玻璃體內(nèi)聯(lián)合注射康柏西普和諾適得治療病理性近視脈絡膜新生血管效果觀察

浦利軍，劉慶淮，黃愛萍，吳志賢，王麗芳，趙琪

(1 張家港市第一人民醫(yī)院，江蘇張家港215600；2 江蘇省人民醫(yī)院)

隨著電子科技產(chǎn)品的普及，人們患眼疾的概率越來越大，尤其是臨床上常見的脈絡膜新生血管(CNV)的發(fā)病率。CNV是一種見于病理性近視、濕性老年黃斑變性等疾病的病理改變，高發(fā)于30歲以上的中年人，主要臨床癥狀是患者視力急劇下降，并且該病主要通過形成黃斑區(qū)纖維瘢痕促使患者視力發(fā)生變化[1，2]。近年來，許多研究表明該病發(fā)生與炎癥及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)密切相關，因而治療的主要目的是抗炎和抗VEGF的相關作用。目前，主要使用的抗VEGF藥物有康柏西普、貝伐單抗、雷珠單抗(諾適得)等，均取得一定療效。為進一步改善患者視力，提高患者生存質(zhì)量，我們采用玻璃體內(nèi)聯(lián)合注射康柏西普和諾適得治療病理性近視CNV 100例，觀察其臨床療效及對患者血清C反應蛋白(CRP)、VEGF水平的影響。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年7月～2017年7月張家港市第一人民醫(yī)院收治的確診為病理性近視CNV患者。納入標準：①經(jīng)視力、光學相干斷層掃描(OCT)檢查確診，皆為單眼發(fā)?。虎谖椿加袊乐匦哪X血管疾?。虎勰挲g>30歲；④患者依從性較高，簽署知情同意書。排除標準：①患有視網(wǎng)膜血管阻塞、白內(nèi)障等并發(fā)癥者；②患有肝腎功能不全者；③對所用藥物有嚴重過敏反應者；④嚴重精神障礙者。共選取符合標準的患者100例，采用隨機數(shù)字表法分為兩組各50例。觀察組男30例、女20例，年齡(37.2±4.8)歲，體質(zhì)量(64.5±4.8)kg，病程(2.4±0.7)個月。對照組男26例、女24例，年齡(36.8±4.9)歲，體質(zhì)量(62.8±4.8)kg，病程(2.3±0.8)個月。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，兩組患者臨床資料具有可比性。

1.2 治療方法 對照組使用康柏西普治療。具體方法：治療前3 d，使用 0.5%左氧氟沙星滴眼液每天滴眼4次；治療前1 d，需對患眼的結膜囊進行沖洗，并且剪掉睫毛。治療當天，患者仰臥在手術臺上，進行常規(guī)消毒鋪巾；使用鹽酸奧布進行表面麻醉，在角膜緣4 mm處睫狀體扁平處，使用30 G注射針頭緩慢向玻璃體內(nèi)注射康柏西普眼用注射液0.05 mL；輕壓針口以防藥物流出，涂抹典必殊后用無菌紗布包扎；治療后次日摘除無菌紗布[3]，連續(xù)用氧氟沙星滴眼液滴眼(1滴/次，4次/d)7 d。觀察組使用康柏西普與諾適得聯(lián)合治療，康柏西普使用方法同對照組；向玻璃體內(nèi)射康柏西普30 min后，再注射諾適得0.05 mL，輕壓針口，后續(xù)處理同對照組，每月進行3次治療。兩組均每月隨訪1次，根據(jù)病情可重復給予玻璃體內(nèi)注藥。

1.3 觀察指標 分別于治療前及治療后1周、1個月、3個月，采用采用Snellen視力表檢查最佳矯正視力(BCVA)。治療前及治療3個月時，根據(jù)BCVA變化判斷臨床療效，BCVA提高≥2行為視力提高、2行以內(nèi)波動為視力不變、下降≥2行為視力下降[4]；同時，采用日本拓普康3D OCT儀檢測眼內(nèi)壓(IOP)、CNV面積、黃斑中央?yún)^(qū)厚度(CMT)；取外周靜脈血，采用免疫速率散射比濁法測定血清CRP，采用雙抗體夾心ELISA法測定血清VEGF，儀器為美國寶特ELX-808 酶標儀。記錄患者術后并發(fā)癥發(fā)生情況，觀察復發(fā)情況。

2 結果

2.1 兩組治療次數(shù)及治療前后BCVA比較 觀察組治療(2.5±1.2)次，低于對照組的(3.8±1.8)次(P<0.05)。兩組治療前視力差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后1周、1個月、3個月視力均高于對照組(P均<0.05)，且觀察組高于同時點對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后BCVA比較

2.2 兩組臨床療效比較 治療3個月后，觀察組視力上升10例(50.0%)、不變16例、下降4例，對照組視力上升9例(22.5%)、不變20例、下降11例，觀察組視力上升率高于對照組(P<0.05)。

2.3 兩組治療前后IOP、CNV面積、CMT比較 兩組治療前各指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，治療后IOP、CNV面積、CMT均降低(P均<0.05)，且觀察組低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2 兩組治療前后IOP、CNV面積、CMT比較

2.4 兩組治療前后血清CRP、VEGF水平比較 兩組治療前血清CRP、VEGF水平差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，治療后血清CRP、VEGF水平均降低(P均<0.05)，且觀察組低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清CRP、VEGF水平比較

2.5 兩組手術并發(fā)癥及復發(fā)情況比較 對照組發(fā)生結膜下出血3例、視網(wǎng)膜血管阻塞2例、高眼壓4例，并發(fā)癥發(fā)生率為18%；觀察組發(fā)生結膜下出血、高眼壓各1例，并發(fā)癥發(fā)生率為4%；觀察組的不良反應率低于對照組(P<0.05)。治療3個月后，觀察組和對照組分別復發(fā)1例(2%)、7例(14%)，觀察組復發(fā)率低于對照組(P<0.05)。

3 討論

CNV是高發(fā)于30歲以上的病理性改變，常伴生于年齡相關性黃斑變性、病理性近視等眼部疾病，主要癥狀是視力進行性變化，最終可導致患者失明，并且病因在于黃斑區(qū)纖維瘢痕的形成[5,6]。近年來，醫(yī)學研究不斷深入，大量新型藥物、材料、器械以及醫(yī)學理論等不斷涌現(xiàn)，一些研究表明CNV與VEGF關聯(lián)密切。CNV主要是由于脈絡膜新生的肉芽組織穿透視網(wǎng)膜造成滲漏從而引起視力下降，而且患者血清CRP和VEGF水平明顯增高。CRP是炎癥反應因子，能參與機體補體途徑，與機體免疫系統(tǒng)密切相關。此外，隨著患者眼軸不斷延長，視網(wǎng)膜萎縮程度漸漸加重，為CNV穿透視網(wǎng)膜上皮細胞提供了更方便的途徑[7,8]。目前，治療CNV主要使用的是抗VEGF藥物以及光動力療法。雖然光動力療法是現(xiàn)在最先進的治療手段，但是治療時間比較漫長，治療費用高昂，普通患者常無法負擔；并且，該法在一定程度上可增加患眼處的VEGF水平，導致疾病的復發(fā)。因此，抗VEGF藥物備受患者青睞，得到廣泛使用。

目前使用的抗VEGF藥物有康柏西普、貝伐單抗、諾適得等，這些藥物能夠抑制病患處的VEGF水平?？蛋匚髌帐且环N基因工程重組人融合蛋白，相對分子質(zhì)量僅為142 kD。它是由人VEGF受體2的免疫球蛋白樣區(qū)域3、4和VEGF 受體1的免疫球蛋白樣區(qū)域2共同融合到人IgG1的Fc片段制備成融合蛋白，能夠直接抑制影響新生血管生成的因子 VEGF；另外，其半衰期更長、親和力更高[9,10]。諾適得又稱為雷珠單抗，是一種第二代的重組鼠抗VEGF單克隆抗體片段，可同時作用于多個VEGF亞型及其降解產(chǎn)物來發(fā)揮作用；其能快速到達患眼處，在體內(nèi)能夠穩(wěn)定存在，從而起到抑制新生血管生成、減輕黃斑水腫和視網(wǎng)膜滲出的作用[11]。本研究結果表明，觀察組治療1周、1個月、3個月的BCVA改善情況優(yōu)于對照組，并且觀察組IOP、CNV面積、CMT、CRP、VEGF等改善情況優(yōu)于對照組，這說明諾適得與康柏西普聯(lián)合使用作用顯著增強。其原因可能為諾適得增加了康柏西普與VEGF的結合機會，減少了VEGF與VEGF特異性受體相結合的概率；并且，增加了藥物在患者體內(nèi)存留時間，延長了藥物的作用時間，從而達到減輕視網(wǎng)膜水腫、控制患者的視力改變等目的[12,13]。此外，CNV患者的眼內(nèi)壓發(fā)生劇烈變化，容易出現(xiàn)炎癥反應。而康柏西普能減少患者炎癥因子CRP等的釋放，有效緩解患者病痛；而且，康柏西普與諾適得聯(lián)合使用能夠顯著縮小CNV病灶，有效提高患者視力[14,15]。CNV患者玻璃體內(nèi)注射后常伴有結膜下出血、視網(wǎng)膜血管阻塞、高眼壓、玻璃體積血、視網(wǎng)膜膜脫離等并發(fā)癥，且術后較易復發(fā)。兩組經(jīng)過相應治療后均顯著改善，并且觀察組并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組。這也說明，CNV患者對于康柏西普與諾適得聯(lián)合的治療方式擁有極大順應性和耐受性，因為該法比較安全，且能夠有效減少用藥次數(shù)，患者復發(fā)率也明顯降低。

綜上所述，玻璃體內(nèi)聯(lián)合注射康柏西普和諾適得治療病理性近視CNV，能減少注射次數(shù)，有效降低血清CRP、VEGF水平，從而改善視力、提高臨床療效，且術后并發(fā)癥及復發(fā)率均較低，值得臨床上推廣使用。