沙庫巴曲纈沙坦治療高齡射血分數(shù)降低心力衰竭患者的臨床療效研究

魏云杰，張密，許海軍，陳佳娟，高振，程飛

慢性心力衰竭是各種原因引起的心肌損傷，主要病理表現(xiàn)為心肌結(jié)構(gòu)改變及功能損傷，導致心室泵血或充盈功能降低，患者預后較差［1-2］。沙庫巴曲纈沙坦是一種新型抗心力衰竭藥物，由沙庫巴曲和纈沙坦以1：1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復合物晶體［3］，其可同時抑制腦啡肽酶和AT1受體（AT1R），并通過其代謝產(chǎn)物LBQ657而增加腦啡肽酶降解的肽類，如利鈉肽等，進而發(fā)揮抗心力衰竭作用［4］。PARADIGM-HF研究［5］結(jié)果顯示，與標準劑量依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦能使心力衰竭患者心血管死亡或心力衰竭住院風險降低20%，但年齡＞70歲的心力衰竭患者采用沙庫巴曲纈沙坦治療獲益不大。本研究旨在探討沙庫巴曲纈沙坦治療高齡射血分數(shù)降低心力衰竭患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年10月—2018年2月在湖北醫(yī)藥學院附屬十堰市太和醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的高齡射血分數(shù)降低心力衰竭患者54例，均符合慢性心力衰竭的診斷標準［2］，且左心室射血分數(shù)（LVEF）＜40%。根據(jù)治療方案將所有患者分為對照組34例和觀察組20例。對照組中男20例，女14例；平均年齡（75.4±8.4）歲；原發(fā)?。汗谛牟?6例，擴張型心肌病4例，高血壓心臟病12例，肺源性心臟病2例；觀察組中男11例，女9例；平均年齡（76.6±8.8）歲；原發(fā)?。汗谛牟?例，擴張型心肌病2例，高血壓心臟病9例，肺源性心臟病1例。兩組患者性別（χ2=0.075）、年齡（t=0.498）、原發(fā)?。é?=0.499）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)湖北醫(yī)藥學院附屬十堰市太和醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 納入、排除及剔除標準 （1）納入標準：年齡＞70歲；紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級Ⅰ～Ⅲ級；入院時肌酐（Cr）為133～451 μmol/L。（2）排除標準：血流動力學不穩(wěn)定者；安裝輔助循環(huán)裝置者；合并甲狀腺功能亢進性心臟病、心肌炎、心肌淀粉樣變性、重度主動脈瓣狹窄、重度肺動脈高壓、惡性心律失常、心源性休克、惡性腫瘤者；伴有消化道出血、嚴重脫水、休克等血容量嚴重不足者；入院時伴有創(chuàng)傷或嚴重肝、腎功能不全者。（3）剔除標準：發(fā)生嚴重藥物不良反應、嚴重并發(fā)癥需特殊處理、特殊生理反應者。

1.3 治療方法 采用開放式試驗，對照組患者采用常規(guī)抗心力衰竭治療，包括休息、限鹽及采用利尿劑、洋地黃類制劑、擴血管藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、螺內(nèi)酯治療等，并根據(jù)原發(fā)病酌情調(diào)整治療方案；觀察組患者將常規(guī)抗心力衰竭治療方案中的ACEI/ARB替換為沙庫巴曲纈沙坦（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20170344），起始劑量25 mg/次，2次/d，之后逐漸增加劑量，最大劑量為400 mg/d，采用沙庫巴曲纈沙坦治療前停用ACEI 36 h以進行藥物洗脫，余治療同對照組。兩組患者均連續(xù)治療4個月。

1.4 觀察指標 （1）比較兩組患者臨床療效，臨床療效判定標準：以治療后心力衰竭基本控制或心功能改善2級以上判定為顯效；以治療后心功能改善1級但尚不足Ⅱ級判定為有效；以治療后心功能無明顯改善判定為無效；以治療后心功能出現(xiàn)惡化判定為惡化。（2）比較兩組患者治療前后心功能和心臟結(jié)構(gòu)指標，記錄心率，采用改良Simpson法檢測左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室后壁厚度（LVPW），校正體表面積后計算LVEF，所用儀器為Philip公司生產(chǎn)的LOGIQ E9心臟彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)。（3）記錄兩組患者利尿劑使用量，包括呋塞米和氫氯噻嗪。（4）比較兩組患者治療前后腎功能指標，采用貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的AU 5800全自動生化分析儀檢測血清尿素氮（BUN）、Cr水平，并計算估算腎小球濾過率（eGFR）。（5）兩組患者均隨訪4個月，記錄患者住院次數(shù)及累計住院時間。（6）記錄觀察組患者治療期間藥物相關不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（u=5.784，P＜0.05，見表1）。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 心功能和心臟結(jié)構(gòu)指標 兩組患者治療前心率、LVEF、LVEDD、LVPW及治療后心率、LVEDD、LVPW比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后LVEF高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療后心率低于治療前，LVEF高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 利尿劑使用量 對照組患者呋塞米使用量為（36.8±18.4）mg/d，氫氯噻嗪使用量為（20.6±12.8）mg/d；觀察組患者呋塞米使用量為（16.4±11.4）mg/d，氫氯噻嗪使用量為（12.5±8.4）mg/d。觀察組患者呋塞米和氫氯噻嗪使用量均少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（t值分別為4.469、2.523，P＜0.05）。

2.4 腎功能指標 兩組患者治療前血清BUN、Cr水平及eGFR比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后血清BUN水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療后血清Cr水平及eGFR比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者治療后血清BUN、Cr水平低于治療前，eGFR高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.5 住院次數(shù)及累計住院時間 隨訪4個月，對照組患者住院次數(shù)為（1.9±1.1）次，累計住院時間為（12.3±8.6）d；觀察組患者住院次數(shù)為（1.0±0.6）次，累計住院時間為（8.1±4.3） d。觀察組患者住院次數(shù)少于對照組，累計住院時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（t值分別為3.190、2.033，P＜0.05）。

2.6 安全性評價 觀察組患者治療期間未出現(xiàn)明顯低血壓、神經(jīng)性水腫及高鉀血癥等。

3 討論

慢性心力衰竭是各種心血管疾病的終末階段，是一種復雜的臨床癥候群［6］，其發(fā)病率和病死率與惡性腫瘤相仿。目前，臨床上治療慢性心力衰竭仍以藥物治療為主，但總體治療效果欠佳，尤其是高齡慢性心力衰竭患者，治療效果及生活質(zhì)量更差［7］。因此，慢性心力衰竭的防治仍是心血管疾病的難題之一，尚需更多新的治療策略及手段。沙庫巴曲纈沙坦是第1個腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和腦啡肽酶雙重阻斷劑，其作用機制互補重疊，是目前治療心力衰竭的“突破性”藥物。《2016年歐洲心臟病學會急慢性心力衰竭診斷與治療指南》［8］中首次推薦使用沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭。2017年7月，沙庫巴曲纈沙坦在我國上市，盡管我國也參與了PARADIGM-HF研究，但入組人數(shù)偏少，且沙庫巴曲纈沙坦治療高齡心力衰竭患者的獲益不大［5］。因此，沙庫巴曲纈沙坦在我國高齡心力衰竭患者中的應用效果仍需進一步研究證實。

表2 兩組患者治療前后心功能和心臟結(jié)構(gòu)指標比較（±s）Table 2 Comparison of index of cardiac function and cardiac structure between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后心功能和心臟結(jié)構(gòu)指標比較（±s）Table 2 Comparison of index of cardiac function and cardiac structure between the two groups before and after treatment

注：LVEF=左心室射血分數(shù)，LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVPW=左心室后壁厚度

組別 例數(shù) 心率（次/min） t值 P值 LVEF（%） t值 P值治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值對照組 34 93.4±35.873.3±33.6 20.1±7.2 2.387 0.020 36.3±7.6 40.6±8.1 4.3±2.2 2.257 0.027觀察組 20 95.4±46.568.6±27.5 26.8±8.2 2.219 0.033 35.7±7.0 45.6±9.2 9.9±3.8 3.830 ＜0.001 t值 0.177 0.529 0.288 2.083 P值 0.860 0.599 0.774 0.042組別 LVEDD（mm） t值 P值 LVPW（mm） t值 P值治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值對照組 55.8±11.0 52.5±9.5 3.3±2.5 1.324 0.190 10.2±2.5 10.0±2.5 0.2±0.1 0.330 0.743觀察組 56.1±10.1 50.4±10.8 5.7±3.2 1.724 0.093 10.1±2.7 9.8±2.9 0.3±0.1 0.339 0.737 t值 0.100 0.746 0.138 0.267 P值 0.921 0.459 0.891 0.790

表3 兩組患者治療前后腎功能指標比較（x±s）Table 3 Comparison of index of renal function between the two groups before and after treatment

本研究采用沙庫巴曲纈沙坦治療高齡射血分數(shù)降低心力衰竭患者，結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，提示沙庫巴曲纈沙坦能有效提高高齡射血分數(shù)降低心力衰竭患者的臨床療效；兩組患者治療后心率、LVEDD、LVPW、血清Cr水平及eGFR間無差異，但觀察組患者治療后LVEF高于對照組、血清BUN水平低于對照組，提示沙庫巴曲纈沙坦能有效改善高齡射血分數(shù)降低心力衰竭患者心腎功能，且對心臟結(jié)構(gòu)無明顯影響；觀察組患者呋塞米和氫氯噻嗪使用量均少于對照組，提示沙庫巴曲纈沙坦能有效減少高齡射血分數(shù)降低心力衰竭患者的利尿劑用量，分析原因可能為沙庫巴曲纈沙坦能抑制腦啡肽酶，保留利鈉肽，而利鈉肽具有排鈉、利尿等作用［9］，故減少了利尿劑的依賴，筆者推測沙庫巴曲纈沙坦可能有助于心力衰竭患者利尿劑抵抗的防治；觀察組患者住院次數(shù)少于對照組，累計住院時間短于對照組，提示沙庫巴曲纈沙坦能有效減少高齡射血分數(shù)降低心力衰竭患者的住院花費。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者治療期間未出現(xiàn)明顯低血壓、神經(jīng)性水腫及高鉀血癥等，提示沙庫巴曲纈沙坦治療高齡射血分數(shù)降低心力衰竭患者的安全性較高。本研究結(jié)果優(yōu)于PARADIGM-HF研究［5］中高齡亞組分析結(jié)果，究其原因可能與納入人群不同、本研究樣本量較小及本研究無NYHA分級Ⅳ級患者有關。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦能有效提高高齡射血分數(shù)降低心力衰竭患者的臨床療效，改善患者心腎功能，減少利尿劑用量及住院次數(shù)，且安全性較高；但本研究為非隨機對照研究且樣本量較小、隨訪時間較短，結(jié)果結(jié)論仍有待更嚴謹?shù)呐R床隨機對照試驗進一步研究證實。