艾迪聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療胃腸腫瘤術(shù)后的療效和安全性的meta分析＊

周張杰，沈 偉，付淑娟，吳婷婷，夏曉婷，劉新華，鐘 薏＊＊

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科 上海 200082；2.上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院肛腸外科 上海 200092；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)科技實驗中心 上海 201203）

胃腸腫瘤是臨床疾病的常見類型。Zhou J-B等[1]強調(diào)，如果胃腸癌患者不及時接受治療，他們很容易導(dǎo)致疾病的進(jìn)展或惡化，并增加后期治療的難度[2-3]，如果可以進(jìn)行手術(shù)的患者則需要立即進(jìn)行手術(shù)治療。在早期的胃癌和結(jié)腸癌中，治療方法是通過手術(shù)來實現(xiàn)的，并且在晚期胃腸道腫瘤中，一些患者也可以通過手術(shù)治愈。

胃腸道腫瘤術(shù)后會常規(guī)輔以化療治療。這種治療能有效殺滅腫瘤，減少殘留的腫瘤細(xì)胞，并能提高患者生存率，改善患者的生活質(zhì)量[4]。5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）是常用于化療的藥物。它是一種抗腫瘤代謝藥物，其作用機制是干擾DNA合成和修復(fù)。5-FU在臨床上一直是胃腸腫瘤治療的首選藥物[5]，但其副作用對生活質(zhì)量會有一定的影響。

然而，任何化劑藥不僅會殺死腫瘤細(xì)胞，還會在身體局部或全身引起許多不良反應(yīng)，這使患者的產(chǎn)生強烈的抵觸情緒[6]。其中有許多不良影響是嚴(yán)重的副作用，如肝腎毒性，神經(jīng)炎癥，胃腸道反應(yīng)，骨髓抑制等[7]。艾迪注射液是臨床上應(yīng)用最廣泛的抗腫瘤中藥注射劑之一，其抗腫瘤原理來源于中醫(yī)藥康復(fù)和消除疾病。其主要成分來自黃芪，人參、刺五加、斑蝥。根據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究，活性成分主要為黃芪甲苷，人參皂苷，刺五加多糖和斑蝥素。在臨床治療中具有恢復(fù)蒸汽，消除邪氣，清熱解毒的功效，所以它具有抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)的雙重作用[8]。

本研究的目的是評估艾迪對胃腸腫瘤術(shù)后使用5-氟尿嘧啶的療效。本研究旨在探索艾迪和5-氟尿嘧啶聯(lián)合艾迪治療胃腸腫瘤術(shù)后的相關(guān)臨床隨機對照試驗（Randomized Controlled Trials,RCTs）研究。而評估方法則采用Cochrane系統(tǒng)，客觀評估艾迪與5-氟尿嘧啶聯(lián)合用藥的有效性和安全性，這對指導(dǎo)臨床醫(yī)生使用藥物具有重要意義。

1 材料和方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 RCT的研究計劃，不管它是單盲還是雙盲的研究

1.1.2 研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：1所有患者年齡均在18歲以上，通過病理/細(xì)胞學(xué)檢查確診為胃癌和結(jié)直腸癌；2.之前均未接受化療；3疾病均在手術(shù)后確診；4患者心電圖，血常規(guī)，肝腎功能顯示均適合化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：1伴有嚴(yán)重的感染；2伴有其他惡性腫瘤；3胃癌，腸癌是其他腫瘤轉(zhuǎn)移。

1.1.3 干預(yù)措施為艾迪注射液聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療與單純5-氟尿嘧啶治療。

1.1.4 改善率的測量值：1.有效性：根據(jù)實體瘤標(biāo)準(zhǔn)評價進(jìn)行療效的評價，它分為無變化（NC）、進(jìn)展（DP）、完全緩解（CR）和部分緩解（PR）。有效性=（CR病例+PR病例）/全部病例的100%。2生活質(zhì)量改善率：治療前KPS評分改善≥10分。改善率=改善生活質(zhì)量病例數(shù)/病例總數(shù)改善100%。安全指標(biāo)：毒副作用，主要包括胃腸道反應(yīng)，神經(jīng)毒性和血液學(xué)毒性等。

1.2 搜索策略：計算機搜索中文期刊數(shù)據(jù)庫，知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索2018年3月前所有相關(guān)文獻(xiàn)。搜索術(shù)語包括：胃癌，結(jié)腸癌，直腸癌，術(shù)后，艾迪注射液和艾迪。

1.3 文獻(xiàn)選擇和數(shù)據(jù)分別由兩位研究人員輸入，當(dāng)有爭議文獻(xiàn)時，增加第三名研究者決定該文獻(xiàn)研究是否采用，缺少信息時通過電話或郵件聯(lián)系作者以獲得所需信息。提取數(shù)據(jù)的主要內(nèi)容包括：1一般數(shù)據(jù)：包括標(biāo)題，作者姓名，出版日期和文獻(xiàn)來源；2研究特點：研究對象的一般情況，每組患者的基本可比性和干預(yù)措施；3結(jié)果：如有分歧，必須根據(jù)第三位研究人員的意見進(jìn)行磋商或協(xié)商。如果結(jié)果顯示測試報告不可用或信息丟失，則必須與作者以書面形式進(jìn)行聯(lián)系。

1.4 質(zhì)量評估使用基于Cochrane系統(tǒng)評價手冊中的推薦的質(zhì)量評價方法，統(tǒng)一的質(zhì)量評價方法對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評估：1使用何種隨機分配方法和該方法使用是否正確的；2該研究是否采用盲法和該方法使用是否正確的；3是否有病例脫落情況。如果這三項質(zhì)量評估標(biāo)準(zhǔn)完全能夠符合條件，則研究中產(chǎn)生偏倚的可能性很小;如果一項或多項質(zhì)量評估標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足或不明確，則研究質(zhì)量適中，如果一項或多項質(zhì)量評估標(biāo)準(zhǔn)完全不滿意，則認(rèn)為該研究存在嚴(yán)重偏倚。質(zhì)量評估由兩名調(diào)查員獨立進(jìn)行，如果在討論期間遇到差異，或由第三位調(diào)查員要求協(xié)助決議，并進(jìn)行交叉核對，如果兩者存在分歧，應(yīng)由第三位研究人員討論或邀請他們幫助解決問題。

1.5 統(tǒng)計分析

由Cochrane公司提供的Review Manager 5.0進(jìn)行meta分析。統(tǒng)計數(shù)據(jù)的療效采用相對風(fēng)險（RR）、均數(shù)差（Mean Difference，MD），每個效應(yīng)量表示為95%CI作為性能分析，。對每項納入研究的結(jié)果的進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，如果P＞0.1和I2＜50%，則使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。如果存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），分析異質(zhì)性的來源并確定是否可以使用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。如果研究間存在顯著的臨床異質(zhì)性，則不能進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究概述

根據(jù)搜索策略和數(shù)據(jù)收集方法，共找到298篇相關(guān)文獻(xiàn)。使用Endnote X7.2軟件刪除重復(fù)文章，并進(jìn)一步閱讀排除重復(fù)或不一致列入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最后，納入15篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文章，這15篇文章[9-23]共包含800例患者。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評估的結(jié)果

所有的15項研究中的只有1項采用隨機數(shù)字表法進(jìn)行分組[16]，其余14項研究只提到隨機化；15項研究均沒有提到分配隱藏和是否使用盲法情況。

研究數(shù)據(jù)結(jié)果完整10項[10-12,14-15,17,20-21,23-24]，5項研究不詳[13,16,18,19,22]，15項研究無選擇性報道結(jié)果[10-24]。所有研究均報道了兩組間基線資料具有可比性[10-24]。圖1和圖2顯示了質(zhì)量評估結(jié)果。

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 有效性

6項研究[11,14-15,17,21-22]報道了總共358例患者的有效率，其中包括181例使用艾迪聯(lián)合5-氟尿嘧啶方案和177例單純5-氟尿嘧啶方案。異質(zhì)性結(jié)果：P=0.85，I2=0%。meta分析顯示，兩組的療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=2.29,95%CI：1.44-3.62，P＜0.001）（圖3）。

圖1 偏倚風(fēng)險比例

圖2 偏倚風(fēng)險總結(jié)

圖3有效率情況

2.3.2 提高生活質(zhì)量

9項研究[11-14,18,20-22,24]報道了患者的生活質(zhì)量，共計696名患者，其中包括352名艾迪聯(lián)合5-氟尿嘧啶患者和344名單純5-氟尿嘧啶患者。與對照組相比，艾迪注射液聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療對改善生活質(zhì)量具有保護(hù)作用。異質(zhì)性結(jié)果：P=0.25，I2=22%。meta分析顯示兩組患者的生活質(zhì)量改善差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.22,95%CI：1.14-1.31，P＜0.001）（圖4）。

2.3.3 毒副作用的影響

2.3.3.1 白細(xì)胞減少癥

10項研究[10-12,14-16,20-21,23-24]報道了白細(xì)胞減少癥，總共934例患者，其中472例與5-氟尿嘧啶組艾迪和5-氟尿嘧啶聯(lián)合組合并進(jìn)行了比較，與對照組相比，聯(lián)合用藥方案對白細(xì)胞減少有保護(hù)作用。異質(zhì)性結(jié)果：P=0.69，I2=0%。meta分析顯示，兩組患者的生活質(zhì)量改善差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.53,95%CI：0.46-0.62，P＜0.001）（圖5）。

2.3.3.2 貧血

有6項研究[10-12,15,21,23]報道了總共549例患者的貧血情況，其中包括艾迪聯(lián)合5-氟尿嘧啶組的272例患者和單純5-氟尿嘧啶組的277例患者，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥對貧血有保護(hù)作用。異質(zhì)性結(jié)果：P=0.003，I2=20%。meta分析顯示，兩組患者的生活質(zhì)量改善有統(tǒng)計學(xué)差異（RR=0.57，95%CI：0.39-0.82，P=0.003），結(jié)果如圖6所示。

圖4 生活質(zhì)量情況

圖5 白細(xì)胞減少情況

圖6 貧血情況

2.3.3.3 血小板減少癥

10 項研究[10-12，141516，20-21，23-24]報道了血小板減少情況，總共934例患者，其中艾迪聯(lián)合5-氟尿嘧啶組472例患者和單純5-氟尿嘧啶組462例患者。與對照組相比，聯(lián)合用藥對改善血小板減少有保護(hù)作用。異質(zhì)性結(jié)果：P=0.88，I2=0%。meta分析顯示兩組患者的生活質(zhì)量改善差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.48,95%CI：0.37-0.63，P＜0.001），結(jié)果如圖7所示。

2.3.3.4 腹瀉

圖7 血小板降低情況

圖8 腹瀉情況

圖9 口腔潰瘍情況

6項研究[11-12,15,20-21,23]總共387例患者研究了腹瀉情況，其中包括194例艾迪聯(lián)合5-氟尿嘧啶方案和193例單純5-氟尿嘧啶方案的患者，與對照組相比，聯(lián)合用藥對腹瀉有保護(hù)作用。異質(zhì)性結(jié)果：P=0.68，I2=0%。meta分析顯示兩組患者的生活質(zhì)量改善均有統(tǒng)計學(xué)差異（RR 0.55,95%CI：0.43-0.71，P＜0.001），如圖8所示。

2.3.3.5 口腔潰瘍

6項研究[10-11,15,21,23-24]總共639例患者的口腔潰瘍進(jìn)行了研究，其中317例為聯(lián)合用藥組合，322例患者為單純5-氟尿嘧啶組。與對照組相比，聯(lián)合用藥組對改善口腔潰瘍具有保護(hù)作用。異質(zhì)性結(jié)果：P=0.80，I2=0%。meta分析顯示兩組患者的生活質(zhì)量改善有統(tǒng)計學(xué)差異（RR 0.55,95%CI：0.43-0.71，P＜0.001），結(jié)果如圖9所示。

2.3.3.6 周圍神經(jīng)病變

圖10 周圍神經(jīng)炎情況

圖11肝功能情況

圖12 對白細(xì)胞減少制作倒漏斗圖

4項研究[12-13,20-21]報道對310例患者進(jìn)行了口腔潰瘍的研究，其中艾迪聯(lián)合5-氟尿嘧啶組有156例患者和單純5-氟尿嘧啶組有154例患者，與對照組比較，聯(lián)合用藥對周圍神經(jīng)炎有保護(hù)作用。異質(zhì)性結(jié)果：P=0.84，I2=0%。meta分析顯示兩組患者生活質(zhì)量改善差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.58,95%CI：0.45-0.74，P＜0.001），結(jié)果如圖10所示。

2.3.3.7 肝功能

4項研究[12-13,21,23]共報告了含310例患者的口腔潰瘍的研究，其中艾迪聯(lián)合5-氟尿嘧啶組有107例患者和5-氟尿嘧啶組有105例患者。聯(lián)合用藥對改善周圍神經(jīng)炎有保護(hù)作用。異質(zhì)性結(jié)果：P=0.99，I2=0%。meta分析顯示聯(lián)合用藥組患者對肝功能的改善有統(tǒng)計學(xué)差異（RR=0.33,95%CI：0.13-0.82，P＜0.02）。

2.4.4 檢測發(fā)表偏倚

敏感性分析結(jié)果表明，meta分析的結(jié)果具有良好的穩(wěn)定性。將減少白細(xì)胞數(shù)量的數(shù)據(jù)作為指標(biāo)來繪制漏斗圖案，如圖12所示。圖12顯示左側(cè)和右側(cè)基本對稱，表明發(fā)表偏倚較低。

3 討論

最近，越來越多的研究顯示中藥對化療的不良反應(yīng)有治療作用，這也可能成為中醫(yī)藥發(fā)展的新方向[24]。艾迪的相關(guān)研究表明，該注射液有助于提高化療抑制腫瘤進(jìn)展的療效，減少其副作用，改善免疫功能，改善生活質(zhì)量。

艾迪注射液包含斑蝥、人參、黃芪和刺五加，斑蝥是其中的君藥，而其他三種藥材都佐劑[25]。斑蝥性味辛、熱，具有攻毒蝕瘡、散結(jié)消腫、破血逐瘀作用[26]；人參的性味微苦、甘、微溫，具有安神益智、補脾益肺、生津養(yǎng)血、等作用；黃芪性味甘、微溫，具有斂瘡生肌、行滯通痹、托毒排膿等作用，刺五加，該藥性味辛、微苦、溫，具有補腎、安神、益氣、健脾等功效。

艾迪注射液對腫瘤的抑制效果主要來自斑蝥的斑蝥素的作用，以及刺五加的刺五加苷人參和人參的人參皂苷的抗腫瘤作用；人參和黃芪能夠升高化療后白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板；人參，黃芪，補氣健脾，治療化療后腹瀉及口腔潰瘍；黃芪在治療周圍神經(jīng)炎方面也呈現(xiàn)較好的療效。因此，艾迪與5-氟尿嘧啶組合具有抑制腫瘤一定的作用，并能防止化療的副作用，本研究與其他研究對艾迪的研究結(jié)果相符[27-28]。

本研究中的meta分析結(jié)果也存在一些局限性。例如，大多數(shù)研究沒有詳細(xì)描述隨機方法，也沒有解釋盲方法是如何實現(xiàn)的。文獻(xiàn)中的樣本量很小，結(jié)果可能存在偏倚。因此，中醫(yī)藥的臨床研究應(yīng)該更加規(guī)范，有利于客觀評價中藥的有效性?？傊?，艾迪聯(lián)合5-氟尿嘧啶具有降低化療毒性的作用，提高了患者的生活質(zhì)量，安全性非常好。