肌肉特異性MicroRNA與肌肉減少癥發(fā)病機(jī)制的關(guān)系研究進(jìn)展

劉洪文　余博飛　李貞鵬

【摘要】肌肉減少癥的發(fā)病機(jī)制主要包括激素的改變、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化、線粒體功能障礙、長(zhǎng)期低水平炎癥和相關(guān)營(yíng)養(yǎng)因子代謝失調(diào)等。MicroRNA特別是肌肉特異性MicroRNA（myomiR家族）在肌肉減少癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，可直接或間接對(duì)骨骼肌細(xì)胞的增殖、分化和凋亡進(jìn)行調(diào)控。本文系統(tǒng)的討論了myomiR家族在肌肉減少癥中的調(diào)節(jié)機(jī)制，這可能為本病的精確診斷和尋找新的治療靶點(diǎn)提供一種全新的思路。

【關(guān)鍵詞】肌少癥；發(fā)病機(jī)制；MicroRNA

Research Progress on the Relationship between Muscle-specific MicroRNA and Pathogenesis of Sarcopenia/LIU Hongwen，YU Bofei，LI Zhenpeng，et al.//Medical Innovation of China，2018，15（23）：-141

【Abstract】The mechanism of sarcopenia main including hormonal changes，motor neuron degeneration，mitochondrial dysfunction，chronic inflammation at low levels and metabolic disorder of related nutritional factors.The muscle specific MicroRNA（myomiR） family in MicroRNA，which plays a vital role in the mechanism of sarcopenia，it can directly or indirectly regulate the proliferation，differentiation and apoptosis of skeletal muscle cells.This paper systematically discusses the regulatory mechanism of the myomiR family in muscle reduction，which may provide a new idea for the accurate diagnosis of the disease and the search for new therapeutic targets.

【Key words】Sarcopenia；Pathogenesis；MicroRNA

First-authors address：Department of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)ujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou 350001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.23.036

肌肉減少癥是指隨著年齡的增加以骨骼肌質(zhì)量和力量減退為特征，以骨骼肌萎縮導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)功能障礙為臨床表現(xiàn)的一種老年綜合征，又稱年齡相關(guān)性肌肉減少癥，簡(jiǎn)稱肌少癥。骨骼肌力量的下降是本病最主要的問(wèn)題，可導(dǎo)致機(jī)體虛弱、心肺功能受損、增加跌倒骨折的風(fēng)險(xiǎn)，肌少癥被認(rèn)為是一種新的老年綜合征[1]；2016年亞洲肌少癥工作組數(shù)據(jù)顯示：亞洲老年人肌少癥的患病率為4.1%~11.5%，而且發(fā)病率隨著年齡的增加而增加，但肌少癥帶來(lái)的危害尚未引起廣大臨床醫(yī)生和社會(huì)足夠的重視[2]。MicroRNA（miRNA）被譽(yù)為21世紀(jì)最具希望進(jìn)行靶向診斷和治療的小分子RNA[3]，對(duì)骨骼肌的生長(zhǎng)、發(fā)育和代謝平衡具有關(guān)鍵的調(diào)控作用；miRNA的表達(dá)譜顯示：miRNA對(duì)骨骼肌形態(tài)和功能的維持都有重要的調(diào)控作用[4]。本文就肌少癥發(fā)病機(jī)制的最新研究進(jìn)展及其與miRNA的關(guān)系做一綜述。

1肌少癥發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀

肌少癥的病理特征是骨骼肌細(xì)胞的萎縮；骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞是骨骼肌的前體細(xì)胞，一般處于沉默狀態(tài)，在骨骼肌細(xì)胞受刺激的情況下參與它的再生與修復(fù)，如骨骼肌細(xì)胞受損時(shí)肌衛(wèi)星細(xì)胞會(huì)加快增殖、分化的速度。正常人骨骼肌細(xì)胞的數(shù)量在體內(nèi)維持代謝平衡，生成減少或凋亡過(guò)快均可打破此平衡，引起骨骼肌萎縮，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能障礙。

1.1激素的改變肌少癥涉及的激素主要有雌激素、睪酮、IGF-1、胰島素和生長(zhǎng)激素等。正常男性30歲以后睪酮水平開(kāi)始下降（1%/年），并且骨骼肌的數(shù)量和力量也開(kāi)始下降，對(duì)低睪酮水平引起肌少癥的老年男性補(bǔ)充足量的睪酮，其骨骼肌數(shù)量和力量可以恢復(fù)至正常水平，但有較大副作用[5]。雌激素、IGF-1和生長(zhǎng)激素都會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸降低；在老年女性中，大多肌少癥患者都有雌激素水平的下降，雌激素水平的下降可能與TNF-α和IL-6等促炎因子相關(guān)，此外，雌激素在骨骼肌細(xì)胞上有直接的作用靶點(diǎn)，并對(duì)體內(nèi)蛋白的合成有調(diào)節(jié)作用[6]。IGF-1主要與骨骼肌細(xì)胞的增殖有關(guān)，并且對(duì)維持骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的功能有重要作用；生長(zhǎng)激素可以促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞的增殖，但對(duì)骨骼肌力量的改善沒(méi)有太大作用[7]。通過(guò)刺激蛋白的合成，胰島素對(duì)骨骼肌纖維細(xì)胞量的維持有重要作用，肌少癥患者，特別是肥胖型肌少癥，大多存在胰島素抵抗。

1.2運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元是維持機(jī)體運(yùn)動(dòng)功能的基礎(chǔ)，有數(shù)據(jù)顯示：大約25%的肌少癥患者明顯存在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的退化并且有神經(jīng)芽性生長(zhǎng)進(jìn)行代償，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生物活性的退化是主要問(wèn)題[8]。最近的研究證明，老年小鼠與年輕小鼠相比失神經(jīng)支配的神經(jīng)-肌肉節(jié)點(diǎn)顯著增加，特別是在趾長(zhǎng)伸肌腱等Ⅱ型肌纖維中，值得注意的是：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元在脊髓中的失神經(jīng)支配區(qū)域并沒(méi)有增大，表明可能是軸突的減少而不是神經(jīng)元本身的問(wèn)題[9]。

1.3線粒體功能障礙隨著年齡的增加，線粒體的質(zhì)量和數(shù)量也會(huì)逐漸下降；線粒體生物活性在健康老年人中被證實(shí)與ATP的合成、O2的消耗和行走速度密切相關(guān)[10]，線粒體的減少可導(dǎo)致行走速度的降低，因此有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)該把行走速度也納入肌少癥的界定標(biāo)準(zhǔn)。線粒體的重要作用主要體現(xiàn)在能量的供應(yīng)、維持氧化-還原平衡和蛋白的合成起調(diào)節(jié)作用，對(duì)維持骨骼肌細(xì)胞的生物活性有非常重要的作用[11]；另外，其功能還與長(zhǎng)期慢性炎癥相關(guān)聯(lián)，線粒體可以通過(guò)對(duì)氧化物、NF-κB通路和ATP的調(diào)節(jié)進(jìn)而介導(dǎo)體內(nèi)的炎癥水平和骨骼肌細(xì)胞的自噬水平[12]。

1.4長(zhǎng)期低水平炎癥隨著年齡的增加骨骼肌細(xì)胞生成減慢、凋亡加快，打破骨骼肌細(xì)胞代謝平衡逐漸引起骨骼肌萎縮，這也是炎癥調(diào)節(jié)因子逐漸釋放的一個(gè)過(guò)程，這些因子可抑制蛋白合成、加速降解，而且可以直接作用于骨骼肌細(xì)胞，加速骨骼肌細(xì)胞的凋亡[13]；炎癥因子可以刺激和上調(diào)炎癥信號(hào)通路如NF-κB和JAK-STAT通路，并最終活化骨骼肌泛素-自噬系統(tǒng)[14]。長(zhǎng)期的炎癥具有雙向的促炎作用，隨骨骼肌逐漸破壞而釋放的炎癥因子不僅可以增加炎癥因子的表達(dá)并且可以抑制抗炎因子如IL-10的表達(dá)；研究發(fā)現(xiàn)TNF-α、IL-6和C反應(yīng)蛋白等幾個(gè)特殊的炎癥因子在炎癥導(dǎo)致的肌少癥中發(fā)揮主要作用[12]。

1.5蛋白質(zhì)、維生素D（Vitamin D）和抗氧化營(yíng)養(yǎng)物等營(yíng)養(yǎng)因子代謝失調(diào)營(yíng)養(yǎng)供給不足和營(yíng)養(yǎng)吸收障礙均可引起骨骼肌萎縮；在眾多營(yíng)養(yǎng)因子中Vitamin D、蛋白質(zhì)和抗氧化物與肌少癥有密切的聯(lián)系。老年人通常會(huì)有一定程度的蛋白合成障礙、Vitamin D攝取能力下降和體內(nèi)活性氧簇（ROS）的堆積。Vitamin D被認(rèn)為與肌鈣蛋白的合成和免疫應(yīng)答相關(guān)[15]；Pludowski等[16]發(fā)現(xiàn)Vitamin D對(duì)體內(nèi)Ca2+的調(diào)節(jié)具有協(xié)同作用，Vitamin D的缺乏會(huì)導(dǎo)致骨軟化病和肌肉疾?。淮送釼itamin D的充足供給可降低骨骼肌細(xì)胞的自噬水平和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的表達(dá)[17]。蛋白的攝入被認(rèn)為是通過(guò)維持氨基酸介導(dǎo)的雷帕霉素復(fù)合物1（mTORC1）的合成代謝來(lái)完成對(duì)骨骼肌蛋白合成的調(diào)控作用，下調(diào)mTORC1的活性可以抑制Akt、mTOR、p70S6K和rpS6的磷酸化并降低骨骼肌蛋白的活性[18]。正常情況下，氧化機(jī)制與抗氧化機(jī)制在體內(nèi)維持動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)；而抗氧化機(jī)制發(fā)揮作用離不開(kāi)從飲食中獲取的Vitamin E、

Vitamin C和胡蘿卜素等；在老年人群中ROS在體內(nèi)的堆積導(dǎo)致的氧化應(yīng)激可能是引起骨骼肌細(xì)胞數(shù)量和功能下降的一個(gè)重要原因。

2miRNAs的生物學(xué)特征

miRNA是長(zhǎng)約22個(gè)核苷酸的非編碼單鏈小RNA分子；初始miRNA（pre-miRNA）被核酸內(nèi)切酶Ⅲ-Drosha及其輔助子DGCR8加工復(fù)合物識(shí)別、并加工形成長(zhǎng)60~75個(gè)核苷酸的前體miRNA（pri-miRNA），pri-miRNA被核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（exportin-5）轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞核進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，被第二個(gè)核酸內(nèi)切酶Ⅲ-Dicer蛋白識(shí)別、加工形成約22個(gè)核苷酸的單鏈成熟miRNA，功能成熟的miRNA結(jié)合RISC復(fù)合物識(shí)別目標(biāo)mRNA并進(jìn)行部分堿基配對(duì)，導(dǎo)致目標(biāo)mRNA降解和翻譯終止；miRNA即通過(guò)此過(guò)程發(fā)揮其調(diào)控作用，miRNA主要通過(guò)與靶基因的3端非翻譯區(qū)（3-UTR）的結(jié)合來(lái)表達(dá)[19]；隨著越來(lái)越多的miRNA被發(fā)現(xiàn)，它們?cè)谏飳W(xué)中的作用越來(lái)越受到重視，miRNA的調(diào)控網(wǎng)主要涉及轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控，但是miRNA、mRNA與它們導(dǎo)致疾病的具體分子機(jī)制和治療策略之間的關(guān)系仍然不是很清楚。miRNA調(diào)控著大量的靶標(biāo)基因，目前的研究證明miRNA的調(diào)控作用非常復(fù)雜，一個(gè)miRNA能有數(shù)以百計(jì)的靶基因，同時(shí)一個(gè)mRNA也可能被多個(gè)miRNA調(diào)控。對(duì)miRNA的研究已經(jīng)涉及腫瘤、心血管疾病、免疫性疾病和代謝性疾病等各臨床疾病，同時(shí)在運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)領(lǐng)域的研究也日漸深入，miRNA對(duì)骨骼肌細(xì)胞代謝平衡的調(diào)節(jié)作用逐漸被發(fā)現(xiàn)。

3miRNA在肌少癥中的調(diào)控作用

特異性的在骨骼肌中表達(dá)的miRNA被稱為肌肉特異性miRNA（myomiR），myomiR家族主要包括miR-1、miR-133a、miR-133b、miR-206、miR-208a、miR-208b、miR-486和miR-499等，是參與骨骼肌細(xì)胞增殖、分化和凋亡的主要miRNA，myomiR表達(dá)障礙會(huì)導(dǎo)致不同的生理、病理狀態(tài)。并不是所有的myomiR都只在骨骼肌細(xì)胞中表達(dá)，myomiR也在其他組織中呈低表達(dá)，但主要作用還是在肌肉組織。myomiR并不是唯一在骨骼肌中表達(dá)的miRNA，其他miRNA如miR-431、miR-221和miR-222等都可以參與肌骨骼肌細(xì)胞的調(diào)控，所以，miRNA對(duì)骨骼肌細(xì)胞的調(diào)控是多通路，相互交叉、相互作用的。

miR-1主要通過(guò)mTOR信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)對(duì)MyoD1蛋白表達(dá)水平的調(diào)控，而miR-1也可以直接作用與MyoD1蛋白對(duì)肌肉生長(zhǎng)抑制素（MSTN）進(jìn)行抑制[20]。miR-1與某些靶標(biāo)之間可以相互影響，如miR-1可以提高靶標(biāo)MEF2的表達(dá)水平，MEF2也會(huì)上調(diào)miR-1的表達(dá)水平[21]；而涉及骨骼肌生長(zhǎng)發(fā)育和代謝平衡的IGF-1可以通過(guò)IGF1-Akt-FOXO3-miR-1軸調(diào)控miR-1的表達(dá)。miR-1和miR-206可通過(guò)控制6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD）實(shí)現(xiàn)對(duì)肌肉氧化水平和代謝平衡的調(diào)控，此外，miR-1和miR-206可以誘導(dǎo)MEF2C的表達(dá)，促進(jìn)成肌細(xì)胞分化，也可以直接促進(jìn)骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖、分化[22]。miR-133a/b在肌肉中的表達(dá)作用具有雙向性，miR-133a/b可以通過(guò)對(duì)MAPK通路和下游的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（FGFR1）和蛋白磷酸酶2A催化亞單位（PP2AC）進(jìn)行雙向調(diào)控，促進(jìn)或抑制成肌細(xì)胞的分化[20]；Dai等[23]發(fā)現(xiàn)miR-133a

基因敲除的小鼠，表現(xiàn)出中央核肌病、線粒體功能障礙和肌纖維形態(tài)的改變，最后骨骼肌細(xì)胞逐漸凋亡；miR-208a、miR-208b和miR-499共同被編碼在MYH6、MYH7和MYH7B這三個(gè)肌球蛋白基因上，它們共同對(duì)肌球蛋白含量、肌纖維形態(tài)和肌肉的功能進(jìn)行調(diào)控，miR-208b和miR-499可以共同調(diào)控抑制骨骼肌細(xì)胞增殖的靶標(biāo)絲裂原活化蛋白激酶6（MAPK6）和MSTN[24]；此外，miR-208b和miR-499可以通過(guò)刺激MYH7和MYH7B的表達(dá)，活化雌激素相關(guān)受體γ，促進(jìn)I型肌纖維增殖[25]。miR-486對(duì)骨骼肌細(xì)胞的作用主要是促進(jìn)其增殖，miR-486通過(guò)直接作用于靶標(biāo)Pax7促進(jìn)肌干細(xì)胞分化，然而miR-486的異常表達(dá)會(huì)抑制肌干細(xì)胞分化的能力，但miR-486的過(guò)表達(dá)可以提升骨骼肌的力量[26]。

MicroRNA與肌肉減少癥發(fā)病機(jī)制的關(guān)系總結(jié)，見(jiàn)圖1。

4總結(jié)與展望

肌少癥作為一種新認(rèn)識(shí)的老年綜合征，發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其診斷標(biāo)準(zhǔn)目前在國(guó)際上尚未達(dá)成一致，主流觀點(diǎn)認(rèn)為可從骨骼肌質(zhì)量和力量?jī)煞矫鎭?lái)界定。miRNA廣泛參與骨骼肌細(xì)胞代謝通路中，特別是myomiR家族對(duì)調(diào)節(jié)骨骼肌細(xì)胞的代謝平衡發(fā)揮重要作用，myomiR家族主要在骨骼肌中表達(dá)，伴隨肌少癥發(fā)生、發(fā)展全過(guò)程，那么是否可以將myomiR家族出現(xiàn)持續(xù)、異常的表達(dá)作為診斷肌少癥的一個(gè)參考指標(biāo)[27]，這需要對(duì)myomiR家族及其他相關(guān)miRNA的功能做進(jìn)一步的研究。

營(yíng)養(yǎng)支持療法和長(zhǎng)期康復(fù)鍛煉是目前治療肌少癥的主要方案，其他治療手段包括激素替代療法、抗炎和抗氧化治療等；如果肌少癥患者在中青年時(shí)期獲得一個(gè)比較高的骨骼肌峰值，肌少癥的患病率是否可能下降？這是值得思考的問(wèn)題。Matsuzaka等[28]發(fā)現(xiàn)，對(duì)骨骼肌受傷的小鼠局部注射miR-1、

miR-133和miR-206可以上調(diào)生肌因子MyoD1、myogenin和Pax7的表達(dá)提高骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞的分化能力，這表明利用miRNA調(diào)節(jié)骨骼肌細(xì)胞增殖、分化和凋亡機(jī)制，促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞再生、抑制提前凋亡，可能為肌少癥的治療提供一種全新的方法。

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（收稿日期：2018-03-14）（本文編輯：張爽）