FibroTouch和FibroScan檢測(cè)評(píng)估慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度的診斷價(jià)值

段維佳 王曉明 王宇 趙新顏 吳曉寧 王倩怡 賈繼東 歐曉娟

100050北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心

瞬時(shí)彈性成像技術(shù)（transient elastography，TE）是一種超聲成像領(lǐng)域內(nèi)出現(xiàn)的新技術(shù)。由法國(guó)生產(chǎn)的FibroScan正是基于此項(xiàng)技術(shù)，通過(guò)檢測(cè)肝臟硬度值（liver stiffness measurement，LSM）來(lái)判斷肝臟纖維化程度。國(guó)內(nèi)外的多項(xiàng)研究表明其在慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）、慢性丙型病毒性肝炎等肝臟疾病中與肝纖維化程度有較好的相關(guān)性。 其檢測(cè)效能比 APRI、FibroTest、FIB-4、Fores 等血清學(xué)指數(shù)及模型更好，因此在臨床中得到廣泛應(yīng)用［1-5］。

清華大學(xué)自主研發(fā)的FibroTouch系列超聲診斷儀也采用了瞬時(shí)彈性成像技術(shù)，但是進(jìn)行了改進(jìn)，使其具有以下優(yōu)勢(shì)：通過(guò)影像引導(dǎo)準(zhǔn)確定位待檢測(cè)的肝臟組織，避開(kāi)大血管、囊腫和結(jié)節(jié)，提高檢測(cè)的成功率和準(zhǔn)確率；采用第三代瞬時(shí)彈性成像算法，提高計(jì)算準(zhǔn)確度，縮短檢測(cè)時(shí)間至1 s內(nèi)；采用動(dòng)態(tài)寬頻探頭，無(wú)需更換探頭，對(duì)兒童、普通人群和肥胖患者均適用，更適應(yīng)臨床醫(yī)師需求。

正是由于上述優(yōu)勢(shì)，F(xiàn)ibroTouch在臨床中也得到廣泛的應(yīng)用。由于FibroTouch產(chǎn)品上市時(shí)間短，尚缺乏足夠的與肝穿病理組織對(duì)比評(píng)價(jià)其診斷肝纖維化及肝硬化的相關(guān)性研究。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的研究數(shù)據(jù)主要來(lái)自由法國(guó)生產(chǎn)的FibroScan。因此，本研究將以肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)肝組織活檢為基礎(chǔ)，比較 FibroTouch與 FibroScan對(duì)CHB患者肝纖維化分期的診斷價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年3月至2017年12月就診于友誼醫(yī)院肝病中心的CHB患者。入選標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）CHB或 HBsAg陽(yáng)性史超過(guò)6個(gè)月；（2）在FibroTouch檢查前3月內(nèi)，有符合入選標(biāo)準(zhǔn)要求的肝穿組織學(xué)標(biāo)本受試者；（3）在進(jìn)行血生化檢測(cè)前兩周內(nèi)未服用強(qiáng)力降酶藥；（4）同意參加本研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）其他慢性肝病及膽道系統(tǒng)疾??；（2）1個(gè)月內(nèi)ALT≥5 ULN；（3）直接膽紅素≥1.5 ULN；（4）BMI＞28 kg／m2；（5）失代償性肝硬化；（6）右肝有各種占位性腫瘤、囊腫者。

1.2 LSM測(cè)定 分別用無(wú)錫海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司生產(chǎn)的FibroTouch?及法國(guó)Echosens公司生產(chǎn)的FibroScan?進(jìn)行檢測(cè)。所有操作者均經(jīng)受過(guò)嚴(yán)格培訓(xùn)。檢測(cè)時(shí)囑受試者取仰臥位，并將右臂最大程度外展，檢測(cè)點(diǎn)位置選擇右側(cè)腋前線(xiàn)至腋中線(xiàn)第8、9肋間。FibroTouch檢測(cè)前首先采用儀器配置的二維影像探頭在右側(cè)腋前線(xiàn)至腋中線(xiàn)的第8、9肋間隙掃查，選擇肝實(shí)質(zhì)密度均勻、無(wú)明顯管道及占位病變的部位進(jìn)行檢測(cè)。連續(xù)成功檢測(cè)10次，取中位數(shù)作為L(zhǎng)SM值。偏差值大于中值數(shù)據(jù)1／3及操作成功率＜60%的結(jié)果被視為無(wú)效。

1.3 肝組織穿刺活檢檢查 所有患者在超聲引導(dǎo)下采用16G肝穿針進(jìn)行經(jīng)皮肝組織穿刺活檢，穿取肝組織標(biāo)本1.5～2.0 cm（≥8個(gè)完整的匯管區(qū)），以10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，連續(xù)切片行HE、Masson及網(wǎng)織纖維染色。由兩位病理學(xué)家單獨(dú)閱片，結(jié)果不一致的病例由兩位專(zhuān)家集中閱片直至統(tǒng)一。按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)2010版《病毒性肝炎防治方案》關(guān)于慢性肝炎病理組織診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行肝纖維化分期［6］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS20.0及MedCale軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的用中位數(shù)（QU，QL）表示，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分比表示。運(yùn)用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或 Mann-Whitney檢驗(yàn)比較各肝纖維化分期LSM的差異，P＜0.05定義為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制受試者工作特征曲線(xiàn)（receiver operating characteristic curve， ROC）評(píng)價(jià) FibroTouch和FibroScan測(cè)定值對(duì)肝纖維化的診斷效能，計(jì)算ROC 曲線(xiàn)下面積（the area under the curve，AUC），確定診斷界值，兩種檢測(cè)方法 AUC的比較采用Delong法。

2 結(jié)果

2.1 患者資料 符合入選及排除標(biāo)準(zhǔn)的患者共103例，其中男性69例（67%），女性34例（33%）。平均年齡為42.8±9.3歲?；颊叩娜梭w質(zhì)量指數(shù)為22.9 ±4.0 kg／m2，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（AST）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（ALT）分別為37 （25， 58） U／L，32 （21， 50） U／L，總膽紅素為14.7±5.4μmol／L。肝纖維化分期0～4期的例數(shù)分別為，6例、37例、35例、22例及3例。詳見(jiàn)表1。

2.2 FibroTouch與FibroScan檢測(cè)LSM的比較兩種儀器檢測(cè)不同肝纖維化分期的LSM見(jiàn)表2，兩組之間在纖維化0～4期的LSM上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

2.3 FibroTouch與FibroScan對(duì)肝纖維化分期診斷效能的比較 FibroTouch診斷CHB患者肝纖維化分期≥S1、≥S2、≥S3、S4的界值分別為 5.45、7.1、11.05和 15.5 kPa，敏感度分別為 80.4%、76.7%、80.0%和100%，特異度分別為 76.7%、83.1%、85.6%和95.0%。FibroScan診斷肝纖維化分期≥S1、≥S2、≥S3、S4 的界值分別為 5.55、6.65、9.2和 15.4 kPa，敏感度分別為 78.4%、76.7%、80.0%和 100%，特異度分別為 76.7%、72.8%、81.2%和91%。FibroTouch與FibroScan診斷肝臟病理分期≥S1、≥S2、≥S3、S4的AUC分別為0.858和0.765（P ＝0.54）、0.812和 0.801 （P ＝0.68）、0.863和0.878（P＝0.45）和1.0和0.99（P＝0.38）。 見(jiàn)圖1。

A：肝纖維化分期≥S1；B：肝纖維化分期≥S2；C：肝纖維化分期≥S3；D：肝硬化期S4圖1 FibroTouch（FT）與FibroScan（FS）診斷不同肝纖維化分期的ROC曲線(xiàn)A：Liver fibrosis stage≥S1；B：Liver fibrosis stage≥S2；C： Liver fibrosis stage≥S3；D：Liver cirrhosis S4Fig.1 ROC curve for the analysis of different liver fibrosis stage by FibroTouch and Fibroscan

表1 103例慢性乙型病毒性肝炎患者的臨床特征Tab.1 Demographics characteristics of 103 patients with CHB

表2 FibroTouch與Fibroscan肝臟硬度檢測(cè)值的比較Tab.2 Comparation of liver stiffness measurement by FibroTouch and Fibroscan

3 討論

多年來(lái)，臨床上仍然是采用肝穿刺活檢獲得肝組織病理作為判斷肝臟纖維化程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但肝穿活檢術(shù)具有創(chuàng)傷性及潛在的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，不易被患者接受，限制了其應(yīng)用范圍。因此，臨床上迫切需要評(píng)估纖維化的無(wú)創(chuàng)診斷方法，但是目前使用的無(wú)創(chuàng)方法，包括：多種血清學(xué)指標(biāo)組成的診斷模型、醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)（B超、CT、MRI），均不能直接、準(zhǔn)確地診斷肝纖維化的程度。而瞬時(shí)彈性成像方法具有快速、簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、可多次重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，且與肝纖維化程度有較好的相關(guān)性。因此，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外多個(gè)協(xié)會(huì)的指南、共識(shí)也推薦了瞬時(shí)彈性成像技術(shù)用于肝纖維化、肝硬化的診斷，使其在臨床得到了廣泛的應(yīng)用和推廣［7-9］。

本研究的結(jié)果表明FibroTouch與FibroScan診斷不同肝纖維化的平均硬度值無(wú)統(tǒng)計(jì)差異，這與歐曉娟教授等的研究結(jié)果一致［10］，該研究發(fā)現(xiàn)FibroScan、與FibroScan相同位點(diǎn)的FibroTouch、超聲引導(dǎo)定位 FibroTouch的平均彈性值為7.63 kPa、7.57 kPa、7.66 kPa，三個(gè)位點(diǎn)的檢測(cè)值無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，馬安林教授等［11］的研究也同樣發(fā)現(xiàn)FibroTouch與FibroSan兩種儀器檢測(cè)75例患者肝纖維化程度分別為7.8±5.7和8.0±5.8，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究發(fā)現(xiàn)FibroTouch在不同纖維化分期的診斷界值、AUC與FibroScan相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示FibroTouch與FibroScan具有較好的一致性。早期文獻(xiàn)報(bào)道顯示［12-17］，F(xiàn)ibroScan診斷肝纖維化分期≥S2的界值在5.2～9.7 kPa，敏感度為70% ～94%，特異度為70% ～96%，AUC在0.78-0.93；≥S4的界值在10～14 kPa，敏感度為75% ～86%，特異度為85% ～99%，AUC在0.80～0.97。本研究結(jié)果顯示FibroScan診斷肝纖維化分期≥S2和≥S4的界值分別為6.65和15.4 kPa，敏感度分別為76.7%和100%，特異度分別為72.8%和91%，AUC分別為0.801和0.99，這與上述研究結(jié)果一致。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于，在目前已發(fā)表的以肝組織活檢為金標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)FibroTouch診斷效能的研究中，本研究的樣本量最大，103例患者均有肝組織活檢；入組時(shí)排除了肥胖、轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素明顯升高等影響LSM的因素；病理由兩位病理學(xué)家單獨(dú)閱片，結(jié)果不一致的病例由兩位專(zhuān)家集中閱片直至統(tǒng)一，從而保證了病理分期的準(zhǔn)確性。本研究的局限性在于，由于肝硬化患者的血小板低、凝血功能差，肝穿刺風(fēng)險(xiǎn)較高，因此本研究中S4的病例數(shù)較少。此外S0的樣本量也較少。由于0期和4期樣本量分別為6例和3例，根據(jù)其LSM均值和標(biāo)準(zhǔn)差，計(jì)算出FibroTouch與FibroScan在兩期患者中檢查出陽(yáng)性差異的研究把握度分別為7%和6.9%，把握度較小，需在后期的研究中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來(lái)觀察兩組之間是否存統(tǒng)計(jì)差異。我中心目前已經(jīng)開(kāi)展了經(jīng)頸靜脈肝組織活檢，可對(duì)肝硬化及肝硬化失代償?shù)幕颊哌M(jìn)行安全的肝穿刺活檢。未來(lái)將繼續(xù)入組更多的S4和S0期患者，進(jìn)一步驗(yàn)證FibroTouch的診斷效能。

綜上所述，本研究顯示FibroTouch與FibroScan相比，在診斷CHB患者的不同肝纖維化程度中具有較好的一致性。

利益沖突 無(wú)