齊拉西酮聯(lián)合奧氮平對(duì)難治性精神分裂癥患者的影響研究

程剛明，孫洲

精神分裂癥是臨床常見(jiàn)精神疾病之一，治療困難且復(fù)發(fā)率較高，需長(zhǎng)期服藥以降低復(fù)發(fā)率，但抗精神疾病藥物可能引起糖、脂代謝紊亂，增加冠心病、高血壓、糖尿病等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其中以血糖升高最為嚴(yán)重［1］。因此，尋找能快速控制精神病癥狀、維持病情穩(wěn)定且不良反應(yīng)少的精神分裂癥治療藥物具有重要臨床意義。齊拉西酮是一種新型非典型抗精神疾病藥物，可長(zhǎng)期服用且對(duì)糖、脂代謝影響較小，但低劑量齊拉西酮可能引發(fā)精神癥狀，如激越、焦慮等［2-3］，一定程度上限制其在臨床廣泛應(yīng)用。奧氮平是一種多種受體阻滯劑，可有效改善精神分裂癥患者興奮、激越［4］。但目前關(guān)于齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療精神分裂癥尤其是難治性精神分裂癥的療效研究報(bào)道較少見(jiàn)。本研究旨在探討齊拉西酮聯(lián)合奧氮平對(duì)難治性精神分裂癥患者的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年8月—2017年1月武漢市精神衛(wèi)生中心收治的難治性精神分裂癥患者96例，均符合《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第3版）》中的難治性精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，且陽(yáng)性與陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)分＞60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有嚴(yán)重軀體疾病者；（2）伴有肝腎功能不全、血糖及心電圖明顯異常者；（3）妊娠期或哺乳期婦女；（4）近1周內(nèi)使用過(guò)抗精神疾病藥、抗抑郁藥、抗躁狂藥及抗抽搐藥者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，每組48例。對(duì)照組患者中男26例，女22例；年齡24～60歲，平均年齡（41.0±12.1）歲；病程1～10年，平均病程（6.2±1.8）年。觀察組患者中男25例，女23例；年齡24～60歲，平均年齡（41.1±12.3）歲；病程1～10年，平均病程（6.1±1.9）年。兩組患者性別（χ2=0.042）、年齡（t=0.040）、病程（t=0.265）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)武漢市精神衛(wèi)生中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予齊拉西酮（重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：150612）治療，初始劑量為20 mg/次，2次/d，與食物同服，之后根據(jù)患者病情改善情況調(diào)整劑量，最大劑量不超過(guò)80 mg/次，2次/d。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予奧氮平（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：150711）治療，初始劑量為10 mg/次，1次/d，之后根據(jù)患者病情改善情況調(diào)整劑量，最大劑量不超過(guò)20 mg/d。兩組患者均連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 PANSS評(píng)分 比較兩組患者治療前及治療后4、8周PANSS評(píng)分，包括陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、一般病理3項(xiàng)，滿(mǎn)分210分，評(píng)分越高表明癥狀越嚴(yán)重。

1.3.2 體質(zhì)量、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 分別于治療前及治療后4周測(cè)量?jī)山M患者體質(zhì)量，并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括空腹血糖、糖化血紅蛋白、C肽、瘦素、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、葉酸（FA）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、同型半胱氨酸（Hcy）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP），其中糖化血紅蛋白、C肽、瘦素、TG、TC、FA的檢測(cè)采用日本日立株式會(huì)社7060型全自動(dòng)生化分析儀，NGF、Hcy、GFAP的檢測(cè)采用美國(guó)BIO-TEK全自動(dòng)酶標(biāo)儀、雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA），試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3.3 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PANSS評(píng)分 治療前兩組患者陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、一般病理評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后4、8周觀察組患者陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩組患者一般病理評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 體質(zhì)量、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 治療前兩組患者體質(zhì)量、空腹血糖、糖化血紅蛋白、C肽、瘦素、TG、TC、FA、NGF、Hcy、GFAP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后4周觀察組患者體質(zhì)量、瘦素、TC、Hcy、GFAP低于對(duì)照組，F(xiàn)A、NGF高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩組患者空腹血糖、糖化血紅蛋白、C肽、TG比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表2）。

表1 兩組患者治療前及治療后4、8周PANSS評(píng)分比較（±s，分）Table 1 Comparison of PANSS score between the two groups before treatment，4 and 8 weeks after treatment

表1 兩組患者治療前及治療后4、8周PANSS評(píng)分比較（±s，分）Table 1 Comparison of PANSS score between the two groups before treatment，4 and 8 weeks after treatment

組別 例數(shù) 陽(yáng)性癥狀 陰性癥狀 一般病理治療前 治療后4周 治療后8周 治療前 治療后4周 治療后8周 治療前 治療后4周 治療后8周對(duì)照組 48 19.89±2.54 16.59±2.10 14.26±1.75 22.65±3.42 19.85±3.12 17.15±2.55 22.74±3.26 17.25±3.01 14.95±2.36觀察組 48 19.93±2.50 13.60±2.01 11.25±1.62 22.68±3.40 16.24±3.03 14.01±2.02 22.75±3.24 17.22±2.98 14.92±2.40 t值 0.078 7.126 8.745 0.043 5.750 6.687 0.015 0.049 0.062 P值 0.469 ＜0.001 ＜0.001 0.483 ＜0.001 ＜0.001 0.494 0.480 0.475

2.3 不良反應(yīng) 觀察組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率為16.8%，低于對(duì)照組的43.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.350，P=0.004，見(jiàn)表3）。

表3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n（%）〕Table 3 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

3 討論

精神分裂癥多發(fā)于青壯年，具體病因未明，主要臨床表現(xiàn)包括感知覺(jué)、思維、情感和行為障礙及精神活動(dòng)不協(xié)調(diào)等，除陰性和陽(yáng)性癥狀外，還存在一定程度認(rèn)知功能損傷，會(huì)給患者及其家庭、社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)［6-7］。有研究表明，精神分裂癥可能與家族史、環(huán)境、疾病、心理等因素有關(guān)［8］。目前，臨床上主要采用藥物治療精神分裂癥，早期、足量、足療程的規(guī)范化藥物治療可使部分精神分裂癥患者痊愈或基本痊愈，但復(fù)發(fā)率較高，病程遷延難愈，最終導(dǎo)致難治性精神分裂癥［9-10］。

隨著研究不斷深入，非典型抗精神疾病藥物治療精神分裂癥取得一定成效，并逐漸成為一線治療藥物［11］，但非典型抗精神疾病藥物可導(dǎo)致機(jī)體多系統(tǒng)代謝紊亂，引發(fā)中心性肥胖、高糖血癥、高血壓、血脂異常等［12］。齊拉西酮、奧氮平均是目前臨床常用的非典型抗精神疾病藥物，二者對(duì)精神分裂癥患者陽(yáng)性、陰性癥狀的改善效果均優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神疾病藥物［3，13］。本研究結(jié)果顯示，治療后4、8周觀察組患者陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀評(píng)分低于對(duì)照組，兩組患者一般病理評(píng)分間無(wú)差異，表明齊拉西酮聯(lián)合奧氮平可有效改善難治性精神分裂癥患者臨床癥狀，有利于提高患者生活質(zhì)量，恢復(fù)患者社會(huì)功能，但其對(duì)一般病理癥狀的改善作用有限，分析原因可能與本研究觀察時(shí)間較短有關(guān)。

糖代謝異常是長(zhǎng)期服用非典型抗精神疾病藥物引起的常見(jiàn)不良反應(yīng)之一。糖化血紅蛋白是糖與紅細(xì)胞中血紅蛋白相結(jié)合的產(chǎn)物，與血糖密切相關(guān)［14］；C肽由胰島β細(xì)胞分泌，是胰島素的等分子肽，不易被肝酶滅活，可準(zhǔn)確反映胰島β細(xì)胞儲(chǔ)備能力［15］。本研究結(jié)果顯示，治療前及治療后4周兩組患者空腹血糖、糖化血紅蛋白、C肽間無(wú)差異，而治療后4周觀察組患者體質(zhì)量低于對(duì)照組，表明齊拉西酮聯(lián)合奧氮平可有效降低難治性精神分裂癥患者體質(zhì)量，且未增加糖代謝異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

瘦素是參與機(jī)體能量調(diào)節(jié)的重要激素，與5羥色胺（5-HT）密切相關(guān)，在精神分裂癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要作用；而精神分裂癥的易感基因與脂代謝等有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后4周觀察組患者瘦素、TC低于對(duì)照組，而兩組患者TG間無(wú)差異，表明齊拉西酮聯(lián)合奧氮平可有效降低難治性精神分裂癥患者瘦素、TC，且未增加脂代謝異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

近年研究表明，F(xiàn)A缺乏可導(dǎo)致脫氧胸苷酸、嘌呤核苷酸合成受抑制，進(jìn)而影響神經(jīng)元DNA合成并導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)甲基轉(zhuǎn)移障礙，繼而造成情感反應(yīng)不協(xié)調(diào)、情感淡漠［16］；NGF可營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元、促進(jìn)神經(jīng)軸突生長(zhǎng)；Hcy是由蛋氨酸代謝產(chǎn)生的含硫氨基酸，可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)生物胺遞質(zhì)失衡，繼而影響大腦學(xué)習(xí)、記憶、思維活動(dòng)［17］；GFAP異?？蓪?dǎo)致神經(jīng)突觸功能障礙［17-18］。本研究結(jié)果顯示，治療后4周觀察組患者FA、NGF高于對(duì)照組，Hcy、GFAP低于對(duì)照組，表明齊拉西酮聯(lián)合奧氮平可有效升高難治性精神分裂癥患者FA、NGF，降低Hcy、GFAP。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，表明齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療難治性精神分裂癥的安全性較高，其原因可能與二者聯(lián)用可減少用藥劑量有關(guān)。

表2 兩組患者治療前及治療后4周體質(zhì)量、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of body mass and laboratory examination results between the two groups before treatment and 4 weeks after treatment

表2 兩組患者治療前及治療后4周體質(zhì)量、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of body mass and laboratory examination results between the two groups before treatment and 4 weeks after treatment

注：TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，F(xiàn)A=葉酸，NGF=神經(jīng)生長(zhǎng)因子，Hcy=同型半胱氨酸，GFAP=膠質(zhì)纖維酸性蛋白

組別 例數(shù) 體質(zhì)量（kg） 空腹血糖（mmol/L） 糖化血紅蛋白（%） C肽（nmol/L）治療前 治療后4周 治療前 治療后4周 治療前 治療后4周 治療前 治療后4周對(duì)照組 48 54.10±7.25 58.69±8.56 4.72±0.50 4.73±0.49 5.18±0.84 5.26±0.86 0.47±0.16 0.48±0.15觀察組 48 54.36±7.02 53.01±6.36 4.70±0.53 4.75±0.50 5.20±0.80 5.28±0.87 0.46±0.14 0.47±0.12 t值 0.178 3.690 0.190 0.198 0.119 0.113 0.326 0.361 P值 0.429 ＜0.001 0.425 0.422 0.453 0.455 0.373 0.360組別 瘦素（mg/L） TG（mmol/L） TC（mmol/L） FA（μg/L）治療前 治療后4周 治療前 治療后4周 治療前 治療后4周 治療前 治療后4周對(duì)照組 9.45±2.67 12.99±2.97 1.63±1.00 1.80±1.02 4.30±0.97 4.96±1.01 4.02±1.80 5.84±1.55觀察組 9.44±2.68 9.67±2.74 1.62±0.97 1.62±0.98 4.32±0.95 4.37±0.94 4.01±1.83 7.71±1.82 t值 0.018 5.692 0.050 0.882 0.102 2.963 0.027 5.419 P 值 0.493 ＜0.001 0.480 0.380 0.459 0.004 0.489 ＜0.001組別 NGF（μg/L） Hcy（μmol/L） GFAP（μg/L）治療前 治療后4周 治療前 治療后4周 治療前 治療后4周對(duì)照組 32.54±8.01 38.59±8.12 21.58±8.12 14.89±3.41 2.59±0.41 2.29±0.36觀察組 32.62±7.98 46.12±8.67 21.66±8.04 10.65±3.22 2.60±0.43 2.01±0.33 t值 0.049 4.392 0.049 6.262 0.117 1.661 P 值 0.481 ＜0.001 0.481 ＜0.001 0.454 ＜0.001

綜上所述，齊拉西酮聯(lián)合奧氮平可有效改善難治性精神分裂癥患者臨床癥狀，降低患者體質(zhì)量、瘦素、TC、Hcy、GFAP，升高患者FA、NGF，且未增加糖、脂代謝異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高；但本研究觀察指標(biāo)不夠系統(tǒng)、全面，部分觀察指標(biāo)可能受混雜因素影響，仍有待在今后的研究中進(jìn)一步細(xì)化以證實(shí)結(jié)果結(jié)論。