α-酮戊二酸的生理功能及其在動(dòng)物生產(chǎn)中的應(yīng)用

陳家順 蘇文璇 符晨星 姚 康*

(1.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，長(zhǎng)沙410128；2.中國(guó)科學(xué)院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)研究所，亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)過程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南省畜禽健康養(yǎng)殖工程技術(shù)中心，長(zhǎng)沙410125；3.衡陽(yáng)師范學(xué)院生命科學(xué)與環(huán)境學(xué)院，衡陽(yáng)421002；4.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)，湖南省植物功能成分利用協(xié)同創(chuàng)新中心，長(zhǎng)沙410128)

一直以來，對(duì)于可能影響代謝過程中關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)素的研究是有限的，目前主要是集中在脂肪酸、維生素、微量元素、核酸和特定氨基酸等方面。此外，針對(duì)動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)的研究，已經(jīng)開始通過探討調(diào)節(jié)代謝過程來發(fā)揮組織器官特異性效應(yīng)，而不是簡(jiǎn)單地改善營(yíng)養(yǎng)。α-酮戊二酸(alpha-ketoglutarate，AKG)是三羧酸(tricarboxylic acid，TCA)循環(huán)的中心物質(zhì)，且在細(xì)胞能量代謝中具有關(guān)鍵作用。在細(xì)胞代謝中，AKG的產(chǎn)生和分解涉及各種代謝途徑。在TCA循環(huán)中，異檸檬酸在異檸檬酸脫氫酶作用下氧化脫羧生成AKG，也可以通過AKG脫氫酶(TCA循環(huán)關(guān)鍵酶)脫羧基化為AKG、琥珀酰輔酶A和二氧化碳(CO2)。而谷氨酸可以通過谷氨酸脫氫酶脫氨作用或者轉(zhuǎn)氨基作用生成AKG。另外，AKG在溶液中具有良好穩(wěn)定性和溶解性，不會(huì)顯示出有毒的特性。

1 AKG的生理功能

1.1 促進(jìn)蛋白質(zhì)合成

AKG及相關(guān)復(fù)合物谷氨酰胺、谷氨酸及鳥氨酸-AKG，已經(jīng)在老年病及術(shù)后運(yùn)動(dòng)恢復(fù)所需營(yíng)養(yǎng)等方面推廣應(yīng)用；AKG有利于改善燒傷病人的負(fù)氮平衡和短暫性局部缺血及放療病人受損小腸的恢復(fù)，還能影響透析病人的氨基酸代謝[8]。在細(xì)胞代謝中，AKG是谷氨酰胺和谷氨酸的重要來源，它能刺激肌肉蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)降解，而且還是胃腸道細(xì)胞的重要代謝燃料；在手術(shù)后膳食補(bǔ)充AKG能改善負(fù)氮平衡，增加肌肉中蛋白質(zhì)的合成[9]。谷氨酰胺是生物體內(nèi)所有類型細(xì)胞的能量來源，占總氨基酸池的60%以上，因此，AKG作為谷氨酰胺的前體，是腸道細(xì)胞能量的主要來源，也是腸道細(xì)胞和其他快速分裂細(xì)胞的優(yōu)選底物。另外，從骨組織中神經(jīng)纖維釋放的谷氨酸，是由肝靜脈周圍干細(xì)胞中AKG還原胺化合成[10]，并且能夠促進(jìn)脯氨酸的合成，其在膠原蛋白的合成中起著關(guān)鍵作用[11]。在肝臟中，谷氨酰胺作為尿素合成、糖異生和急性期蛋白質(zhì)合成的前體，在組織器官之間氮和碳的交流中起重要作用。谷氨酰胺一直被認(rèn)為是非必需氨基酸，但在分解代謝狀態(tài)和壓力下，它是胃腸道細(xì)胞的重要燃料來源，可以迅速分裂免疫系統(tǒng)中的白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，盡管在肌肉組織有明顯的釋放，但是可迅速耗盡[12]。研究表明，AKG能夠增加Fe2+的吸收，因此，AKG及其衍生物對(duì)于缺乏Fe2+快速生長(zhǎng)的動(dòng)物和人類促進(jìn)Fe2+的吸收發(fā)揮重要作用[2]。而且AKG、抗壞血酸和Fe2+還可以通過脯氨酰水解酶將肽結(jié)合的脯氨酸羥化為羥脯氨酸，增加了膠原蛋白向膠原和骨基質(zhì)的轉(zhuǎn)化[13]。此外，Yao等[14]研究表明，AKG可以抑制豬腸道上皮細(xì)胞谷氨酰胺降解，并通過激活雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號(hào)通路，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。因此，AKG在細(xì)胞和生物體蛋白質(zhì)合成過程中具有重要作用。

1.2 促進(jìn)骨骼發(fā)育

前期研究表明，AKG通過各種機(jī)制參與膠原蛋白代謝，其主要機(jī)制如圖1所示。首先，AKG是脯氨酰-4-羥化酶(prolyl-4-hydroxylase，P4H)的一個(gè)輔因子。P4H位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum，ER)內(nèi)，并催化4-羥脯氨酸的生成，其對(duì)膠原蛋白三螺旋的產(chǎn)生至關(guān)重要。由于沒有羥基化的脯氨酸具有重復(fù)氨基酸基序列，因此，導(dǎo)致膠原蛋白三螺旋形成不完全。而錯(cuò)誤折疊的三螺旋蛋白不能夠分泌到細(xì)胞質(zhì)中，隨后在ER中降解[15]。其次，AKG可通過谷氨酸增加脯氨酸殘基池促進(jìn)膠原蛋白合成[16-17]，而且約25%的膳食AKG在腸上皮細(xì)胞中轉(zhuǎn)化為脯氨酸[11]。脯氨酸是膠原蛋白合成的主要底物，在膠原蛋白代謝中起著核心作用。如圖1所示，脯氨酸是通過吡咯啉5-羧酸酯(pyrroline 5-carboxylate，P5C)的轉(zhuǎn)化而形成的，P5C是脯氨酸、鳥氨酸和谷氨酸之間相互轉(zhuǎn)化的中間體。據(jù)報(bào)道，P5C除了通過P5C途徑成為脯氨酸殘基的來源之外，還可以通過脯氨酸肽酶激活膠原蛋白產(chǎn)生[6]。事實(shí)上，P5C途徑是在膠原蛋白合成期間脯氨酸池的一個(gè)小貢獻(xiàn)者，脯氨酸的主要來源是從膠原蛋白降解產(chǎn)物中得到的[18]。因此，作為P5C前體的AKG也與細(xì)胞和生物體中的脯氨酸代謝密切相關(guān)。

在對(duì)生長(zhǎng)豬進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，與對(duì)照組相比，經(jīng)腸內(nèi)AKG施用使門靜脈和動(dòng)脈血液中的脯氨酸水平分別提高45%和20%。因此，腸內(nèi)AKG被認(rèn)為可以增加骨組織的形成[11，19]。此外，AKG對(duì)骨組織的影響，可能與其對(duì)生物體內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響有關(guān)。谷氨酰胺和谷氨酸轉(zhuǎn)化為鳥氨酸，進(jìn)一步合成精氨酸，鳥氨酸和精氨酸均能夠刺激GH和IGF-1的分泌[20-21]。眾所周知，GH-IGF-1軸是促進(jìn)動(dòng)物骨骼生長(zhǎng)和發(fā)育的主要調(diào)控因素[22]。AKG也可能通過谷氨酸-谷氨酸受體(glutamate-glutamate receptors，GluR)的相互作用影響骨骼結(jié)構(gòu)。在成骨細(xì)胞[23]和破骨細(xì)胞[24]中已經(jīng)證明了GluR的存在，且Spencer等[25]證實(shí)了其在骨骼系統(tǒng)代謝中的意義。此外，有初步證據(jù)表明膳食AKG可以消除大鼠卵巢切除和睪丸切除術(shù)誘導(dǎo)的骨基質(zhì)減少[26-27]。根據(jù)以上的研究，我們可以推測(cè)AKG可能在膠原蛋白代謝中發(fā)揮重要作用，然而AKG是否直接對(duì)膠原蛋白的合成產(chǎn)生影響尚待探究。

Succinate：琥珀酸鹽；TCA：三羧酸 tricarboxylic acid；AKG：α-酮戊二酸 alpha-ketoglutarate；Glutamine：谷氨酰胺；Glutamate：谷氨酸；Pyrroline-5-carboxylate：吡咯啉5-羧酸酯；Orntihine：鳥氨酸；Orntihine cycle：鳥氨酸循環(huán)；Proline：脯氨酸；P4H：脯氨酰-4-羥化酶 prolyl-4-hydroxylase；Hydroxyproline：羥脯氨酸；Triple-helix：三螺旋；Matured collagen：成熟膠原蛋白。

圖1AKG在膠原蛋白產(chǎn)生過程中的機(jī)制

Fig.1 Mechanism of AKG in collagen production

1.3 調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)

AKG也被稱為免疫營(yíng)養(yǎng)因子，其在免疫代謝中發(fā)揮重要作用[28]。夏利寧等[29]對(duì)斷奶大鼠的研究表明，中草藥與AKG聯(lián)合使用可以明顯升高T淋巴細(xì)胞數(shù)量，并且提高斷奶大鼠的脾臟系數(shù)，促進(jìn)脾臟增生，增強(qiáng)脾臟的免疫功能。AKG作為飼料添加劑可以增加小腸上皮淋巴結(jié)面積和增加腸道免疫球蛋白A的分泌，而且AKG結(jié)合中草藥還可以提高機(jī)體的體液免疫、細(xì)胞免疫和非特異性免疫[30]。此外，正如前面所述，AKG是提供谷氨酰胺和谷氨酸的重要來源，被認(rèn)為是谷氨酰胺的同源物和衍生物[31]。谷氨酰胺是淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的重要燃料。巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞參與早期的非特異性宿主防御反應(yīng)[32]。膳食補(bǔ)充谷氨酰胺增加了燒傷或手術(shù)后患者中性粒細(xì)胞的體外殺菌活性[33-34]。因此，AKG作為谷氨酰胺同源物，能夠增強(qiáng)免疫特性，提高免疫細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的活性和吞噬作用。

1.4 調(diào)節(jié)衰老

最近的一項(xiàng)研究表明，AKG可以通過抑制ATP合成酶和mTOR延緩衰老并延長(zhǎng)線蟲壽命約50%(圖2)[1]。同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)AKG不僅延長(zhǎng)了壽命，而且延緩了與年齡相關(guān)的表型，例如協(xié)調(diào)肢體運(yùn)動(dòng)迅速下降，這提示AKG在機(jī)體衰老中具有潛在應(yīng)用價(jià)值。然而，迄今為止，AKG是如何抑制ATP合成酶和mTOR以達(dá)到延長(zhǎng)生物體壽命的機(jī)制尚未見報(bào)道。

線粒體ATP合成酶是一種生物體內(nèi)能量代謝的關(guān)鍵酶，是天然存在的分子旋轉(zhuǎn)馬達(dá)，為細(xì)胞生命活動(dòng)提供所需能量，在生命體中具有重要作用[35]。Chin等[1]研究發(fā)現(xiàn)，通過AKG延長(zhǎng)壽命，則需要ATP合成酶亞基β，并且依賴于mTOR下游的靶標(biāo)。Lomenick等[36]利用一種小分子目標(biāo)識(shí)別策略，稱為藥物親和反應(yīng)穩(wěn)定的靶標(biāo)，發(fā)現(xiàn)ATP合成酶亞基β是AKG的新型結(jié)合蛋白。AKG抑制ATP合成酶，導(dǎo)致線粒體和哺乳動(dòng)物細(xì)胞中ATP含量降低，耗氧量減少和自噬增加，類似于ATP合成酶2的失活。據(jù)推測(cè)，AKG可能主要通過靶向ATP合成酶2延長(zhǎng)壽命。此外，前期的研究還表明，線粒體功能的完全喪失是有害的，但也證明了電子傳遞鏈的部分抑制延長(zhǎng)了線蟲的壽命[37-38]。因此，AKG可能通過抑制ATP合成酶，從而達(dá)到延長(zhǎng)壽命是完全可能的。

mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷酸肌醇相關(guān)激酶家族成員，是雷帕毒素的靶分子，調(diào)節(jié)所有真核細(xì)胞的生長(zhǎng)和代謝。之前的研究已經(jīng)證明，抑制mTOR活性可以延緩衰老過程，如酵母[39]、蠕蟲[40]、果蠅[41]和基因突變的小鼠[42]。AKG不能直接與mTOR相互作用，而是主要通過抑制ATP合成酶來降低mTOR途徑的活性(圖2)。AKG調(diào)節(jié)壽命部分依賴于AMP激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)和叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子(FoxO)[43]。AMPK是一種進(jìn)化上保守的細(xì)胞能量傳感器，在機(jī)體衰老和壽命中具有關(guān)鍵作用[44]。

當(dāng)AMP/ATP值升高時(shí)，AMPK被激活，隨后，活化的AMPK通過激活mTOR抑制因子TSC2磷酸化而抑制mTOR信號(hào)傳導(dǎo)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的能量代謝[45]。FoxO蛋白是叉頭轉(zhuǎn)錄因子家族的亞基，其介導(dǎo)胰島素和生長(zhǎng)因子對(duì)機(jī)體的多種生理功能(包括細(xì)胞增殖、凋亡和代謝)具有關(guān)鍵作用[46-48]。所以，與在AKG調(diào)節(jié)壽命中mTOR的意義一樣，F(xiàn)oxO是一種通過對(duì)降低mTOR信號(hào)的響應(yīng)延長(zhǎng)壽命所必需的轉(zhuǎn)錄因子[49]，這對(duì)于AKG調(diào)節(jié)的壽命同樣重要。此外，通過抑制mTOR活性[50-51]和飲食限制[52]，在用AKG處理的蠕蟲中自噬顯著增加。所以，AKG處理和mTOR失活延長(zhǎng)壽命即通過相同的途徑(AKG的作用或通過mTOR上游)也通過獨(dú)立機(jī)制或集中于下游效應(yīng)器平行途徑[1]。

此外，通過對(duì)饑餓的酵母和細(xì)菌[53]以及饑餓的鴿子肝臟[54]和運(yùn)動(dòng)后的人體[55]進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，AKG的生理水平提高。這種AKG水平提高的生化基礎(chǔ)可以解釋為基于饑餓的補(bǔ)缺糖異生作用，從而激活肝臟中谷氨酸連接轉(zhuǎn)氨酶以產(chǎn)生來自氨基酸分解代謝的碳。Chin等[1]研究表明，饑餓的線蟲中AKG水平升高，且AKG不延長(zhǎng)飲食限制動(dòng)物的壽命。這些研究結(jié)果提示，AKG是一種通過饑餓或者飲食限制介導(dǎo)壽命延長(zhǎng)的關(guān)鍵代謝調(diào)節(jié)物(圖2)。這也表明了一般代謝物，一般的細(xì)胞能量發(fā)生器和調(diào)節(jié)機(jī)體壽命的飲食限制之間新的分子聯(lián)系，從而為我們提供了一個(gè)預(yù)防和治療老年疾病的新策略。

AKG：α-酮戊二酸 alpha-ketoglutarate；ATP synthase：ATP合成酶；mTOR：雷帕霉素靶蛋白 mammalian target of rapamycin；Other targets：其他靶標(biāo)；Dietary restriction (eat-2)：飲食限制(線蟲)；Other pathways：其他路徑；Long, healthy life：長(zhǎng)壽、健康生命。

圖2AKG調(diào)節(jié)壽命模型

Fig.2 Model of AKG-mediated longevity

1.5 其他功能

目前，關(guān)于AKG的研究主要集中在動(dòng)物機(jī)體蛋白質(zhì)合成，骨骼發(fā)育以及醫(yī)學(xué)上(如創(chuàng)傷、手術(shù)后病人和臀部替換病人等)。近年來，隨著人們對(duì)其研究的深入，也發(fā)現(xiàn)了一些新的特殊功能。在一項(xiàng)關(guān)于大鼠毒理的研究中，Bhattacharya等[56]研究發(fā)現(xiàn)，用AKG處理氰化物可以明顯消除氰的毒性，這個(gè)結(jié)果提示AKG可以作為氰的解毒劑。Bayliak等[57]研究表明，AKG可以通過提高黑腹果蠅的抗氧化能力和氨基酸合成來提高耐寒性。Yang等[58]研究發(fā)現(xiàn)，AKG能夠調(diào)節(jié)PR結(jié)構(gòu)域蛋白16啟動(dòng)子的DNA脫甲基化。此外，AKG在緩解氧化應(yīng)激損傷方面具有重要作用[59]。AKG還能促進(jìn)人類多潛能干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞的增殖分化[60-61]。

2 AKG在動(dòng)物生產(chǎn)中的應(yīng)用

大量研究表明，AKG在維持總氮平衡、降低氮損失及促進(jìn)蛋白質(zhì)合成中起重要作用。以大鼠為研究對(duì)象，在飼糧中補(bǔ)充215 μmol AKG可顯著降低氮損失，增加氮沉積[62]。此研究結(jié)果被Piva等[63]進(jìn)一步證實(shí)，其發(fā)現(xiàn)無(wú)氮飼糧中添加AKG(3和6 g/kg)可使尿氮含量減少18%。Prandini等[64]研究發(fā)現(xiàn)，飼糧中添加AKG(3～6 g/kg)可顯著降低內(nèi)源性尿氮的損失，且有降低內(nèi)源性糞氮的趨勢(shì)。Chen等[65]研究表明，飼糧中添加1%AKG可以改善生長(zhǎng)豬生長(zhǎng)性能，提高氮的利用率，且降低氮的排放。Wang等[66]研究表明，飼料中添加1%AKG可以改善雜交鱘魚生長(zhǎng)性能，促進(jìn)谷氨酰胺合成和氨基酸代謝。位瑩瑩等[67]研究發(fā)現(xiàn)，低蛋白質(zhì)飼料中添加AKG(7.5和15.0 g/kg)有利于促進(jìn)松浦鏡鯉肝臟和胰臟氨基酸代謝，提高蛋白質(zhì)利用率，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。在斷奶前和斷奶后，AKG的添加有效地促進(jìn)了仔豬膠原蛋白的合成[68]。另外，膳食AKG(2 g/kg)可以有效改善手術(shù)后及燒傷病人體內(nèi)的負(fù)氮平衡，促進(jìn)肌肉中蛋白質(zhì)的合成[69]。

AKG在機(jī)體骨骼發(fā)育和骨礦物質(zhì)沉積等生理過程有重要作用。羔羊出生2周后口服AKG[0.1 g/(kg BW·d)]可以提高骨骼礦化及小梁骨和皮質(zhì)骨的骨密度[20]。新生公羊羔長(zhǎng)期(146 d)飼喂AKG[0.1 g/(kg BW·d)]，結(jié)果顯示，脛骨重量和長(zhǎng)度以及皮質(zhì)骨礦物質(zhì)密度增加，脛骨最大彈性強(qiáng)度和極限強(qiáng)度分別提高10%和8%[70]。而仔豬在出生后，飼喂AKG[0.4 g/(kg BW·d)]增加了皮質(zhì)骨密度以及股骨幾何和機(jī)械性能[71]。Andersen等[72]研究表明，出生21～24 d的仔豬長(zhǎng)期飼喂AKG[0.1 g/(kg BW·d)]，其股骨礦物質(zhì)密度和血漿雌激素水平顯著提高。另外，在飼糧中聯(lián)合添加AKG和β-羥基-β-甲基丁酸可顯著提高仔豬生長(zhǎng)性能，改善血液氨基酸水平，增加骨重量和皮質(zhì)骨礦物質(zhì)密度[73]。在對(duì)火雞的研究中，Tatara等[74]研究表明，長(zhǎng)期(14周)飼喂AKG[0.4 g/(kg BW·d)]顯著增加了股骨和脛骨骨礦物質(zhì)密度、橫截面積、最大彈性強(qiáng)度和極限強(qiáng)度。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，飼喂AKG[0.4 g/(kg BW·d)]也顯著增加了橈骨重量、骨長(zhǎng)度、骨礦物質(zhì)密度、橫截面積、最大彈性強(qiáng)度和極限強(qiáng)度，同時(shí)提高了血液谷氨酰胺、脯氨酸和亮氨酸的水平[75]。在對(duì)人進(jìn)行的研究中，膳食AKG對(duì)骨組織也有類似影響[13,21]。膳食AKG在維持絕經(jīng)后婦女骨量和降低骨轉(zhuǎn)換方面有潛在的益處[13]。以上這些研究表明AKG對(duì)骨骼代謝的調(diào)節(jié)有積極作用，提示其可能用于治療骨質(zhì)疏松。

此外，Schlegel等[76]研究表明，膳食補(bǔ)充AKG可以限制大鼠損傷后的細(xì)菌傳播和代謝變化，因此可用于保護(hù)腸道黏膜。Hou等[77]研究表明，飼糧中添加1%AKG可以緩解脂多糖誘導(dǎo)仔豬腸道黏膜損傷，并促進(jìn)小腸吸收。胡泉舟[78]報(bào)道指出，飼糧中添加1%AKG能提高仔豬的平均日增重。王金泉等[79]研究發(fā)現(xiàn)，中草藥和AKG共同作為飼料添加劑比單獨(dú)使用對(duì)斷奶仔豬的促生長(zhǎng)效果更明顯，飼料回報(bào)率更高。劉少娟等[80]研究也表明，無(wú)抗飼糧中聯(lián)合添加1%AKG和1%大蒜素可通過改善腸道形態(tài)結(jié)構(gòu)，提高豬對(duì)粗蛋白質(zhì)、鈣和磷等養(yǎng)分的消化吸收能力，促進(jìn)腸道健康，進(jìn)而改善生長(zhǎng)豬的生長(zhǎng)性能。Chen等[81]研究發(fā)現(xiàn)，飼糧中添加1%AKG能夠促進(jìn)生長(zhǎng)豬腸道有益菌的生長(zhǎng)，改善腸道微生物菌群，調(diào)節(jié)揮發(fā)性脂肪酸產(chǎn)生，降低腸道氨水平，從而提高生長(zhǎng)性能。以肉仔雞為研究對(duì)象，余親平等[82]研究發(fā)現(xiàn)，飼糧中添加0.7%AKG可顯著提高2周齡肉仔雞的體重及1～2周齡的平均日增重，其促生長(zhǎng)效果比添加0.7%谷氨酰胺好。飼糧中添加0.5%AKG可促進(jìn)熱應(yīng)激肉雞腸道黏膜細(xì)胞生長(zhǎng)，提高腸道抗氧化能力，并改善腸道能量代謝狀況[83]。因此，眾多研究表明AKG在維持動(dòng)物和人類健康中具有重要作用。

迄今為止，AKG在動(dòng)物生產(chǎn)上的應(yīng)用仍然處在初步探索階段，若想取得理想的效果，有必要進(jìn)行深入研究，可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行研究：1)AKG在動(dòng)物腸道內(nèi)的吸收以及代謝情況；2)外源性AKG對(duì)機(jī)體組織內(nèi)AKG以及氨基酸代謝的影響；3)AKG對(duì)其他物質(zhì)(中草藥提取物、有機(jī)酸、植酸酶、益生素和維生素等)協(xié)同作用效果及機(jī)制；4)AKG作為一種酸化劑，評(píng)價(jià)其作為一種抗生素替代物的應(yīng)用潛力。

3 小 結(jié)

綜上所述，AKG的生理意義是多方面的，并不是所有的代謝途徑都已經(jīng)確立。AKG促進(jìn)骨骼系統(tǒng)發(fā)育的機(jī)制與谷氨酸受體激活、脯氨酸產(chǎn)生骨膠原蛋白和17β-雌二醇可能的抗分解代謝和合成代謝作用有關(guān)[70]，而這種影響可能是多因素的。此外，AKG的積極影響可能有望改善早產(chǎn)和低出生體重新生兒的胸部功能和內(nèi)臟器官保護(hù)[20]。根據(jù)目前的研究表明，AKG可能在預(yù)防和治療人類和動(dòng)物代謝性骨疾病中發(fā)揮重要作用。因此，需要進(jìn)一步研究AKG的功能，闡明AKG的作用機(jī)制，探索其在人類社會(huì)或其他領(lǐng)域的應(yīng)用潛力。在衰老方面，一些令人振奮的發(fā)現(xiàn)表明，雷帕霉素受體復(fù)合體1參與包括糖尿病、肥胖、心臟病和癌癥等在內(nèi)的大量人類疾病[84-85]。衰老是這些疾病的共同威脅因素，并且已經(jīng)揭示了細(xì)胞衰老、疾病和機(jī)體衰老之間的聯(lián)系機(jī)制是通過mTOR[41,86]。因此，AKG代謝可抑制mTOR信號(hào)的功能，表明AKG可能在抑制腫瘤中發(fā)揮重要作用。