芪凌方聯(lián)合中醫(yī)針灸治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床研究*

曹宏文 陳 磊 馮懿賡 郁 超 周智恒 龔 華 何曉鋒 孫 鵬 高人杰

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院泌尿科（外一科）（上海 200032）

前列腺癌是一種極易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，其臨床致死率居癌癥第2位[1]。近年來，前列腺癌的發(fā)病率正迅猛增長，但目前還沒有研究證實能夠準(zhǔn)確預(yù)測前列腺癌病人骨轉(zhuǎn)移的因素[2]。且骨轉(zhuǎn)移造成的相關(guān)疼痛，病理性骨折，脊髓壓迫等會嚴(yán)重影響患者的身心健康，干擾患者的正常生活，但目前無有效的治療方式[3,4]。雖然中醫(yī)上并無前列腺癌一說，但根據(jù)病理學(xué)說，可將其歸納至“血尿，癃閉，積聚等”范疇[5]，骨轉(zhuǎn)移可歸因于“骨癆，痛癥等”概念[6]，總體來講，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移是一種內(nèi)因外因夾雜的病癥，近些年來發(fā)現(xiàn)由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院周智恒教授研制的芪凌方在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療中有較好的效果[7]。本次研究在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手術(shù)去勢加上化學(xué)抑雄藥物治療的同時發(fā)揮我科優(yōu)勢應(yīng)用口服中藥組方芪凌方聯(lián)合傳統(tǒng)中醫(yī)針灸中西醫(yī)結(jié)合治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移，取得了一定的效果，現(xiàn)將研究結(jié)果匯報如下。

資料與方法

一、診斷標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會制定的 《2014版中國泌尿外科疾病診斷治療指南——前列腺癌診斷治療指南》[8]制定。具體如下：（1）具有明顯的臨床癥狀，如排尿困難、血尿及骨轉(zhuǎn)移引起的癥狀；（2）經(jīng)腫瘤標(biāo)記物證實；（3）經(jīng)直腸指診、B超、CT、MRI等檢查發(fā)現(xiàn)腫塊；（4）前列腺系統(tǒng)性穿刺活檢后病理證實，且骨掃描示存在1處及以上的骨轉(zhuǎn)移病灶。參照2002AJCC前列腺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)制定前列腺癌的分期標(biāo)準(zhǔn)。

二、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

（一）納入標(biāo)準(zhǔn)

符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；前列腺癌分期≥Mlb期；已行或正進行常規(guī)內(nèi)分泌抑雄治療；年齡在50歲以上；完全知情同意，自愿參加本研究。

（二）排除標(biāo)準(zhǔn)

病情危重，預(yù)計生存期＜3個月者；過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏者；合并心血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重的原發(fā)性疾病者；合并有精神障礙者；無法依從臨床研究步驟與規(guī)范，無法完成試驗者；正在參加其他藥物的臨床試驗者；根據(jù)研究者判斷，具有使入組復(fù)雜化的其他病史者，如治療期間情緒失控、表現(xiàn)出自殺傾向等容易造成失訪的情況等。

三、一般資料

所有病例均為2015年9月至2017年3月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院泌尿科住院或門診就診的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，共計70例。采用區(qū)組隨機數(shù)字表方法，隨機納入治療組35例和對照組35例。

四、治療方法

兩組均以30 d為1個療程，連續(xù)治療3個療程。

（一）基礎(chǔ)治療

所有患者均給予全雄激素阻斷治療，即手術(shù)或藥物去勢加上類固醇類抗雄激素藥物治療。

1. 手術(shù)或藥物去勢：手術(shù)去勢采用雙側(cè)睪丸去勢切除術(shù)（即陰囊縱隔切口雙側(cè)睪丸剝脫去勢術(shù)）；藥物去勢采用抑那通（注射用醋酸亮丙瑞林微球，武田藥品工業(yè)株式會社）3.75mg/支或是諾雷得（醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑，AstraZeneca UK Limited）3.6mg/支，均為腹前壁皮下注射，每28d一次。

2. 抗雄激素藥物：類固醇類抗激素藥康士得（比卡魯胺片，AstraZeneca UK Limited）50mg/片，qd，口服。

（二）治療組

在上述基礎(chǔ)治療的同時給予中藥組方芪凌方口服聯(lián)合傳統(tǒng)中醫(yī)針灸治療。

芪凌方：以生黃芪15 g，冬凌草30 g，熟地黃15 g，黨參12 g，姜黃9 g，蜀羊泉15g，補骨脂15g，益母草15g，射干9g，炙甘草9g為基本方，隨癥加減。按常規(guī)方法服用協(xié)定方，每日一劑，每劑水煎取汁200 mL，分2份用真空密閉100 mL包裝，早晚兩次溫服，每次100 mL，30d為一療程。

針灸治療：取穴根據(jù)我科診療常規(guī)采用痛點局部取穴（即阿是穴）結(jié)合循經(jīng)取穴，頭部骨痛配合百會、合谷穴；胸部骨痛配合肺俞、埴中穴，腹部疼痛配合足三里、期門穴；肩部骨痛配合肩井或肩鵑穴；脊柱腰部骨痛配合腎俞、委中穴；骨盆處骨痛配合環(huán)跳、髀關(guān)穴；下肢部骨痛配合陽陵泉、三陰交等穴，每天1次，每次留針15min，配合神闕穴隔姜灸每天一壯。

（三）對照組

在上述基礎(chǔ)治療的同時根據(jù)癌癥三級止痛階梯療法指導(dǎo)原則采用現(xiàn)代化學(xué)止痛藥物治療。常用藥物：（1）西樂葆（生產(chǎn)廠商：輝瑞公司；批號：BKl3CCEK164），200mg，口服，qd；（2）曲馬多（生產(chǎn)廠商：北京萌蒂；批號：國藥準(zhǔn)字10083851），10mg，口服，qd；（3）美施康定（生產(chǎn)廠商：北京萌蒂；批號：國藥準(zhǔn)字1405051），10～30mg，口服，qd或prn。

本研究對照組、治療組均以30d為一療程，連續(xù)治療3個療程，于治療前、療程結(jié)束時進行評估。

五、觀察項目及方法

（一）臨床療效評定

參照《中國泌尿外科疾病診斷治療指南——前列腺癌診斷治療指南》[8]制定前列腺癌的客觀療效評定標(biāo)準(zhǔn)。

1. 完全緩解（CR）：血清前列腺特異性抗原（PSA）水平＜4mg/mL，且保持1個月以上。

2. 部分緩解（PR）：血清PSA水平＜治療前水平的50%，且持續(xù)1個月以上。

3. 無變化（NC）：血清PSA水平＞治療前水平的50%；血清PSA≤治療前水平或雖然血清PSA水平＜治療前水平的50%，但持續(xù)時間不足1個月。

4. 惡化（PD）：血清PSA水平較治療前升高?？傆行剩?）=（CR+PR）／組內(nèi)總例數(shù)×100%。

（二）骨轉(zhuǎn)移情況

1. 堿性磷酸酶（ALP）：分別于治療前后檢測患者的ALP水平，比較患者ALP水平的變化。

2. 骨轉(zhuǎn)移疼痛：采用疼痛NRS評分，評定患者的骨轉(zhuǎn)移疼痛情況[9]。

（三）生存質(zhì)量評定

采用歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）制定的生存質(zhì)量調(diào)查表 （EORTC-QLQ） 中C30和PR25子量表[10,11]評定前列腺癌患者的生存質(zhì)量情況。

六、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS21.0 進行數(shù)據(jù)處理，計量資料采用卡方檢驗，計數(shù)資料采用t檢驗，若數(shù)據(jù)整體符合正態(tài)分布，則數(shù)據(jù)以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，否則應(yīng)用中位數(shù)表示。P＜0.05代表差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基線資料

治療組患者35例，年齡52～9l歲，平均為（72.8±4.8）歲；病程2～28個月，平均為（4.8±6.8）個月。對照組35例患者，年齡53～93歲，平均為（73.3±6.0）歲；病程2～30個月，平均為（4.9±7.0）個月。兩組患者的年齡、病程等資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療期間對照組1例、治療組1例出現(xiàn)男性乳腺女性化。對照組l例出現(xiàn)惡心嘔吐胃部不適，一個療程后癥狀消失。未出現(xiàn)過敏、心律失常及白細(xì)胞下降，肝、腎功能損害等反應(yīng)，未見與治療組有明顯差異的毒副反應(yīng)，故依舊列入統(tǒng)計數(shù)據(jù)進行處理。

二、臨床療效比較

治療后，治療組和對照組的總有效率分別為31.4%和25.7%，兩組臨床療效比較，其差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較 (例)

三、血清ALP水平及疼痛NRS評分比較

治療前，兩組患者的血清ALP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，對照組患者的血清ALP水平明顯升高（P＜0.05），且顯著高于治療組（P＜0.05）。治療前，兩組患者的骨轉(zhuǎn)移疼痛NRS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的疼痛NRS評分較治療前均顯著降低（P＜0.05），但兩組患者在治療后NRS評分比較，其差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者的血清ALP水平及骨轉(zhuǎn)移疼痛NRS評分比較（n=35, ±s）

表2 兩組患者的血清ALP水平及骨轉(zhuǎn)移疼痛NRS評分比較（n=35, ±s）

注：ALP為血清堿性磷酸酶, NRS為疼痛數(shù)字評分法; 與本組治療前比較, *P＜0.05; 與對照組治療后比較, ▲P＜0.05

組別 治療組 對照組治療前 治療后 治療前 治療后ALP(U/I) 304.5±156.3 314.4±164.5▲ 302.9±152.9 324.8±164.4*NRS評分(分) 5.7±2.6 4.7±2.8* 5.7±2.5 4.9±2.7*

四、生存質(zhì)量比較

（一）EORTC-QLQ-C30子量表評分比較

治療前，兩組患者的C30子量表各維度評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，治療組患者的疲乏、疼痛維度評分較治療前顯著降低（P＜0.05），經(jīng)濟困難、軀體功能、情緒功能、總體健康狀況維度評分顯著升高（P＜0.05）；對照組患者的疼痛維度評分顯著降低（P＜0.05），經(jīng)濟困難、情緒功能、總體健康狀況維度評分顯著升高（P＜0.05）；且治療組患者的疲乏、惡心嘔吐、失眠維度評分顯著低于對照組（P＜0.05）；軀體功能、總體健康狀況維度評分高于對照組（P＜0.05）；兩組呼吸困難及經(jīng)濟困難評分無顯著差異，見表3。

表3 兩組EORTC-QLQ-C30子量表評分比較（100分，±s）

表3 兩組EORTC-QLQ-C30子量表評分比較（100分，±s）

注：EORTC-QLQ-C30為歐洲癌癥治療研究組織制定的生存質(zhì)量表中的C30子量表; 與本組治療前比較, *P＜0.05; 與治療組治療后比較▲P＜0.05

項目 治療組 對照組治療前 治療后 治療前 治療后疲乏 64.1±23.7 57.7±23.5* 63.7±22.8 65.1±24.2▲疼痛 52.8±30.2 41.3±29.7* 52.9±29.6 42.1±31.7*惡心、嘔吐 11.3±16.5 11.1±15.7 12.1±18.0 13.8±21.7▲呼吸困難 5.6±15.3 8.6±15.9 6.5±16.0 9.2±23.4失眠 46.1±28.4 44.2±29.3 45.5±28.4 48.8±31.6▲食欲喪失 41.1±30.6 41.1±32.4 39.2±31.1 42.3±32.1便秘 27.4±24.7 28.5±24.3 26.9±25.3 30.1±29.5腹瀉 16.3±21.9 17.4±27.4 17.1±22.4 18.2±25.8經(jīng)濟困難 57.5±18.2 59.9±31.2* 51.6±28.8 59.0±32.1*軀體功能 57.4±18.3 63.9±18.4* 58.2±18.7 58.5±19.2▲角色功能 49.3±28.0 51.1±25.1 50.3±27.9 52.1±25.2認(rèn)知功能 78.0±21.3 78.8±20.8 79.2±21.6 79.7±21.5情緒功能 39.1±17.8 48.3±24.4* 38.3±17.5 45.1±24.2*社會功能 35.2±19.6 35.7±22.4 34.5±21.3 34.5±23.5總體健康狀況評分19.1±8.3 27.6±14.6* 19.4±8.6 24.8±13.4*▲

（二）EORTC-QLQ-PR25子量表評分比較

治療前，兩組患者的PR25子量表各維度評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的排尿癥狀維度評分均顯著降低（P＜0.05），治療相關(guān)癥狀維度評分顯著升高（P＜0.05），且治療組患者的排尿癥狀維度評分低于對照組（P＜0.05），兩組性愉悅及性功能治療前后無明顯差異，見表4。

表4 兩組EORTC-QLQ-PR25子量表評分比較（100分，±s）

表4 兩組EORTC-QLQ-PR25子量表評分比較（100分，±s）

注：EORTC-QLQ-PR25為歐洲癌癥治療研究組織制定的生存質(zhì)量表中的PR25子量表; 與本組治療前比較, *P＜0.05; 與治療組治療后比較, ▲P＜0.05

治療組 對照組治療前 治療后 治療前 治療后排尿癥狀 45.6±16.9 42.3±18.1* 46.1±16.7 44.9±19.7*▲腸道癥狀 23.5±18.5 24.4±18.4 24.1±17.8 25.0±18.8治療相關(guān)癥狀 52.1±9.9 61.1±9.8* 54.1±11.1 62.9±12.3*性愉悅 1.2±6.0 1.2±6.0 2.0±6.0 2.0±6.0性功能 1.2±6.0 1.2±6.0 2.0±6.0 2.0±6.0

討 論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，前列腺癌的臟腑病變主要責(zé)之于腎與膀胱，其致病機制多與濕熱內(nèi)聚，或瘀血內(nèi)停，或疫毒凝結(jié)，或嗜食辛辣，或年老腎衰等因素相關(guān)。中醫(yī)學(xué)中并無前列腺癌之病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于“淋證”“癃閉”“痛證”“血證”等范疇。從已出版的前列腺癌中醫(yī)藥治療經(jīng)驗相關(guān)文獻來看，李承攻、周智恒[12]、厲將斌、王沛、那彥群[13]、邵夢揚、王守章[14]、張劍、李輔仁[15]、李日慶[16]、趙映前[17]和李恒山[18]等國內(nèi)名家雖然百家爭鳴，但益氣扶正、祛濕化瘀、消徵散結(jié)似乎己成為目前國內(nèi)中醫(yī)藥治療前列腺癌之主流原則。芪凌方是上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院周智恒教授通過多年臨床治療經(jīng)驗研制出的一種針對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的中藥方劑，上海市名中醫(yī)周智恒教授在40余年中醫(yī)中藥治療前列腺癌的經(jīng)驗中發(fā)現(xiàn)，富含類雌激素樣中藥對于前列腺癌患者普遍都有療效[19]；對于骨轉(zhuǎn)移癌的形成周教授認(rèn)為與腎、肝、脾關(guān)系密切，同時與痰濁內(nèi)阻、瘀血內(nèi)停有關(guān)。治療當(dāng)以“腎主骨、生髓”理論為本，“痰”“瘀”為標(biāo)，治療上宜益氣、補腎、化痰、散結(jié)四法合用，方可使筋骨得榮、痰瘀得化、脈絡(luò)得通而癥消痛止[20]。故芪凌方中含有多種益氣活血，祛瘀散結(jié)的中藥，其強調(diào)補益氣血，補腎健脾，祛瘀散結(jié)，具有較好的針對性治療效果[21]。

中醫(yī)針灸鎮(zhèn)痛因為其操作簡便，無口服現(xiàn)代藥物毒副作用等優(yōu)點慢慢被廣泛使用在腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療和日常護理上。傳統(tǒng)針灸具有通過調(diào)節(jié)體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、激素水平的改變，減輕組織間局部水腫來達到鎮(zhèn)痛的效果[22]；從中醫(yī)理論觀點來看，針灸鎮(zhèn)痛治療時的選穴原則參照經(jīng)絡(luò)理論，循經(jīng)絡(luò)途徑，通過體表穴位，作用到內(nèi)臟器官并調(diào)節(jié)患者的神經(jīng)內(nèi)分泌功能，激活體內(nèi)痛覺調(diào)制系統(tǒng)以達到止痛效果。本次研究的取穴方法來自對于文獻的回顧性分析，查閱了1997年到2014年的38篇歷年關(guān)于治療癌性骨痛的針灸穴位文獻，其中有31篇（81.6%）提到采用痛點阿是穴取穴結(jié)合循經(jīng)取穴；單穴方面臨床使用緩解癌性骨痛最多的是足三里[23]，如前所述，本次研究遵從脾腎為本治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治則，經(jīng)絡(luò)學(xué)說認(rèn)為“三里有白術(shù)之強，桂附之熱，參茸之功，硝黃之力”，說明足三里有健運脾陽、培土化元、溫中散寒之功；另外他又是足陽明胃經(jīng)之合穴，陽明經(jīng)乃“兩陽合照、陽氣最盛”之經(jīng)，“經(jīng)能統(tǒng)穴”而“合治內(nèi)腑”，所以通過刺激足三里可以達到防病保健，提高機體免疫功能的良好功效?！瓣P(guān)元”穴屬任脈，自古就與先天之腎關(guān)系密切。從古代文獻及現(xiàn)代臨床與實踐上看“關(guān)元”穴多用于治療生殖泌尿疾患，其功效表現(xiàn)為補。腎固本、調(diào)和氣血。足三里從胃，胃與脾互為表里，脾為后天之本；關(guān)元從腎，腎為先天之本，先天與后天又互為依賴與濡養(yǎng)。以此二穴為基本穴，補益脾腎當(dāng)符合前列腺癌骨轉(zhuǎn)移之脾腎陽虛之病機。另外其它的循經(jīng)取穴，頭部百會穴位于巔項，深系腦髓，陰陽之脈及督脈皆有直、支、絡(luò)從屬，主上巔入腦之通絡(luò)，百脈朝會這種廣泛的經(jīng)絡(luò)聯(lián)系是百會穴主治頭面部疼痛的基礎(chǔ)[24]，配合合谷穴，“面口合谷收”；胸部肺俞為背俞穴，《靈樞?背腧》：“按其處，應(yīng)在其中而痛解，乃其俞也”，埴中穴位于胸部正中，開胸散結(jié)，通脈止痛：腹部“肚腹三里留”，期門乃肝經(jīng)之募穴，交會穴之一，健脾疏肝，理氣活血；肩部肩井、肩髑都為交會穴；腰部腎俞為膀胱經(jīng)上腎之背俞穴，配合“腰背委中求”；骨盆處環(huán)跳穴分布多條神經(jīng)，髀關(guān)主治痹疼；下肢部陽陵泉為八會穴之“筋會陽陵泉”，三陰交為足太陰、足少陰、足厥陰三經(jīng)交會穴。綜上所述，所用穴位多是交會穴和各經(jīng)脈中五輸穴（井、滎、輸、經(jīng)、合）之輸穴，《難經(jīng)》有云：“輸治體重節(jié)痛”，痛證多用輸穴，同樣也符合文獻的回顧性分析總結(jié)，為臨床常用癌性骨痛的穴位，具有療效保證。

由于前列腺癌患者的特殊性，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移期（M1b期），已是前列腺癌晚期，腫瘤已經(jīng)突出包膜或出現(xiàn)病灶以外骨轉(zhuǎn)移，病情沉重，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)各種治療方法對于其客觀療效都非常有限，且都副作用較大，在此階段改善患者臨床癥狀、減輕患者痛苦，提高生活質(zhì)量，延長生存期等才是比較切實可行的方法[25]。而EORTC QLQ-C30及QLQ-PR25子量表作為前列腺癌患者生活質(zhì)量評價的特異性量表，自2002年以來在前列腺癌的臨床研究中得到了廣泛的應(yīng)用[26,27]。本研究結(jié)果顯示，治療組在前列腺癌客觀療效與對照組無明顯差異（P＞0.05）；骨轉(zhuǎn)移方面，治療組的ALP的上升相對對照組緩慢（P＜0.05），疼痛緩解中醫(yī)綜合方法已經(jīng)和現(xiàn)代止痛藥物的療效相當(dāng)（P＞0.05）；在生活質(zhì)量方面代表患者自身感受的QLQ-C30及QLQ-PR25量表結(jié)果表明，盡管治療組和對照組在治療前后均出現(xiàn)患者經(jīng)濟困難加重及相關(guān)癥狀加重，疼痛癥狀改善及情緒改善，差異均具統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但治療后兩組間比較無明顯差異（P＞0.05）。相對于對照組，治療組在治療后疲乏、惡心嘔吐、失眠、排尿癥狀好轉(zhuǎn)，軀體功能有所改善（P＜0.05），隨之帶來的總體健康狀況更是明顯改善（P＜0.05）。尤其值得強調(diào)關(guān)注的是在減輕患者疼痛方面，芪凌方聯(lián)合針灸治療完全可以達到與現(xiàn)代止痛藥物相媲美的效果（NRS量表：P＞0.05）且沒有藥物口服毒副作用及成癮風(fēng)險。說明芪凌方聯(lián)合針灸治療可輔助前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療，能一定程度的減少去雄藥物的副作用，改善患者的部分癥狀，提高患者的總體生活質(zhì)量，值得臨床推廣。