶僅分布在額葉、頂枕葉、顳葉、大腦皮層及皮層下腦白質(zhì)區(qū)；(2)深部CMBs或腦葉及深部均存在CMBs(以下簡(jiǎn)稱非單純腦葉CMBs)亞組：病灶分布在基底節(jié)區(qū)、丘腦、胼胝體區(qū)的白質(zhì)、內(nèi)囊、外囊、腦干以及小腦，以及包括CMBs在腦葉和深部域均有分布的情況。

1.2方法

1.2.1 病史資料收集：收集患者一般資料，包括性別、年齡、受教育程度、合并癥等。均于“關(guān)”期采用統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表(UPDRS)評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)功能，采用Hoehn-Yahr(H-Y)進(jìn)行分級(jí)評(píng)定。體位性低血壓的定義：患者3 min內(nèi)從仰臥位到站立位時(shí)，收縮壓下降幅度≥20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓下降幅度≥10 mmHg。計(jì)算每例患者的左旋多巴等效劑量(LED)。采用MoCA(北京版) 對(duì)PD患者的認(rèn)知功能以及各認(rèn)知領(lǐng)域進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。比較各組間臨床特征、UPDRS評(píng)分、H-Y分級(jí)、MoCA評(píng)分等差異，并對(duì)影響PD認(rèn)知功能障礙的相關(guān)因素進(jìn)行分析。

1.2.2 磁共振SWI檢查：采用西門(mén)子1.5T MRI，進(jìn)行T1加權(quán)成像(T1WI)、液體衰竭反轉(zhuǎn)恢復(fù)成像(FLAIR)、T2加權(quán)成像(T2WI)、彌散加權(quán)成像(DWI)以及SWI掃描。CMBs定義為在SWI上呈圓形的信號(hào)缺失區(qū)，直徑≤10 mm[11]。由磁共振室專(zhuān)業(yè)醫(yī)師對(duì)CMBs的部位和數(shù)量進(jìn)行盲法評(píng)定。腦白質(zhì)病變(white matter hyperintensities，WMH)主要根據(jù)其在FLAIR序列上呈現(xiàn)高信號(hào)，根據(jù)Fazekas評(píng)分方法[12]分別計(jì)算側(cè)腦室周?chē)踪|(zhì)病(periventricular white matter hyperintensity，PWMH)和深部白質(zhì)病變(deep white matter hyperintensity，DWPH)得分情況。腔隙性梗死病灶(lacunar infarcts，LI)，定義為MRI圖像中表現(xiàn)為T(mén)2W1呈高信號(hào)，T1W1呈低信號(hào)以及FLAIR呈等信號(hào)，直徑3～15 mm的界限清楚的病灶[13]。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，采用Mann-Whitney檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；采用非條件多因素Logistic回歸分析影響PD認(rèn)知障礙的相關(guān)因素。取α=0.05。

2 結(jié)果

2.1各組臨床特征比較

2.1.1 是否合并CMBs組比較：PD患者中合并CMBs 31例(PD合并CMBs組)，未合并CMBs 81例(PD未合并CMBs)組。與PD未合并CMBs組比較，PD合并CMBs組MoCA評(píng)分更低、服用LED更大，PWMH和DWMH 的Fazekas得分均更高(均P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.1.2 不同部位CMBs亞組患者臨床特征比較：31例PD合并CMBs患者中，單純腦葉CMBs亞組10例，非單純腦葉 CMBs亞組21例。與單純腦葉CMBs組比較，非單純腦葉CMBs組體位性低血壓比例明顯升高(P<0.05)，MoCA評(píng)分升高(P<0.01)。具體結(jié)果見(jiàn)表2。

2.2不同部位CMBs亞組PD患者認(rèn)知功能各項(xiàng)評(píng)分比較與單純腦葉CMBs組比較，非單純腦葉CMBs組PD患者的視空間與執(zhí)行、語(yǔ)言方面的MoCA亞項(xiàng)評(píng)分升高(均P<0.05)，而命名、注意、抽象、延遲回憶及定向評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)變化(均P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表3。

2.3PD患者認(rèn)知障礙影響因素分析將年齡、性別、教育年限、PD病程、UPDRS評(píng)分、H-Y分級(jí)、DWMH和DWMH 的Fazekas得分以及是否出現(xiàn)CMBs等作為自變量，分類(lèi)變量均以亞變量形式帶入方程，并以各變量的第1個(gè)亞變量作為參

照，進(jìn)行Logistic單因素回歸分析，選擇單因素Logistic回歸有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素再進(jìn)行非條件Logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示CMBs和年齡是PD患者發(fā)生認(rèn)知障礙的主要影響因素(表4)。

3 討論

影像學(xué)上CMBs最常見(jiàn)于皮質(zhì)-皮質(zhì)下交界處、大腦半球深部灰質(zhì)或白質(zhì)、腦干及小腦等小血管及側(cè)支循環(huán)豐富區(qū)域，其中分布于皮質(zhì)-皮質(zhì)下交界處的CMBs稱為腦葉CMBs，被認(rèn)為主要與腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)相關(guān)，然而分布于基底節(jié)、丘腦、腦干及小腦的CMBs稱為深部CMBs，主要與高血壓相關(guān)[14]。目前CMBs已被認(rèn)為是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的重要因素之一，其研究領(lǐng)域主要以血管性認(rèn)知障礙為主，阿爾茨海默病患者也存在CMBs的改變，在PD患者CMBs也并非少見(jiàn)，且與血管性PD有著不同的臨床特征[7]。因此，CMBs被認(rèn)為是血管性疾病與神經(jīng)變性疾病潛在聯(lián)系的重要環(huán)節(jié)，也是進(jìn)一步深入研究神經(jīng)變性疾病的一個(gè)重要方向[9]。

本研究結(jié)果顯示合并CMBs的PD患者認(rèn)知功能更差，并且分布在腦葉區(qū)域的CMBs對(duì)PD患者的視空間與執(zhí)行和言語(yǔ)等認(rèn)知領(lǐng)域的影響較大，這與腦葉部位CMBs參與了CAA的發(fā)病機(jī)制的觀點(diǎn)相符。

表1 兩組PD患者臨床特征比較

注：PD：帕金森病，CMBs：腦微出血；表2～4同。UPDRS：統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表，DWMH：深部白質(zhì)高信號(hào)，PWMH：側(cè)腦室周?chē)踪|(zhì)高信號(hào)；表2、4同。MoCA：蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(北京版)，LED：左旋多巴等效劑量，LI：腔隙性腦梗死，a數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示；表2同

表2 PD合并CMBs患者不同部位CMBs亞組臨床特征比較

表3 PD認(rèn)知功能在CMBs的不同部位分布方面的異質(zhì)性分析(±s)

表4 非條件多因素Logistic回歸分析PD患者認(rèn)知障礙的影響因素

也有研究發(fā)現(xiàn)，與無(wú)癡呆的PD患者相比，PDD患者中出現(xiàn)CMBs更頻繁，因此CMBs可能參與PD患者認(rèn)知功能損害的發(fā)生機(jī)制[6]。但目前關(guān)于CMBs是如何導(dǎo)致PD患者認(rèn)知功能損害的具體機(jī)制不明確。鑒于CMBs與白質(zhì)損害具有共同的微小血管病的病理生理機(jī)制，因此二者常常具有緊密聯(lián)系[15]。本研究中也發(fā)現(xiàn)合并CMBs的PD患者的白質(zhì)病變更嚴(yán)重。通過(guò)MRI等相關(guān)影像技術(shù)發(fā)現(xiàn)CMBs 中白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性被破壞[16]，因此CMBs與白質(zhì)損害類(lèi)似，可能對(duì)PD患者的認(rèn)知功能均具有重要的影響。但也有研究發(fā)現(xiàn)CMBs對(duì)PD患者認(rèn)知功能的影響?yīng)毩⒂诎踪|(zhì)損害[6]，CMBs可能還有其他的機(jī)制對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生影響，其中CMBs可通過(guò)損害部位干擾皮質(zhì)與皮質(zhì)下的纖維連接，包括從前腦的基底投射到皮層的膽堿能纖維[17]。因此CMBs可能存在獨(dú)特的機(jī)制對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生重要的影響。

目前普遍認(rèn)為CMBs不同的病灶部位其形成的機(jī)制也不同，病灶部位能夠反映不同的病理變化。有研究結(jié)果顯示不同部位的CMBs與PD認(rèn)知功能損害的表現(xiàn)有所不同，其中額顳葉區(qū)的CMBs與全腦的認(rèn)知功能、心理反應(yīng)速度、注意力等認(rèn)知領(lǐng)域有關(guān)[18]。本研究中，腦葉區(qū)CMBs的患者視空間和執(zhí)行能力、語(yǔ)言能力受損更明顯，也進(jìn)一步支持這一論點(diǎn)。一項(xiàng)大型研究發(fā)現(xiàn)，腦葉區(qū)的CMBs患者認(rèn)知受損僅體現(xiàn)在信息處理速度和執(zhí)行能力的下降，且不依賴于年齡、高血壓及WMH嚴(yán)重程度；深部區(qū)CMBs對(duì)認(rèn)知功能的影響較小[3]。因此不同部位的的CMBs具有不同的特點(diǎn)，在臨床工作需引起一定的關(guān)注。

目前CMBs 與PD患者認(rèn)知功能的關(guān)系尚無(wú)統(tǒng)一定論，這可能與研究對(duì)象的年齡、種族等不同，以及采用的MRI技術(shù)水平不同(包括采用的MRI掃描序列及評(píng)估參數(shù)等不同)有關(guān)；其次，與認(rèn)知評(píng)定工具不同有關(guān)，既往研究多采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)[6，14]。本研究采用的MoCA量表相對(duì)精確性更高。大多數(shù)的研究結(jié)果仍顯示CMBs與PD認(rèn)知障礙具有聯(lián)系。

綜上所述， 本研究結(jié)果顯示，合并CMBs的PD患者認(rèn)知功能更差，對(duì)藥物反應(yīng)性越差，WMH和LI的程度越重，并且CMBs的分布區(qū)域不同，認(rèn)知損害的領(lǐng)域及程度也有所不同。本研究從血管因素分析了PD患者認(rèn)知功能障礙可能的發(fā)生機(jī)制，為臨床全面評(píng)估PD患者認(rèn)知障礙提供新的依據(jù)，為臨床早期識(shí)別、早期干預(yù)以及預(yù)防帕金森病癡呆的發(fā)展提供方向。由于本研究屬于回顧性、單中心的研究，未將LI、WMH等因素對(duì)PD患者認(rèn)知功能影響進(jìn)行綜合分析，未對(duì)PD疾病本身與CMBs引起的認(rèn)知障礙進(jìn)行區(qū)分。因此，今后需結(jié)合影像學(xué)等方法進(jìn)一步分析和比較PD疾病本身與CMBs引起的認(rèn)知障礙的特點(diǎn)和差異，以深入認(rèn)識(shí)和闡明CMBs與PD認(rèn)知障礙之間的關(guān)系；同時(shí)，還需進(jìn)行多中心的前瞻性研究和相關(guān)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)來(lái)明確CMBs與認(rèn)知功能之間的聯(lián)系及其具體機(jī)制。