加味陽和湯防治奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性的臨床觀察

張毅鵬

[摘要] 目的 觀察加味陽和湯防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性的臨床療效。 方法 將60例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)直腸癌患者隨機(jī)分為治療組和對照組，各30例。兩組均給予含奧沙利鉑的化療方案進(jìn)行化療，治療組化療同時加用加味陽和湯，各組均以21 d為1個周期，共治療4個周期，觀察治療后兩組患者神經(jīng)毒性發(fā)生率和程度及血流動力學(xué)改變。 結(jié)果 治療后治療組神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療后兩組血流動力學(xué)指標(biāo)均較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療組三項指標(biāo)均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 加味陽和湯對奧沙利鉑導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)毒性可有效改善患者血液動力學(xué)指標(biāo)，而且可以預(yù)防和降低其周圍神經(jīng)毒性。

[關(guān)鍵詞] 加味陽和湯；奧沙利鉑；神經(jīng)毒性；防治

[中圖分類號] R277.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）15-0124-03

Observation of the clinical efficacy of Jiawei Yanghe Decoction on prevention of the neurotoxicity of oxaliplatin

ZHANG Yipeng

Department of Oncology， Qinhuangdao Hospital of Traditional Chinese Medicine， Qinhuangdao 066001， China

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of Jiawei Yanghe Decoction on prevention of the neurotoxicity of oxaliplatin. Methods 60 patients with colorectal cancer who met the inclusion criteria were randomLy divided into treatment group and control group with 30 cases in each group. The two groups were both given chemotherapy with oxaliplatin， and the treatment group added Jiawei Yanghe Decoction. For the two groups，1 cycle included 21 days and they both received the treatments for 4 cycles. The incidence rate and the degree of neurotoxicity and the hemodynamic changes in the two groups after treatment were observed. Results The incidence rate of neurotoxicity in the treatment group was significantly lower than that in the control group（P<0.05）. The hemodynamic indexes of the two groups were significantly improved after treatment（P<0.05）， and the three indexes in the treatment group were lower than those in the control group with the differences being statistically significant（P<0.05）. Conclusion Jiawei Yanghe Decoction has effect on prevention of the neurotoxicity of oxaliplatin， which improves the hemodynamic index and prevents and reduces the peripheral neurotoxicity.

[Key words] Jiawei Yanghe Decoction； Oxaliplatin； Neurotoxicity； Prevention

奧沙利鉑（Oxaliplatin，L-OHP）是臨床上常用的第三代鉑類抗腫瘤藥物，臨床上主要用于消化道腫瘤的化學(xué)治療[1]。急慢性的神經(jīng)毒性是奧沙利鉑最常見的不良反應(yīng)[2]。神經(jīng)系統(tǒng)毒性的急性發(fā)作一般是在給藥后1～2 d內(nèi)快速出現(xiàn)，而神經(jīng)系統(tǒng)毒性的慢性發(fā)作則常常在多周期的治療后出現(xiàn)，呈現(xiàn)為一種逐漸進(jìn)展的過程，慢性神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為手足及口周麻木、疼痛及感覺異常或遲鈍，嚴(yán)重時導(dǎo)致肢體功能障礙進(jìn)而導(dǎo)致患者日常生活質(zhì)量下降[3]。有些患者的神經(jīng)系統(tǒng)毒性恢復(fù)時間比較長，嚴(yán)重患者無法恢復(fù)，需減少奧沙利鉑藥量甚至停止使用，這樣很可能影響化療治療效果。目前針對其神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，尚未發(fā)現(xiàn)具有肯定療效的預(yù)防措施和治療藥物。近年來，筆者用加味陽和湯防治奧沙利鉑所導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)毒性，在臨床應(yīng)用中取得良好的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院腫瘤科2014年7月～2016年6月住院結(jié)（直）腸癌患者60例，隨機(jī)將其分為治療組30例與對照組30例，均給予含奧沙利鉑方案的術(shù)后輔助化療或姑息化療。治療組中，男16例，女14例；結(jié)腸癌17例，直腸癌13例；年齡38～74歲，平均（50.78±6.72）歲；對照組中，男18例，女12例；結(jié)腸癌18例，直腸癌12例；年齡41～73歲，平均（49.67±7.60）歲。兩組在性別、年齡、臨床分期和身體機(jī)能狀況等各方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①診斷均經(jīng)過病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實為惡性腫瘤；②年齡18～75歲；③Karnofsky評分≥60分；④血常規(guī)、肝腎功能均符合化療要求，預(yù)計生存期>3個月。⑤均經(jīng)患者知情同意，自愿參加。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①原患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；②可能存在末梢神經(jīng)感覺異常的糖尿病患者；③正在接受可能引起神經(jīng)毒性的其他化療藥物治療的患者；④合并神經(jīng)系統(tǒng)病變，心、肺、肝、腎等臟器功能不全等其他嚴(yán)重并發(fā)癥者；⑤治療過程中自行退出者。

1.2 方法

兩組患者均采用FOLFOX4方案進(jìn)行化療[4]，奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000337）85 mg/m2靜滴2 h，d1；亞葉酸鈣（山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20054302）（LV）200 mg/m2靜滴2 h，d1、d2；然后5-氟尿嘧啶（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020959）（5-Fu）400 mg/m2于亞葉酸鈣后推注，再以5-FU 600 mg/m2持續(xù)靜滴22 h d1、d2。每21天為一化療周期，4個周期后評價療效。對照組單純化療，治療組在化療的同時給予加味陽和湯口服，加味陽和湯組成：熟地30 g，黃芪30 g，桂枝10 g，當(dāng)歸12 g，鹿角膠9 g，麻黃3 g，白芥子6 g，通草10 g，姜炭2 g，當(dāng)歸12 g，白芍15 g，生甘草3 g，大棗3枚?；煯?dāng)天開始，每日1劑，加水濃煎取汁400 mL分2次內(nèi)服，直至4周期化療結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療后對兩組患者進(jìn)行神經(jīng)毒性發(fā)生率的比較。②治療前后兩組患者的血流動力學(xué)檢測指標(biāo)（包括全血粘度低切值、全血黏度高切值和血漿比黏度）變化情況對比[5]。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

按奧沙利鉑LEVI[6]專用感覺神經(jīng)系統(tǒng)毒性分級標(biāo)準(zhǔn)評定神經(jīng)系統(tǒng)毒性的程度：0級：無感覺異?；蜻t鈍；1級：感覺異?；蜻t鈍（遇冷引起），7 d內(nèi)可完全消退；2級：感覺異?；蜻t鈍，21 d內(nèi)可完全消退；3級：感覺異?；蜻t鈍，21 d內(nèi)不能完全消退；4級：感覺異?；蜻t鈍，并且伴有功能障礙。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料均采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后兩組患者神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生情況比較

經(jīng)4個周期化療后，治療組患者中神經(jīng)系統(tǒng)毒性的總發(fā)生率為33.33%，對照組的發(fā)生率為56.67%，治療組神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 治療前后兩組患者的血流動力學(xué)指標(biāo)變化情況

治療后兩組患者血流動力學(xué)指標(biāo)均較治療前有所改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療組患者的三項指標(biāo)均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

奧沙利鉑導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)毒性的作用原理目前尚未完全明確，Holmes等[7]提出：由于鉑類本身在外周神經(jīng)系統(tǒng)逐漸蓄積導(dǎo)致慢性神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生，主要的蓄積部位分別為外周神經(jīng)、神經(jīng)根和脊髓背根中心神經(jīng)元。另有研究[8]表明：其中奧沙利鉑代謝產(chǎn)物—草酸鹽通過影響細(xì)胞膜上的電壓門控鈉離子通道，從而產(chǎn)生特殊作用，延長外周神經(jīng)不應(yīng)期，進(jìn)一步影響生物膜的穩(wěn)定性，繼而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生。

奧沙利鉑所導(dǎo)致周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性的主要臨床表現(xiàn)為四肢末稍麻木，感覺減退或異常：如蟻行狀，遇寒時加重，遇熱或活動后癥狀可暫時緩解，伴或不伴四肢關(guān)節(jié)冷痛等[9]，故從中醫(yī)辨病論治屬于“血痹”、“麻木”范疇?！把浴币辉~首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《靈樞·九針》曰：“邪入于陰，則為血痹?！闭f明血痹的病位在于“陰分”，病因為“外邪入侵”。沈金鰲在《雜病源流犀燭》中指出：“麻，氣虛是本，風(fēng)痰是標(biāo)；木，死血凝滯于內(nèi)，而外挾風(fēng)寒，陽氣虛敗，不能運動。”說明“麻木”病機(jī)為氣虛血弱，陽氣不足，推動無力，痰濕不運，瘀阻滯脈絡(luò)所導(dǎo)致[10]。現(xiàn)代中醫(yī)理論認(rèn)為氣、血、陰、陽等正氣的虛損是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在因素，而陽氣虛弱，推動無力，寒氣凝滯，血液瘀阻更是重要的病理機(jī)制?；熕幬锞鶠橛卸局?，性質(zhì)寒涼，作用于人體容易損耗人體陽氣，進(jìn)而容易導(dǎo)致腫瘤患者陽氣更虛，寒凝瘀滯更甚。陽氣虛則推動無力，導(dǎo)致陽氣不能達(dá)于四末，溫煦不足，致畏寒怕冷、手足麻木甚則疼痛[11]。故奧沙利鉑所防治應(yīng)從溫經(jīng)散寒，活血通脈入手。

陽和湯出自《外科證治全生集》，原為治療因陽虛寒凝，血滯痰阻而成的陰疽而設(shè)[12]。其所體現(xiàn)的治法為溫陽通滯法，正與血痹證的病機(jī)相符[13]。方中重用熟地黃滋陰養(yǎng)血，填精補髓；鹿角膠益精補血，溫腎扶陽。二藥配伍，陽中求陰，陰中求陽。方中以桂枝替代肉桂，桂枝更擅長溫通血脈，助陽化氣，血得此而溫通流暢，津得此而氣化蒸騰，血滯津凝得消。姜炭溫運脾陽溫煦肌膚，白芥子能祛皮里膜外之痰，麻黃具宣通陽氣、宣通毛竅之功，諸藥合用共奏溫煦宣通之效。方中鹿角膠、熟地黃的滋補與姜、桂、芥、麻的宣通相得益彰，則補而不滯、宣發(fā)而不傷正，溫陽而不偏亢，方中加用黃芪補氣養(yǎng)血、補脾和中，當(dāng)歸溫補營血，活血通脈，白芍養(yǎng)血和營，配伍甘草緩急止痛。甘草、大棗以健脾和中、調(diào)和諸藥。惡性腫瘤患者大多數(shù)合并血瘀證的臨床表現(xiàn)，血流動力學(xué)是反映血瘀證病理狀態(tài)的客觀指標(biāo)[14]。已有研究[15]表明，腫瘤患者的全血黏度、全血還原黏度、血漿黏度均高于正常人群，其血液處于高凝狀態(tài)。本研究中治療組在化療的同時服用加味陽和湯血液流變學(xué)指標(biāo)的改善與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

我們運用加味陽和湯防治奧沙利鉑的神經(jīng)系統(tǒng)毒性，治療組神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率僅為33.33%，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），其機(jī)制可能與加味陽和湯能有效改善患者血液高凝狀態(tài)有關(guān)。研究結(jié)果顯示，加味陽和湯防治奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性具有顯著療效，既可以預(yù)防和降低其周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生率，并且可以有效改善腫瘤患者的血液動力學(xué)監(jiān)測指標(biāo)，值得在臨床工作中推廣使用。

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（收稿日期：2018-02-20）