我國呼吸道感染人腺病毒的基因型流行概況

段亞麗 謝正德

100045北京，國家兒童醫(yī)學(xué)中心首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院北京市兒科研究所兒科學(xué)國家重點(diǎn)學(xué)科國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心教育部兒科重大疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室兒童呼吸道感染性疾病研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

人腺病毒（human adenoviruses， HAdVs）可分為多種型別，感染呼吸道的主要包括HAdV-B，HAdVC和HAdV-E組 HAdVs［1］，是呼吸道感染的重要病原之一。我國地域遼闊，不同地區(qū)流行的HAdVs優(yōu)勢基因型不同。本文將總結(jié)和分析我國不同地區(qū)HAdVs的優(yōu)勢流行型別及新型HAdVs的流行概況，為我國呼吸道感染HAdVs的防控提供參考資料，有助于防控策略的制定。

1 HAd Vs概述

HAdVs屬于腺病毒科，哺乳動物腺病毒屬，是一種無包膜的雙鏈DNA病毒。其衣殼呈二十面體對稱，由252個殼粒組成，其中240個為六鄰體，另12個為五鄰體基底，每個五鄰體基底上結(jié)合著1根纖突蛋白。其基因組長度約為36 kb，編碼末端蛋白、病毒DNA聚合酶和病毒單鏈DNA結(jié)合蛋白等病毒復(fù)制所需要的蛋白，以及其它病毒結(jié)構(gòu)組成蛋白［1］。

根據(jù)血清中和反應(yīng)、紅細(xì)胞凝集抗原表位、基因序列和功能、在新生倉鼠體內(nèi)的致癌性和在人體的病理學(xué)表現(xiàn)，HAdVs被分為7組（A～G組），目前已發(fā)現(xiàn)80多種型別［2］。不同型別HAdVs的組織嗜性并不一致，可引起不同的疾病，例如：19和37型可引起眼部疾病，40和41型可引起胃腸道疾病，12和31型可引起泌尿系統(tǒng)疾病等。不同組別和血清型的HAdVs的組織嗜性見表1。

與呼吸道疾病相關(guān)的HAdVs主要有HAdV-B組（HAdV-3，7，11， 14， 16， 21， 50， 55），HAdV-C組（HAdV-1， 2， 5， 6） 和 HAdV-E 組（HAdV-4）。HAdVs引起的感染大多癥狀輕微或無明顯癥狀，但無論是在免疫功能正常還是免疫功能缺陷的患者身上，HAdVs均可以引起全身播散性感染和重癥肺炎，甚至導(dǎo)致死亡［3-4］。HAdVs主要傳播途徑有飛沫傳播、糞口傳播和接觸傳播，人群普遍易感，特別是兒童、老年人以及免疫功能低下者。HAdVs的暴發(fā)和流行常常發(fā)生在高度密閉、擁擠和潮濕的環(huán)境，如軍營、醫(yī)院和學(xué)校等。自1953年發(fā)現(xiàn)HAdVs以來，全球許多國家和地區(qū)都有HAdVs暴發(fā)或流行的報(bào)道，我國也曾出現(xiàn)HAdVs的暴發(fā)流行。目前，我國還沒有針對HAdVs的疫苗，也未對HAdVs的流行狀況進(jìn)行全國性的主動監(jiān)測，HAdVs的感染狀況值得重視。

2 我國呼吸道HAd Vs感染的流行狀況變遷

HAdVs在全球普遍流行，其流行模式多變，常與HAdVs型別、流行地區(qū)和易感人群的年齡等因素相關(guān)。HAdVs感染一年四季均可發(fā)生，在我國北方以冬春季節(jié)多見，南方以春夏季節(jié)常見［6］。人群普遍易感，感染HAdVs后通常癥狀輕微，但也有引起較重的疾病，甚至導(dǎo)致患者死亡的報(bào)道［7］。HAdVs引起的呼吸道感染雖然主要是散發(fā)病例，但是也可引起局部小范圍流行或大的暴發(fā)流行。20世紀(jì)50～70年代我國北方地區(qū)曾經(jīng)發(fā)生兒童HAdVs肺炎大流行。如1958年冬季，我國北京和長春市的6個月至2歲的兒童中暴發(fā)了由HAdV-3和HAdV-7引起的病毒性肺炎，其病死率達(dá)16.6% ～33.3%［8］；1963年冬季，本病又有廣泛的流行，尤以黃河以北更為嚴(yán)重，住院者的病死率達(dá)10% ～20%［9］。

上世紀(jì)80年代后HAdVs感染的發(fā)病率下降，無較大規(guī)模暴發(fā)流行的報(bào)道，但近幾年HAdVs感染又有所回升，局部引起暴發(fā)流行。2004年，江蘇省東臺市發(fā)生了由HAdV-3引起小學(xué)及幼兒園學(xué)生的輕型上呼吸道感染的暴發(fā)，波及10個鄉(xiāng)鎮(zhèn)，共871例患者［10］；2009年，駐豫某部隊(duì)暴發(fā)了呼吸道感染，122例患者中，13例為重癥肺炎，經(jīng)查證是由HAdVs和肺炎支原體混合感染引起的暴發(fā)流行［11］；2013年，由HAdV-7引起某部隊(duì)5個營區(qū)上呼吸道感染的暴發(fā)，共累計(jì)482人發(fā)?。?2］。

雖然近年HAdVs感染局部暴發(fā)流行仍以HAdV-3與HAdV-7感染為主，但新型HAdVs感染的出現(xiàn)是顯著特點(diǎn)。2006年，陜西一所高中發(fā)生HAdVs引起的呼吸道感染的暴發(fā)，共254人患病，其中1人死亡［13］；2012年，駐河北某軍營發(fā)生了呼吸道感染的暴發(fā)流行，661例患者中，188例出現(xiàn)肺部病變，重癥病例6例［14］，這兩起呼吸道感染的暴發(fā)經(jīng)鑒定均為 HAdV-55引起。HAdV-55的暴發(fā)流行，在年輕成人造成重癥和死亡病例，已引起廣泛關(guān)注。

3 我國不同地區(qū)呼吸道感染HAd Vs的主要型別

我國地域遼闊，南北緯度跨度大，不同地區(qū)、不同年份引起呼吸道疾病暴發(fā)或流行的HAdVs的型別可能不同，也可能出現(xiàn)新的型別，呈現(xiàn)復(fù)雜、多變的分子流行病學(xué)特征。我國部分地區(qū)HAdVs主要血清型的分布和流行情況見表2。我國北部、西北部和南部地區(qū)的優(yōu)勢流行株屬于HAdV-B組，主要是3型和7型，而我國東部地區(qū)的優(yōu)勢流行株屬于HAdV-C 組，主要是 1 型、2 型和 5 型［6，15］。 HAdVs常與其他呼吸道病毒共同感染，也有不同型別HAdVs共同感染的報(bào)道［16］。

表2 我國近十年不同地區(qū)人腺病毒主要型別構(gòu)成比（%）Tab.2 Constituent ratios of main human adenovirus genotypes in different regions of China in recent ten years

3.1 我國主要引起呼吸道感染的HAdVs型別

3.1.1 B組HAdV-3和HAdV-7：HAdV-3是全球最普遍流行的HAdVs型別，幾乎在各個國家都有其暴發(fā)或流行的報(bào)道［7］。 2004—2006 年，在美國有34.6%的呼吸道感染患者感染了HAdV-3［8］。在我國HAdV-3也普遍流行，尤其在我國的北部、西北部和南部。2007—2010年，北京患重癥急性呼吸道感染的患者中，20.1%的患者感染HAdVs，HAdV-3占其中的 19.1%［6］。 2006—2009年，蘭州 HAdVs感染的急性呼吸道感染的兒童中78.4%的患兒感染了 HAdV-3［18］。 2012—2013年，廣州急性呼吸道感染患者中，有12.0%由HAdVs引起，而HAdV-3感染占70.0%［28］。在我國，HAdV-3也曾多次引起呼吸道疾病的暴發(fā)流行。2011年，在杭州HAdV-3曾引起發(fā)熱性呼吸道疾病和咽結(jié)合膜熱的暴發(fā)［29］。2002年，HAdV-3也曾分別在上海市和深圳市引起咽結(jié)膜炎的暴發(fā)［30］。有研究表明，HAdV-3也可引起較重的疾病如重癥肺炎［31］。

與HAdV-3相似，HAdV-7在世界范圍內(nèi)也有暴發(fā)和流行的報(bào)道［7］。在我國北部，HAdV-7為優(yōu)勢流行株，在我國南部，HAdV-7也常有報(bào)道。2007—2013年，由HAdVs引起急性呼吸道疾病的成人和兒童中 HAdV-7 感染者占 28.6% ～49.0%［16，32-33］。在我國南部，2012—2013年深圳市因呼吸道疾病住院的兒童中HAdV-7感染占HAdVs感染總?cè)藬?shù)的36.3%，僅次于 HAdV-3（46.3%）［31］，但在 2006—2008年廣州的一項(xiàng)對患急性呼吸道疾病患兒感染病原的研究中未檢測出HAdV-7的感染［25］，這可能與地理位置、氣候、檢測技術(shù)和收集樣本的人群不同有關(guān)。1979—1991年間我國發(fā)生過多起由HAdV-7引起的呼吸道感染的暴發(fā)［30］，而后較長時間未有HAdV-7暴發(fā)感染的報(bào)道，直到2009年，在陜西省出現(xiàn)了HAdV-7引起嬰兒肺炎暴發(fā)，并導(dǎo)致1名嬰兒死亡［34］。HAdV-7可引起發(fā)熱性呼吸道疾病、咽結(jié)合膜熱、支氣管炎、壞死性支氣管炎和肺炎［7］。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，HAdV-7?？梢疠^重的臨床表現(xiàn)［35-37］。 在北京的一項(xiàng)長期（1958—1990年）關(guān)于HAdVs肺炎的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，HAdV-7與HAdV-3相比可引起較高的病死率［38］。值得關(guān)注的是，2011—2012年間，在徐州地區(qū)發(fā)現(xiàn)了 2例 HAdV-7和HAdV-3 的共同感染［20］，雖然 HAdV-7 和 HAdV-3在我國普遍流行，但HAdV-7和HAdV-3的共同感染的報(bào)道極少，而HAdV-7和HAdV-3都可引起較重的臨床表現(xiàn)，值得持續(xù)關(guān)注和進(jìn)一步研究。

3.1.2 C組HAdV-1和HAdV-2：HAdV-1和HAdV-2是HAdV-C組中常見的引起呼吸道疾病的型別，在全球普遍流行，與HAdV-7和HAdV-3相比，其毒力較小，較少引起嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)［7］。在我國各地區(qū)都有HAdV-1和HAdV-2感染的發(fā)生，但其只在我國南部的部分地區(qū)為優(yōu)勢流行株。在浙江省，HAdV-1和HAdV-2為優(yōu)勢流行株，占HAdVs所致的呼吸道感染的一半以上［6，24］。而在上海市、長沙市、深圳市和廣州市，HAdV-7和HAdV-3感染所占的比例高于 HAdV-1 和 HAdV-2［22-23，25，31］。 在我國，未見HAdV-1或HAdV-2引起疾病暴發(fā)的報(bào)道。

3.2 新發(fā)現(xiàn)或再次出現(xiàn)的HAdVs型別

3.2.1 HAdV-55：HAdV-55屬于 HAdV-B組，由HAdV-11和HAdV-14通過型間重組產(chǎn)生，1974年首先在一次軍事訓(xùn)練的暴發(fā)感染中被發(fā)現(xiàn)，最初被稱為 HAdV-B11a，2014年 HAdV-B11a被命名為HAdV-55［39］。 近10 年，我國不同地區(qū)也有 HAdV-55感染散發(fā)和暴發(fā)的報(bào)道。2007—2013年，北京、徐州、蘭州、廣州都曾有 HAdV-55感染的報(bào)道［16，18，20，28］。 2013 年在天津的一個體能訓(xùn)練場所暴發(fā)了HAdV-55的感染，并且19人中的5人需要住院治療［39］。在成人中暴發(fā)HAdV-55感染后主要引起上呼吸道感染的癥狀，且易發(fā)生在人口密集，運(yùn)動強(qiáng)度大的軍事訓(xùn)練場所。HAdV-55已成為我國社區(qū)獲得性肺炎的重要病原體［40］。

3.2.2 HAdV-37和 HAdV-57：HAdV-37和 HAdV-57與前面所提到的HAdVs型別相比感染率較低，其中HAdV-37感染在HAdVs感染中所占比例小于1%［7］。HAdV-37常引起角膜結(jié)膜炎，我國也有其相關(guān)報(bào)道［41］。但在2007—2010年1項(xiàng)關(guān)于引起重癥急性呼吸道感染的HAdVs型別分析的研究中發(fā)現(xiàn)，HAdV-37也可導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)疾?。?］。

HAdV-57最初是從健康兒童的糞便中分離獲得的，HAdV-57感染可引起腸胃炎［42］。然而在北京、長沙、徐州等地區(qū)發(fā)現(xiàn)HAdV-57可引起呼吸道疾病的病例［6，20，23］。 這說明 HAdV-37 和 HAdV-57不僅僅局限于角結(jié)膜與胃腸道，其組織嗜性，致病力等特性值得進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)

我國地域遼闊，引起呼吸道感染的HAdVs的型別在時間和空間上呈現(xiàn)復(fù)雜和差異的分子流行病學(xué)特征。我國北部、西北部和南部地區(qū)的優(yōu)勢流行株屬于HAdV-B組，以3型和7型為主；而我國東部地區(qū)的優(yōu)勢流行株屬于HAdV-C組，主要是1型、2型和5型；同時我國南方和北方近年多地均局部發(fā)生新型HAdV-55感染流行。

我國呼吸道感染HAdVs的防控面臨以下挑戰(zhàn)：①缺乏全國性的 HAdVs監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，不利于監(jiān)測HAdVs的流行及基因變異規(guī)律；②隨著社會及經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，地區(qū)間人員流動增加，不同地區(qū)流行的優(yōu)勢基因型可以很快相互傳播。③HAdVs感染的治療和預(yù)防還缺乏有效的抗病毒藥物和疫苗。臨床上用于治療HAdVs感染的藥物只有西多福韋，但因其較嚴(yán)重毒副作用以及在兒童的安全性尚未確立，其應(yīng)用受到較大限制。美國通過應(yīng)用HAdV-4和HAdV-7減毒活疫苗有效的降低了軍事人員HAdVs感染率［7］，但我國還缺乏相應(yīng)的疫苗。進(jìn)行HAdVs的分子流行病學(xué)監(jiān)測將為抗病毒藥物和疫苗的研制提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

利益沖突 無