疏肝益陽膠囊治療少、弱精子癥患者的多中心臨床觀察

劉德風 張 哲 梁季鴻 王傳航 周輝良 戴玉田商學軍 姜 輝 陳 赟 柯明輝 張國巍 唐松喜 張 迅

1. 北京大學第三醫(yī)院泌尿外科（北京 100191）; 2. 北京大學第三醫(yī)院生殖中心; 3.北京大學第三醫(yī)院男科; 4.北京大學第三醫(yī)院人類精子庫; 5. 廣西醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院男性學科; 6. 中日友好醫(yī)院男科;7. 福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院男科; 8. 南京鼓樓醫(yī)院男科; 9. 南京軍區(qū)總醫(yī)院男科

流行病學調查顯示全球約有10%～15%的育齡期夫婦受到不育癥的困擾，其中男性因素占不育原因的一半左右[1,2]。

少、弱精子癥是導致男性不育的主要原因之一，其發(fā)病原因十分復雜，如精索靜脈曲張、內分泌調節(jié)異常和不良生活習慣等均可引起精子的數量減少和活力減弱[2]。男性不育不僅給患者及其家庭帶來了沉重的經濟負擔，也給患者造成了巨大的心理壓力，特別是在傳統(tǒng)觀念和長期不育診治過程的影響下，男性不育患者的生活質量和性功能均受到不同程度的影響[3]。目前雖然針對少、弱精子癥的藥物治療取得了一定進展，但仍有部分患者的療效不盡人意。本研究觀察了疏肝益陽膠囊治療男性少、弱精子癥和勃起功能障礙的療效和安全性，現報告如下。

對象與方法

一、試驗設計

1. 試驗方法采用多中心、開放性、劑量固定、前后自身對照的臨床觀察。

2. 試驗程序根據治療前檢查篩選合格病例，少、弱精子癥患者經過1個月洗脫期后填寫基本信息及勃起功能障礙國際問卷（IIEF-5），服用疏肝益陽膠囊12周，4、8和12周時復查精液質量，12周時復查IIEF-5評分。期間觀察懷孕率及安全性。每次服藥的時間、劑量和服藥后的不良反應均須詳細記錄。

3. 給藥方案入選患者口服疏肝益陽膠囊4粒，每天3次，共12周。疏肝益陽膠囊由貴州益佰制藥股份有限公司提供（國藥準字Z20110030，規(guī)格0.25g×36粒）。

二、病例選擇

1. 入選標準：（1）夫婦婚后同居1年以上，規(guī)律性生活并且未 采取任何避孕措施，女方一直未受孕；（2）根據WHO《人類精液檢查與處理實驗室手冊》第5版的標準：精子濃度＜15×106/mL，前向運動精子＜32%，且精子總活力＜40%；（3）受試者在觀察前1個月未使用改善精子數目或活力的藥物；（4）IIEF評分＞11，且能完成夫妻生活；（5）中醫(yī)單位入組的患者除上述條件外，還需符合腎虛肝郁的診斷。

本文共有131例符合上述標準者進入臨床觀察。

2. 排除標準：（1）配偶患有不孕癥患者；（2）逆行射精或不射精；（3）服用抗癲癇藥、抗腫瘤等有礙生精及精子活力的藥物者；（4）先天性睪丸發(fā)育不良、睪丸萎縮、精路梗阻、精索靜脈曲張Ⅱ度（包括Ⅱ度）以上者；（5）合并有心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者，精神病患者；嚴重疾病患者；（6）正參加或一個月內參加了其他臨床試驗的患者；（7）臨床醫(yī)生認為不宜參加研究的其他患者。

3. 剔除標準：（1）出現過敏反應或嚴重不良事件，根據醫(yī)生判斷應停止試驗者；（2）試驗過程中，患者發(fā)生其他疾病，影響療效和安全性判斷者；（3）受試者依從性差（試驗用藥依從性＜80%或＞120%），或自動中途換藥；（4）無論何種原因，患者不愿意或不可能繼續(xù)進行臨床試驗，向主管醫(yī)生提出退出試驗要求而中止試驗者；（5）受試者雖未明確提出退出試驗，但不再接受用藥及檢測而失訪者。

三、觀察指標

精液量、精子濃度、活力和畸形率等精液參數及IIEF-5評分。

四、統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計分析軟件進行分析。所有統(tǒng)計檢驗均采用雙側檢測，P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。試驗組中計量資料采用±s進行統(tǒng)計描述。在比較治療前后各參數之間的療效差異時，若符合正態(tài)分布采用配對t檢測，若不符合正態(tài)分布采用Wilcoxon秩和檢驗。

結 果

本次共有6個中心參與研究，分別為南京總醫(yī)院20例；福建醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院30例；廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院29例；中日友好醫(yī)院30例；南京鼓樓醫(yī)院22例；北京大學第三醫(yī)院8例。共入組139例患者，其中22例因未完成隨訪等不符合條件剔除，最終符合并完成研究的共117例。其中弱精子癥組完成研究的患者為98例，平均年齡為（30.7±4.76）歲；少精子癥組完成研究的患者為46例，平均年齡為（29.3±3.13）歲。

一、弱精子癥組治療前后精液參數和勃起功能的比較

弱精子癥組治療前后精液參數和勃起功能的變化情況如表1所示。與治療前相比，弱精子癥患者在服用疏肝益陽膠囊3個月內精液量無明顯變化?；颊叩木訚舛让黠@增加，在服藥后4、8和12周比治療前分別增加了11.2%、17.3%和34.5%，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，P＜0.01，P＜0.01），12周與8周比較差異也具統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。前向運動精子百分率隨著用藥時間的延長也逐漸增加，服藥4、8、12周后與治療前比較差異均具統(tǒng)計學意義（P均＜0.01），12周與8周比較、8周與4周比較差異也均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）?；颊叩恼Ｐ螒B(tài)精子比率雖然在用藥4周和8周后無明顯變化，但在用藥12周后有了顯著改善，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），與第8周比較也有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。此外，弱精子癥患者的IIEF-5量表評分在3個月后明顯增加，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），提示患者的勃起功能也有了顯著改善。

二、少精子癥組治療前后精液參數和勃起功能的比較

少精子癥組治療前后精液參數和勃起功能的變化情況如表2所示。與治療前相比，少精子癥患者在服用疏肝益陽膠囊3個月內精液量也無明顯變化。患者的精子濃度隨著用藥時間的延長逐漸增加，服藥4、8、12周后與治療前比較差異均具統(tǒng)計學意義（P＜0.05，P＜0.01，P＜0.01）；前向運動精子百分率在服藥4、8、12周后也有顯著提高，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，P＜0.05，P＜0.01）?；颊叩恼Ｐ螒B(tài)精子比率雖然在用藥4周和8周后無明顯變化，但在用藥12周后有了顯著改善，與治療前比較差異具統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。此外，少精子癥患者的勃起功能在用藥3個月后也有了顯著改善，與治療前比較差異具統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表1 98例弱精子癥采用疏肝益陽膠囊治療前后精液參數和勃起功能的比較

表2 46例少精子癥采用疏肝益陽膠囊治療前后精液參數和勃起功能的比較

三、安全性分析

131例患者服用疏肝益陽膠囊3個月，僅有1人（0.76%）出現腹脹、反酸癥狀，未經治療自行緩解。其他人均未見任何不良事件發(fā)生。

討 論

在現代社會中，由于環(huán)境污染、工作壓力和生育年齡延遲等因素導致男性不育患者逐年增多，其中少、弱精子癥占有較大的比例[4]。男性生育力主要取決于精子數量和活力，只有具備一定數量的前向運動精子才能保證其能夠順利到達女性生殖道的輸卵管壺腹與卵細胞結合。此外，正常的勃起功能是完成性交和自然受孕的必要條件，而多項研究報道男性不育患者的勃起功能障礙的發(fā)生率明顯高于正常人群[5,6]。本研究探討了疏肝益陽膠囊對少、弱精子癥患者精液參數和勃起功能的影響，取得了較為滿意的臨床療效。

祖國醫(yī)學認為少、弱精子癥以“腎虛精虧”為本，又與肝郁血瘀有關，因此需要從疏肝補腎入手進行治療。疏肝益陽膠囊由蒺藜、柴胡、蜂房、地龍、水蛭、九香蟲、紫梢花、蛇床子、遠志、肉蓯蓉、菟絲子、五味子、巴戟天、蜈蚣、石菖蒲15味中藥組成。功能主治疏肝解郁，活血補腎，用于肝郁腎虛和肝郁腎虛兼血瘀證所致功能性陽痿和輕度動脈供血不足性陽痿，因此很符合男性不育和勃起功能障礙的病因病機。現代醫(yī)學研究顯示氧化應激損傷是導致男性不育的重要原因，而疏肝益陽膠囊中的蛇床子、五味子可提高機體內抗氧化酶的活性，從而減少由活性氧產生過多而導致的生精功能損傷[7]；體外研究發(fā)現菟絲子、巴戟天可明顯改善弱精子癥患者精子的運動能力、精子尾部膜功能和精子頂體活性[8,9]；肉蓯蓉可顯著提高小鼠睪丸和附睪內精子的濃度、活力、形態(tài)和精漿內果糖含量[10]。

從本研究中我們也發(fā)現，在單獨使用疏肝益陽膠囊治療后少、弱精子癥患者的精子數量、活力和形態(tài)等精液指標均能夠明顯提升，部分患者甚至達到了正常水平，患者的依從性良好，且沒有明顯的不良反應。本研究認為疏肝益陽膠囊可能從抗氧化、改善睪丸附睪功能等機理方面改善精子質量。而且研究也發(fā)現疏肝益陽膠囊治療肝郁腎虛型弱精子癥患者，可明顯提高患者的精子活力和精漿α-葡糖苷酶水平，提示它可通過改善患者的附睪功能而提高精子質量，并且發(fā)現疏肝益陽膠囊與左卡尼汀聯合用藥可增加其臨床療效[11]。

王濟等在動脈性勃起功能障礙的大鼠模型中發(fā)現，疏肝益陽膠囊可通過改善睪丸和附屬性器官的功能增加陰莖勃起次數[12]。有研究發(fā)現疏肝益陽膠囊可提高去勢大鼠的雄激素、促腎上腺激素水平，并能通過縮小陰莖靜脈管腔直徑及減慢靜脈回流速度改善其性欲和射精能力[13]。還有研究發(fā)現疏肝益陽膠囊治療勃起功能障礙的另一種可能機制是通過增加陰莖海綿體組織中的血管生長因子、胰島素樣生長因子和信號通路Akt1的表達，改善了陰莖組織血管內皮和平滑肌的功能[14]。本研究中我們觀察到在使用疏肝益陽膠囊后，無論是少精子癥組還是弱精子癥患者在治療后，IIEF-5量表評分明顯增加（P＜0.01），提示患者的勃起功能在治療后也有了顯著改善，結合既往研究推測其可能的機制也是通過改善激素水平和血管內皮、平滑肌的功能和調節(jié)信號通路等機制改善勃起功能。與我們的研究結果相一致的還有王琦等的多中心隨機對照研究，也發(fā)現疏肝益陽膠囊治療心理性及輕度動脈性勃起功能障礙（肝郁腎虛證及肝郁腎虛兼血瘀證）具有良好的臨床效果[15]。綜上所述，疏肝益陽膠囊不僅能提高少、弱精子癥患者的精液質量，還能改善患者的勃起功能，且未見明顯不良反應，值得推廣，但其在男性不育和性功能障礙治療中的機制仍需要進一步的研究和探討。