低分子肝素對(duì)妊娠并甲狀腺功能減退妊娠結(jié)局的影響

何煥群　梁善影　李小連

【摘要】 目的：探討左甲狀腺素聯(lián)合低分子肝素治療妊娠并甲狀腺功能減退的療效。方法：選取2016年10月-2017年10月于筆者所在醫(yī)院婦產(chǎn)科就診的確診宮內(nèi)妊娠合并甲狀腺功能減退的患者60例，年齡20～35歲，隨機(jī)分為兩組，觀察組30例采用低分子肝素聯(lián)合左甲狀腺素治療，對(duì)照組30例單純采用左甲狀腺素常規(guī)治療。結(jié)果：治療后，觀察組患者的PT、APTT高于對(duì)照組，F(xiàn)IB低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組患者的TT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組患者的TSH低于對(duì)照組，F(xiàn)T4高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組患者的FT3、Anti-TG和Anti-TPO比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組患者自然流產(chǎn)率低于對(duì)照組，活產(chǎn)率、足月產(chǎn)率高于對(duì)照組，孕周長(zhǎng)于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：低分子肝素結(jié)合左甲狀腺素治療可以改善甲狀腺功能，同時(shí)糾正患者的血液高凝狀態(tài)，改善妊娠結(jié)局，降低流產(chǎn)率，提高活產(chǎn)率、足月產(chǎn)率，延長(zhǎng)孕周，治療效果優(yōu)于單用左甲狀腺素治療。

【關(guān)鍵詞】 甲狀腺功能減退； 低分子肝素； 血栓前狀態(tài)； 妊娠結(jié)局

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.14.001 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2018）14-000-03

Effect of Low Molecular Weight Heparin on Hypothyroidism in Pregnancy/HE Huanqun，LIANG Shanying，LI Xiaolian.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（14）：1-3

【Abstract】 Objective：To investigate the efficacy of Levothyroxine combined with Low Molecular Heparin treating hypothyroidism in pregnancy.Method：From October 2016 to October 2017，60 patients with the diagnosis of intrauterine pregnancy with hypothyroidism，aged 20～35 years，were randomly divided into two groups.30 cases in the observation group were treated with Low Molecular Heparin combined with Levothyroxine，and 30 cases in the control group were treated with Levothyroxine.Result：After treatment，the PT and APTT in the observation group were higher than the control group，and the FIB was lower than the control group，the differences were statistically significant（P<0.05），the difference of TT in the two groups was not statistically significant（P>0.05），the TSH of the patients in the observation group was lower than the control group，and the FT4 was higher than the control group，the differences were statistically significant（P<0.05），there was no significant difference in the FT3，Anti-TG and Anti-TPO between the two groups（P>0.05）.The spontaneous abortion rate in the observation group was lower than that in the control group，and the live birth rate and the full-term yield were higher than those in the control group，the gestation period was longer in the control group，and the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Low Molecular Heparin combined with Levothyroxine can improve thyroid function and at the same time correct patients blood hypercoagulability，improve pregnancy outcomes，reduce abortion rate，increase live birth rate，prolong gestational age，and the therapeutic effect is better than that of Levothyroxine alone.

【Key words】 Hypothyroidism； Low molecular weight heparin； Prethrombotic state； Pregnancy outcome

First-authors address：Sixth Peoples Hospital in Nanhai District of Foshan City，F(xiàn)oshan 528248，China

甲狀腺功能減退（Hypothyroidism）簡(jiǎn)稱甲減，是臨床常見(jiàn)內(nèi)分泌紊亂，根據(jù)患者甲狀腺功能實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可分為顯性甲減和亞臨床甲減，可不同程度影響血小板和血管內(nèi)皮功能，使血液處于相對(duì)高凝的狀態(tài)，導(dǎo)致胎盤(pán)血栓的發(fā)生[1-2]，從而引起流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎停等不良妊娠結(jié)局，增加妊娠期高血壓、胎盤(pán)早剝、孕期貧血等孕期不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[3]，對(duì)孕期婦女及胎兒發(fā)育帶來(lái)不良影響。因此，對(duì)于顯性甲減和某些亞臨床甲減（甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體或甲狀腺球蛋白抗體陽(yáng)性）需給予臨床干預(yù)[4]，及時(shí)改善患者甲狀腺功能，改善妊娠結(jié)局。本文旨在研究左甲狀腺素結(jié)合低分子肝素治療妊娠并甲狀腺功能減退的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年10月-2017年10月于筆者所在醫(yī)院婦產(chǎn)科就診的確診宮內(nèi)妊娠合并甲狀腺功能減退的患者60例，年齡20～35歲，平均（26.21±4.25）歲，隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，每組30例，兩組患者年齡、體重指數(shù)（BMI）、既往流產(chǎn)次數(shù)、治療前凝血功能指標(biāo)、甲狀腺功能指標(biāo)等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）結(jié)合臨床和B超檢查結(jié)果診斷為單胎宮內(nèi)妊娠，孕周8周以內(nèi)；（2）根據(jù)2015年ACDG的《妊娠甲狀腺疾病臨床指南》和中國(guó)《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》，顯性甲減為促甲狀腺激素（TSH）升高水平大于妊娠值參考上限（P97.5），血清游離四碘甲狀原氨酸（FT4）小于妊娠期參考值下限（P2.5）；亞臨床甲減為血TSH升高水平大于妊娠期參考值上限（P97.5），F(xiàn)T4在妊娠期參考值范圍內(nèi)（P2.5～P97.5）。根據(jù)該診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合筆者所在醫(yī)院檢驗(yàn)科使用試劑和檢測(cè)方法，顯性甲減為：早孕期TSH>5.17 μIU/ml，F(xiàn)T4<12.91 pmol/L；

中孕期TSH>5.22 μIU/ml，F(xiàn)T4<9.81 pmol/L；晚孕期TSH>6.84 μIU/ml，F(xiàn)T4<9.12 pmol/L。亞臨床甲減為：早孕期TSH>5.17 μIU/ml，F(xiàn)T4：12.91～22.35 pmol/L；中孕期TSH>5.22 μIU/ml，F(xiàn)T4：9.81～17.26 pmol/L；晚孕期TSH>6.84 μIU/ml，F(xiàn)T4：9.12～15.71 pmol/L。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組 入組后完善治療前的生化指標(biāo)檢查、做好知情同意工作后開(kāi)始給予左甲狀腺素鈉（優(yōu)甲樂(lè)，Sanofi-aventis France公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20140052）治療，用法如下：用量從12.5～50 μg開(kāi)始，1次/d，晨起頓服，根據(jù)甲狀腺功能變化情況按需調(diào)整用量，直至用量能保持穩(wěn)定的甲狀腺功能，以此量口服至分娩。若患者治療前檢查發(fā)現(xiàn)孕酮（P）、人絨毛膜促性腺激素（hCG）異常，按病情加用保胎藥物者需詳細(xì)記錄所用藥物名稱、用法、用量、用藥開(kāi)始時(shí)間和用藥結(jié)束時(shí)間，并每周監(jiān)測(cè)P、hCG，以便調(diào)整用藥和觀察胚胎發(fā)育情況，直至病情穩(wěn)定。

1.3.2 觀察組 在對(duì)照組相同的甲狀腺功能減退常規(guī)優(yōu)甲樂(lè)治療基礎(chǔ)上加用低分子肝素治療。入組后即同時(shí)開(kāi)始低分子肝素的治療，選用藥物為依諾肝素鈉注射液（克賽，SANOFI WINTHROP INDUSTRIE公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20100484）。具體用法如下：每次0.4 ml，皮下注射，2次/d。用藥期間根據(jù)凝血功能和血常規(guī)變化情況，按需調(diào)整用量，療效穩(wěn)定后以此量治療至孕12周，凝血功能和血常規(guī)可延長(zhǎng)至1個(gè)月檢查1次。P、hCG異?；颊叩闹委熀捅O(jiān)測(cè)方法同對(duì)照組。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察比較兩組患者的凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白（FIB）、TSH、FT4、游離三碘甲狀原氨酸（FT3）、抗甲狀腺球蛋白（Anti-TG）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（Anti-TPO）、自然流產(chǎn)率、活產(chǎn)率、足月產(chǎn)率、分娩孕周。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Stata/MP 13.1軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前凝血功能及甲狀腺功能比較

治療前兩組患者的凝血功能及甲狀腺功能的各項(xiàng)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組患者具有可比性，見(jiàn)表1、表2。

2.2 兩組患者治療后凝血功能及甲狀腺功能比較

治療后，觀察組患者的PT、APTT高于對(duì)照組，F(xiàn)IB低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組患者TT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。治療后，觀察組患者的TSH低于對(duì)照組，F(xiàn)T4高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組患者FT3、Anti-TG和Anti-TPO比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

2.3 兩組患者妊娠結(jié)局及并發(fā)癥比較

治療后，觀察組患者自然流產(chǎn)率低于對(duì)照組，活產(chǎn)率、足月產(chǎn)率高于對(duì)照組，孕周長(zhǎng)于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表5。

3 討論

甲減可引起一系列妊娠合并癥和不良妊娠結(jié)局，嚴(yán)重影響孕期婦女的健康。甲減導(dǎo)致自然流產(chǎn)等不良妊娠事件的確切病因未明，目前主要有三種假說(shuō)：（1）患者體內(nèi)低甲狀腺素，反應(yīng)性引起過(guò)高的促甲狀腺激素（TSH）而增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)；（2）流產(chǎn)與甲狀腺本身無(wú)關(guān)，而與患者體內(nèi)免疫失衡相關(guān)；（3）甲狀腺相關(guān)抗體直接影響胎盤(pán)功能[5]。有文獻(xiàn)[6-7]記載，甲狀腺功能減退可影響血小板和血管內(nèi)皮功能，患者體內(nèi)纖溶系統(tǒng)功能障礙，凝血功能增強(qiáng)、抗凝血機(jī)能降低所引起的血栓前狀態(tài)（PTS），導(dǎo)致胎盤(pán)局部血栓的發(fā)生，使胎盤(pán)組織供血不足而出現(xiàn)梗死，影響母體與胎兒之間的物質(zhì)交流，導(dǎo)致胚胎死亡而發(fā)生流產(chǎn)。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[8-9]記載，引起PTS的機(jī)制主要與抗磷脂抗體（aPL）有關(guān)，aPL通過(guò)干擾β-糖蛋白Ⅰ（β-GP-1）的抗凝作用、干擾前列環(huán)素的形成、增加血小板活性因子形成、抑制具有抗凝作用的蛋白C的活性、抑制纖溶酶原活化等機(jī)制造成血液高凝狀態(tài)和血栓形成傾向。治療血栓前狀態(tài)引起的自然流產(chǎn)，改變血液的高凝狀態(tài)，可降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，臨床常用的治療方法為抗凝治療[10]。

普通肝素經(jīng)過(guò)解聚制備處理，可形成一類分子量較低的肝素，即低分子肝素，具有生物利用率高，副作用小等特點(diǎn)而廣泛應(yīng)用于臨床抗凝治療[11]。低分子肝素通過(guò)其抗凝血因子Ⅹa的活性，起抗凝血作用，對(duì)凝血酶和其他凝血因子影響不大，亦不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板的結(jié)合，因此能發(fā)揮較好的抗血栓作用的同時(shí)，引起出血不良反應(yīng)的可能性較小，臨床療效較好而使用的安全性較高[10-11]。

本研究數(shù)據(jù)證明，給予甲低患者左甲狀腺素治療的同時(shí)加入低分子肝素抗凝治療，可降低患者TSH，提高FT4，糾正甲減狀態(tài)，同時(shí)降低患者血液的相對(duì)高凝狀態(tài)，從而改善患者的妊娠結(jié)局，使自然流產(chǎn)率降低，活產(chǎn)率和足月產(chǎn)率增高，且可相對(duì)延長(zhǎng)孕周，一定程度上避免了早產(chǎn)的發(fā)生。因此，左甲狀腺素結(jié)合低分子肝素能有效治療妊娠期甲低，值得在臨床上推廣。

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（收稿日期：2017-12-07）