漢代以來著名醫(yī)家治療水腫的方劑用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘研究＊

高 雅，何慶勇，丁宇坤，王 輝

（1.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院 北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學 北京 100029）

水腫是由于肺脾腎中的某臟或多臟氣化功能失調，導致體內水液滯留，泛溢肌膚，表現(xiàn)以頭面、眼臉、四肢、腹背甚至全身浮腫為特征的一類病證，嚴重者還可伴有胸水、腹水等。[1]常見于現(xiàn)代西醫(yī)學的心力衰竭、肝硬化、慢性腎病、腎病、營養(yǎng)不良、內分泌疾病等，通過查閱漢代以來13位著名醫(yī)家治療水腫的臨床醫(yī)案和論述著作，對他們治療水腫的方劑用藥規(guī)律進行數(shù)據(jù)挖掘研究，可以探求其辨證特點和治療原則，希望能夠為臨床治療及新藥研究提供參考。

1 文獻來源和方法分析

1.1 文獻來源

文獻來源于《傷寒雜病論》、《備急千金要方》、《千金翼方》、《外臺秘要方》、《三因極一病證方論》、《壽世保元》、《證治匯補》、《類證治裁》、《臨證指南醫(yī)案》、《薛氏醫(yī)案》、《張聿青醫(yī)案》、《柳選四家醫(yī)案》、《張氏醫(yī)通》、《四圣心源》。共納入了張仲景、孫思邈、王燾、陳無擇、龔廷賢、李用粹、林佩琴、葉天士、薛己、張聿青、柳寶治、張璐、黃元御13位著名醫(yī)家治療水腫的臨床醫(yī)案和論述著作中共209條方劑。共涉及203味中藥，藥味最多的是23味，藥味最少的是1味，平均為8.005±6.718味中藥。

表1 漢代以來15位著名醫(yī)家治療水腫證候分型統(tǒng)計表

表2 漢代來13位著名醫(yī)家治療水腫最常見單藥

表3 漢代以來13位著名醫(yī)家治療水腫最常見對藥（頻次≥32）

表4 漢代以來13位著名醫(yī)家治療水腫常見角藥（頻次≥21）

1.2 文獻檢索與數(shù)據(jù)錄入

通過人工檢閱北京中醫(yī)藥大學圖書館，按照朝代先后順序搜索記載有關水腫的著作，參照《中醫(yī)證候鑒別診斷學》[2]對中醫(yī)證候規(guī)范，參照《中藥學》[3]對中藥名稱進行規(guī)范化處理，如將“金鈴子”統(tǒng)一為“川楝子”。雙人雙機獨立進行錄入數(shù)據(jù)庫并審核，以確保數(shù)據(jù)相差率＜5%。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘與分析方法

通過把醫(yī)案及論述輸入“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)2.5”中的“臨床采集”模塊，進行證候統(tǒng)計、藥物頻次統(tǒng)計；通過“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”中方劑分析功能，進行組方規(guī)律分析、新方發(fā)現(xiàn)等的數(shù)據(jù)規(guī)律分析。采用改進的互信息法、關聯(lián)規(guī)則、復雜系統(tǒng)熵聚類及無監(jiān)督的熵層次聚類，進行水腫數(shù)據(jù)庫的證候統(tǒng)計、藥對、角藥、藥物關聯(lián)規(guī)則、核心藥物組合演變與提取、新方發(fā)現(xiàn)的研究[4-5]。

2 結果

2.1 水腫的辨證分析情況

研究發(fā)現(xiàn)證候排前3位的是：陽虛水泛證（53次，25.36%），水濕浸漬證（47次，22.49%），瘀水互結證（36次，17.22%）；根據(jù)出現(xiàn)頻次由高到低排序（表1）。

2.2 治療水腫最常見單藥

研究發(fā)現(xiàn)漢代以來13位著名醫(yī)家治療水腫最常用的單藥有：茯苓96次（占45.93%）；白術72次（占34.45%）；陳皮 71次（占 33.97%）；澤瀉 65次（31.10%）。根據(jù)出現(xiàn)頻次由高到低排序（表2）。

2.3 治療水腫最常見對藥

研究發(fā)現(xiàn)漢代以來13位著名醫(yī)家治療水腫最常用的對藥有：白術-茯苓，53次（占25.36%）；茯苓-澤瀉：49次（占23.44%）；陳皮-茯苓，43次（占20.57%）；豬苓-澤瀉，39次（占18.66%）。根據(jù)出現(xiàn)頻次由高到低排序，如表3所示（支持度個數(shù)為32，置信度為0.7。支持度含義為：在總共209首方劑中，指定藥物組合同時出現(xiàn)的頻次）。

2.4 治療水腫最常見角藥

研究發(fā)現(xiàn)漢代以來13位著名醫(yī)家治療水腫最常用的角藥有：白術-茯苓-澤瀉，32次（占15.31%）；茯苓-豬苓-澤瀉，28次（占13.40%）；陳皮-白術-茯苓，25次（占11.96%）。根據(jù)出現(xiàn)頻次由高到低排序（表4）。

2.5 基于關聯(lián)規(guī)則規(guī)律的治療水腫中藥配伍規(guī)律分析

應用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）關聯(lián)規(guī)則分析模塊，設定支持個數(shù)為32，支持度為15.3%，置信度為0.7，共查詢到7條規(guī)則列入表5中，基于關聯(lián)規(guī)則，發(fā)現(xiàn)最常見的配伍有：白術，當歸-＞炙甘草，置信度為0.9375；陳皮，白術-＞人參，置信度為0.8666；炙甘草，人參-＞白術，置信度為0.8421。（關聯(lián)規(guī)則含義是“-＞”左側和右側可能會出現(xiàn)的藥物；置信度含義是“-＞”左側藥物和右側藥物同時出現(xiàn)的概率）。

表5 基于關聯(lián)規(guī)則的漢代以來13位著名醫(yī)家治療水腫中藥配伍規(guī)律的研究

圖1 漢代以來13位著名醫(yī)家治療水腫的核心藥物復雜網(wǎng)絡展示

圖2 核心組合網(wǎng)絡展示

2.6 基于復雜網(wǎng)絡的治療水腫中藥配伍規(guī)律的研究分析

漢代以來13位著名醫(yī)家治療水腫的核心藥物為茯苓、白術、厚樸、陳皮、豬苓、澤瀉等（圖1）。

2.7 基于熵方法的漢代以來著名醫(yī)家治療水腫核心組合及新方提取的研究分析

通過復雜系統(tǒng)熵聚類分析，當設置相關度為8，懲罰度為2時，研究得到209組2味藥核心組合。運用無監(jiān)督的熵層次聚類算法，可得到44組核心組合（表6）。

將表6運用空間網(wǎng)絡圖展示（圖2）。

基于熵層次聚類，將表6中的核心組合再進一步組合，可得到22個新候選處方（表7）。

將表7運用空間網(wǎng)絡圖展示（圖3）。

3 討論

水腫屬于臨床中常見的的病證，“水腫”一詞首見于《黃帝內經(jīng)》，有“水病”、“水”、“水脹”等名。歷代著名醫(yī)家對水腫的癥狀表現(xiàn)、病因病機、治則治法、處方用藥等作了諸多研究和總結，積累了豐富的經(jīng)驗，創(chuàng)造了許多有效的方劑，為我們臨床治療水腫及開發(fā)中藥新藥，奠定了扎實的理論基礎和提供了寶貴的臨床資料。

表6 用于水腫新方聚類的核心組合

表7 基于熵層次聚類的新處方

發(fā)展迅猛的現(xiàn)代數(shù)據(jù)挖掘技術為中醫(yī)藥研究提供了更多的方向[6-7]，運用數(shù)據(jù)挖掘方法對古代文獻進行研究，可以對前人的經(jīng)驗進行總結，為深入的研究疾病提供有利的研究方法。本文運用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)2.5”，對漢代以來13位著名醫(yī)家共209條（方劑）。研究發(fā)現(xiàn)漢代以來著名醫(yī)家治療水腫辨證分型中主要是以下幾種：陽虛水泛證（53次，25.36%），水濕浸漬證（47次，22.49%），瘀水互結證（36次，17.22%），脾虛濕盛證（30次，14.35%），風水相搏證（26次，12.44%）。在水腫辨證中陽虛水泛證占有很重要地位。明代劉純《傷寒治例》言：“氣虛停飲，陽氣內弱，心下空虛，正氣內動而悸也?！笨梢婈柼撌切乃ゲC非常重要的因素。明代李中梓《醫(yī)宗必讀》言：“虛人水腫者，上虛不能制水也，水雖制于脾，實則流于腎，腎本水臟而寓焉，命門火衰，……則陰不從陽而精化為水，故水腫之癥多屬火衰也?！逼⒛I虛衰，陽不化氣，水濕內盛，下聚發(fā)為水腫。水濕之邪，浸漬肌膚，壅滯不行，以致肢體浮腫發(fā)為水腫。《血證論》言：“瘀血化水，亦發(fā)水腫，是血病而兼水也?！彼羧站?，血行不暢，而成瘀血，與水濕之邪互結留滯體內，水道不通，水腫日久難消。筆者在臨床上也觀察到瘀水互結證是水腫（心力衰竭）的重要證候之一[8]。王娟等人觀察630例慢性心衰患者中醫(yī)證候分布規(guī)律研究認為屬于水腫范疇的心力衰竭的最常見病機為氣虛血瘀水停證[9]，與本研究基本一致?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗费裕骸爸T濕腫滿，皆屬于脾”，“太陰司天，濕淫所勝，跗腫”，可見內經(jīng)時期已經(jīng)認為水腫的發(fā)病與脾的關系十分密切。脾為濕困，健運失職，水濕不得下行，泛于肌膚而為水腫。《金匱要略·水氣病脈證并治第十四》言：“風氣相擊，身體洪腫……此為風水?！狈螢樗显矗L邪外襲，肺氣失于宣降，水道不通，風水相搏，泛于肌膚發(fā)為水腫?？梢婏L水相搏證也是水腫常見證候之一。

圖3 新方組合網(wǎng)絡展示

本研究發(fā)現(xiàn)漢代以來13位著名醫(yī)家治療水腫主要的單藥有：茯苓、白術、陳皮、澤瀉，頻率分別為45.93%、34.45%、33.97%、31.10%。茯苓始記載于《本草經(jīng)》，味甘淡，性平，有健脾補中，利水滲濕的功能[10]，現(xiàn)代藥理學表明茯苓中含有的茯苓多糖有利尿作用[11]，可以通過適當?shù)呐湮椋委熡捎谛牧λソ叨鸬乃[；《本草新編》說白術：“除濕消食，益氣強陰，尤利腰臍之氣。”近年的研究表明白術具有利尿作用[12-13]，可通過適當?shù)呐湮橛糜谥委熕[?！端庤b》記載陳皮：“與白術半夏同用，則滲濕而健胃?！爆F(xiàn)代藥理學研究表明，陳皮可使心臟指數(shù)、每博心輸出量、左室作功指數(shù)明顯上升[14]，亦可以用于水腫的治療?！侗静菥V目》記載澤瀉：“氣平，味甘而淡，淡能滲泄，……所以利水而瀉下?！盵15]最常用的對藥是：白術-茯苓，茯苓-澤瀉，陳皮-茯苓。其中茯苓與白術相配，既補益脾氣，又淡滲利濕，常用于辨證為水濕浸漬證的水腫。最常用的角藥是：白術-茯苓-澤瀉，茯苓-豬苓-澤瀉，陳皮-白術-茯苓。其中茯苓益氣，白術健脾，澤瀉利水，三藥配伍益氣健脾利水，即五苓散核心藥物。基于關聯(lián)規(guī)則，發(fā)現(xiàn)關聯(lián)度較高的藥物配伍有：豬苓-＞澤瀉（置信度為0.9286）、白術+澤瀉-＞茯苓（置信度為0.9143）、澤瀉-＞茯苓（置信度為0.7538），這幾種藥物多具有補脾益氣、利濕化飲之效，起到扶正祛邪作用，與出現(xiàn)頻率多的單藥（茯苓、白術、澤瀉）相應?；趶碗s網(wǎng)絡的治療水腫中藥配伍規(guī)律的研究分析，發(fā)現(xiàn)治療水腫的核心藥物為：茯苓、白術、澤瀉、豬苓、厚樸、陳皮，可見對于水腫治療中，治則側重益氣健脾，化飲祛濕。

本研究發(fā)現(xiàn)漢代以來13位著名醫(yī)家治療水腫共得到22個新候處方中：方1由白芍_桂枝_川楝子_細辛_干姜組成，有溫陽利濕之功，可用于陽虛水泛證的水腫；方2由茯苓_陳皮_厚樸_茯苓皮_大腹皮組成，有化飲利水的功效，對于水濕浸漬證的水腫，可考慮用此新方；方3由川芎_羌活_防風_牛膝_禹余糧組成，可活血化瘀利水，適用于瘀水互結證的水腫；方4由茯苓_澤瀉_白術_茯苓皮_大腹皮組成，補健脾益氣，利水滲濕，適用于脾虛濕盛證的水腫；方5由防風_生姜_秦艽_羌活組成，功善祛風利水，適用于風水相搏證的水腫。發(fā)現(xiàn)的新候方藥物多為治療水腫著名方劑的核心方藥，如五苓散、豬苓湯、實脾飲、真武湯等。

提示今后臨床治療水腫時，優(yōu)先考慮采用溫陽利水法、利水化濕法、活血利水法；藥物優(yōu)先考慮：茯苓、白術、陳皮；對藥優(yōu)先考慮：白術-茯苓、茯苓-澤瀉、陳皮-茯苓；角藥優(yōu)先考慮：白術-茯苓-澤瀉；配伍優(yōu)先考慮：豬苓配伍澤瀉等；核心方劑優(yōu)先考慮：茯苓_陳皮_厚樸等；新候選方優(yōu)先考慮：白芍_桂枝_川楝子_細辛_干姜等。本研究運用數(shù)據(jù)挖掘方法，僅對漢代以來13位著名醫(yī)家治療水腫的209個醫(yī)案及論述進行了研究，樣本量較小，但是為臨床探索治療水腫的用藥規(guī)則提供了有益的線索和啟示，其結果可為今后中醫(yī)治療水腫和新藥研發(fā)奠定了基礎。