ABCD方案治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的效果

周宏偉 周曉燕 王志紅 梁耀杰 周敏航 姚毅冰 劉默 孫君重

[摘要] 目的 觀察ABCD方案治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）的效果和不良反應(yīng)。 方法 回顧性分析2013年11月～2015年5月解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院老年腫瘤科收治的5例復(fù)發(fā)/難治性MM患者的臨床特征，包括年齡、性別、血生化及骨髓特點(diǎn)等。應(yīng)用ABCD方案化療（表柔比星40 mg/m2 d1，卡莫司汀62.5 mg d1，環(huán)磷酰胺600 mg/m2 d1，地塞米松20 mg d1～d4），觀察其治療效果及不良反應(yīng)。 結(jié)果 5例患者中，男1例，女4例，年齡48～74歲，治療前骨髓瘤細(xì)胞百分比中位數(shù)為7.75%，中位血β2微球蛋白和白蛋白濃度分別為3.3 μg/L和37.9 g/L。接受了ABCD方案化療，中位療程數(shù)為5個(gè)，部分緩解3例，微小緩解1例，穩(wěn)定1例，中位無進(jìn)展生存期為4個(gè)月。主要的不良反應(yīng)是消化道癥狀（Ⅱ度3例）和乏力（Ⅱ度3例），1例發(fā)生Ⅲ度骨髓抑制并合并肺部感染。 結(jié)論 ABCD方案治療復(fù)發(fā)/難治性MM，有效率較高，耐受性良好，值得進(jìn)一步臨床觀察和推廣。

[關(guān)鍵詞] ABCD方案；多發(fā)性骨髓瘤；復(fù)發(fā)；難治

[中圖分類號(hào)] R733.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）08（b）-0080-04

[Abstract] Objective To investigate the therapeutic effectiveness and side effects of ABCD regimen for relapsed/refractory multiple myeloma （MM）. Methods Clinical data of 5 patients suffered from relapsed/refractory MM from November 2013 to May 2015 were analyzed retrospectively， including age， sex， peripheral blood and bone marrow characteristics and so on. These patients were treated by ABCD regimen （Epirubicin 40 mg/m2 d1， Carmustine 62.5 mg d1， Cyclophosphamide 600 mg/m2 d1， Dexamethasone 20 mg d1-4） for 3 to 6 course. The therapeutic effectiveness and side effects were evaluated. Results Among 5 patients， 1 patient was male and 4 patients were females with the age ranged from 48 years to 74 years. Their median myeloma cell ratio was 7.75%， median blood serum β2 microglobulin and albumin was 3.3 μg/L and 37.9 g/L before salvage therapy， respectively. The median course of treatment received by the series was 5. After treatment by ABCD regimen， 3 patients achieved partial remission， 1 patient achieved minimal response， 1 patient achieved stable disease. The median progression survival time was 4 months. The main side effects of treatment were grade 2 of gastrointestinal symptom （3 cases） and fatigue （3 cases）， 1 case of grade 3 bone marrow and lung infection. Conclusion ABCD regimen is promising for the treatment of relapsed/refractory MM patients in terms of overall response rate and manageable adverse effects.

[Key words] ABCD regimen； Multiple myeloma； Relapse； Refractory

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種終末分化的漿細(xì)胞在骨髓中克隆增殖性疾病[1]，將導(dǎo)致骨破壞和骨髓衰竭。MM發(fā)病率在所有腫瘤中約占1.8%，在血液系統(tǒng)惡性疾病中略高于17%[2]。盡管治療策略取得了重要進(jìn)展，但MM仍然是不能治愈的疾病，最終將復(fù)發(fā)或進(jìn)展，因而臨床上亟需探索新的治療方案。解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）采用ABCD方案（表柔比星、卡莫司汀、環(huán)磷酰胺及地塞米松）治療復(fù)發(fā)/難治性MM取得了較好效果，副作用輕微，為復(fù)發(fā)/難治性MM患者的治療提供了新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年11月～2015年5月于我院老年腫瘤科住院并接受ABCD方案治療的復(fù)發(fā)/難治性MM患者5例（表1），其中男1例，女4例；年齡48～74歲；所有患者ECOG評(píng)分≤2分；IgA型2例，IgG型2例，輕鏈λ型1例；Durie-Salmon分期均為ⅢA。該組患者既往治療方案包括MPT（馬法蘭、潑尼松、沙利度胺）、M2（長(zhǎng)春地辛、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、馬法蘭、潑尼松）、PAD（硼替佐米、表柔比星、地塞米松）、MPR（馬法蘭、潑尼松、來那度胺）、MP（馬法蘭、潑尼松），上述方案用于初始治療或挽救治療時(shí)均有效，且PAD、M2方案末次用藥時(shí)間至應(yīng)用ABCD方案開始治療均超過了12個(gè)月。復(fù)發(fā)患者為既往治療達(dá)到微小反應(yīng)（minimal response，MR）或以上療效，且在末次治療60 d后進(jìn)展者；復(fù)發(fā)難治患者為對(duì)挽救治療無反應(yīng)，或既往治療達(dá)到MR或以上療效并且在末次治療后60 d內(nèi)進(jìn)展者[3]。4例為復(fù)發(fā)患者，1例為難治患者。所有患者均符合張之南《血液病學(xué)》[4]多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

所有患者均接受血常規(guī)，尿常規(guī)，血液生化，β2-微球蛋白，血清和尿M蛋白檢測(cè)，骨髓涂片，顱骨、肋骨、頸胸椎以及骨盆X線片檢查，必要時(shí)行胸部CT及椎體MRI檢查。

1.3 治療方案

所有患者均接受了ABCD方案化療：表柔比星40 mg/m2 第1天靜滴，卡莫司汀62.5 mg第1天靜滴，環(huán)磷酰胺600 mg/m2 第1天靜滴，地塞米松20 mg 第1～4天靜滴。28 d為1個(gè)療程。

1.4 支持治療

化療過程中予水化、堿化、止吐、抗凝等治療；每個(gè)療程予唑來膦酸鈉治療MM骨?。徊挥桀A(yù)防性應(yīng)用抗生素預(yù)防性治療，如出現(xiàn)發(fā)熱等感染征象，經(jīng)驗(yàn)性予廣譜抗生素治療，同時(shí)積極查找病原菌，根據(jù)細(xì)菌學(xué)及影像學(xué)依據(jù)調(diào)整抗生素治療?；熼g期，每2周觀察血常規(guī)、血生化指標(biāo)，血紅蛋白<75 g/L或出現(xiàn)明顯貧血癥狀時(shí)輸注懸浮紅細(xì)胞，血小板計(jì)數(shù)<20×109/L或出現(xiàn)出血傾向時(shí)輸注血小板。

1.5 療效評(píng)價(jià)

根據(jù)國(guó)際骨髓瘤工作組（International Myeloma Working Group，IMWG）修訂的國(guó)際統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)[5]評(píng)價(jià)療效，所有患者療效評(píng)估分為完全緩解（CR），非常好地部分緩解（VGPR），部分緩解（PR），微小反應(yīng)（MR），疾病穩(wěn)定（SD），疾病進(jìn)展（PD）；總治療反應(yīng)率（ORR）= CR+VGPR+PR+MR。不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（National Cancer Institute， NCI）發(fā)布的常見不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)3.0版[6]。

1.6 生存評(píng)價(jià)

計(jì)算無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。PFS為從挽救化療開始至病情進(jìn)展或最后1次隨訪時(shí)間，OS為從挽救化療開始至死亡或末次隨訪時(shí)間（失訪時(shí)間）。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)室及骨髓檢查

5例患者接受ABCD方案治療前中位基線骨髓漿細(xì)胞百分比為7.75%，中位血β2微球蛋白濃度3.3 μg/L，中位血漿白蛋白濃度37.9 g/L，中位血色素濃度109 g/L，血肌酐及血鈣濃度均在正常范圍。見表2。

2.2 療效評(píng)價(jià)

5例患者均接受了ABCD方案化療，中位療程數(shù)為5個(gè)，部分緩解3例，微小緩解1例。隨訪截止時(shí)間為2018年2月，中位隨訪時(shí)間為40個(gè)月，中位PFS為4個(gè)月。見表3。

2.3 不良反應(yīng)

本組患者主要的不良反應(yīng)是消化道癥狀（Ⅱ度3例）和乏力（Ⅱ度3例），1例發(fā)生Ⅲ度骨髓抑制并合并肺部感染。無Ⅲ～Ⅳ度的惡心嘔吐，外周神經(jīng)病變輕微，3例發(fā)生Ⅰ度外周神經(jīng)病變。見表4。

3 討論

MM是一種克隆性漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，在骨髓中增殖的克隆性漿細(xì)胞分泌單克隆免疫球蛋白，導(dǎo)致骨破壞、高鈣血癥、腎功能損害、貧血以及感染[7]。過去的20年，MM患者的中位生存期顯著提高，由3～4年延長(zhǎng)至7～8年，主要?dú)w功于高劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植（high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation，HDT/ASCT）在移植適應(yīng)證患者中的常規(guī)應(yīng)用、支持治療策略的提高以及免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑等新藥的引入和廣泛應(yīng)用[8-9]。然而，MM仍是不能被治愈的惡性疾病，多數(shù)患者將經(jīng)歷復(fù)發(fā)過程，需要多線治療；而既往接受過烷化劑、三線以上化療并對(duì)免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑雙重耐藥的患者預(yù)后極差，PFS和OS僅5個(gè)月和15.2個(gè)月[10]。

盡管MM的治療取得了重要進(jìn)展，但復(fù)發(fā)/難治性MM的治療仍面臨著嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，這部分患者最適宜的治療方案目前仍未確定[11]。在Ⅰ、Ⅱ期臨床研究中[6，12]均顯示硼替佐米、來那度胺聯(lián)合地塞米松方案在既往經(jīng)歷了多線治療的復(fù)發(fā)/難治性MM患者中療效滿意、反應(yīng)持久，且耐受性良好，中位OS分別為37個(gè)月和30個(gè)月。有研究顯示在復(fù)發(fā)/難治性MM治療中，與硼替佐米聯(lián)合地塞米松組比較，卡非佐米聯(lián)合地塞米松組PFS提高到2倍（18.7個(gè)月vs. 9.4個(gè)月），兩組ORR分別為77%和63%，2級(jí)以上外周神經(jīng)病變發(fā)生率顯著減低（6% vs. 32%）[13]；中期生存分析[14]顯示卡非佐米聯(lián)合地塞米松組OS提高了7.6個(gè)月（47.6個(gè)月vs. 40.0個(gè)月）。此外，相關(guān)研究顯示卡非佐米[15]、伊沙佐米[16]、達(dá)雷木單抗[17]、埃羅妥珠[18]分別聯(lián)合來那度胺和地塞米松治療復(fù)發(fā)/難治性MM，均取得了較為顯著的效果，ORR、PFS均有不同程度提高。上述治療方案亦是國(guó)內(nèi)外MM診療指南中復(fù)發(fā)/難治性MM治療的優(yōu)選方案[7，19]。然而，由于經(jīng)費(fèi)、地域等因素的影響，很多國(guó)內(nèi)復(fù)發(fā)/難治性MM患者尚無法獲得上述多種新藥的治療。

目前國(guó)內(nèi)治療復(fù)發(fā)/難治性MM的方法仍以傳統(tǒng)化療為主，VAD（長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松）和VBMCP（長(zhǎng)春新堿、卡莫司汀、馬法蘭、環(huán)磷酰胺、潑尼松）方案是治療MM的有效方法[20-21]，可使大部分患者獲得緩解，但阿霉素累積劑量相關(guān)的心臟毒性及長(zhǎng)春新堿的神經(jīng)毒性及大劑量激素所致感染的高發(fā)生率，限制了其在臨床中的應(yīng)用。國(guó)內(nèi)研究者針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性MM的治療進(jìn)行了較多探索。王玉芬等[22]應(yīng)用P-CAD（硼替佐米、環(huán)磷酰胺、吡柔比星、地塞米松）方案治療復(fù)發(fā)/難治性MM，總反應(yīng)率為63.9%，感染發(fā)生率為39.3%，周圍神經(jīng)病變發(fā)生率為25.0%。細(xì)胞周期特異性藥物長(zhǎng)春地辛、而韓瀟等[23]的研究顯示VAD-T（長(zhǎng)春新堿、吡柔比星、地塞米松、沙利度胺）方案治療復(fù)發(fā)/難治性MM患者總有效率為57.9%，感染發(fā)生率為21%，周圍神經(jīng)病變發(fā)生率為44.7%。中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南[19]指出蒽環(huán)類藥物阿霉素、烷化劑環(huán)磷酰胺及地塞米松是復(fù)發(fā)/難治性MM挽救化療方案中常用藥物，而亞硝脲類烷化劑卡莫司汀亦是治療MM的經(jīng)典藥物[21]，且與環(huán)磷酰胺無交叉耐藥，綜合患者經(jīng)費(fèi)因素及既往用藥方案，我院老年腫瘤科采用ABCD方案治療復(fù)發(fā)/難治性MM，PR 3例，MR 1例，SD 1例，療效較為滿意。本方案采用表柔比星替代了阿霉素，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外學(xué)者相關(guān)研究[6，24]將地塞米松減量至20 mg 第1～4天靜滴，感染及周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率均較低，經(jīng)過臨床對(duì)癥處理后均可緩解，未觀察到心臟相關(guān)不良事件，但因例數(shù)較少，尚須納入更多的患者進(jìn)行深入的研究。

綜上所述，ABCD方案治療復(fù)發(fā)/難治性MM緩解率較高，耐受性良好，值得進(jìn)一步研究并在臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] AI-Hujaily EM，Oldham RA，Hari P，et al. Development of novel immunotherapies for multiple myeloma [J]. Int J Mol Sci，2016，17（9）：1506.

[2] Siegel RL，Miller KD，Jemal A，et al. Cancer statistics，2017 [J]. CA Cancer J Clin，2017，67（1）：7-30.

[3] Rajkumar SV，Harousseau JL，Durie B，et al. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials：report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1 [J]. Blood，2011，117（18）：4691-4695.

[4] 張之南，郝玉書，趙建強(qiáng)，等.血液病學(xué)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011.

[5] Palumbo A，Rajkumar SV，San Miguel JF，et al. International Myeloma Working Group consensus statement for the management， treatment， and supportive care of patients with myeloma not eligible for standard autologous stem-cell transplantation [J]. J Clin Oncol，2014，32（6）：57-60.

[6] Richardson PG，Xie W，Jaqannath S，et al. A phase 2 trial of lenalidomide，bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed and relapsed/refractory myeloma [J]. Blood，2014，123（10）：1461-1469.

[7] Kumar SK，Callander NS，Alsina M，et al. NCCN Guidelines Insights：Multiple Myeloma，Version 3.2018 [J]. J Natl Compr Canc Netw，2018，16（1）：11-20.

[8] Anderson KC. The 39th David A. Karnofsky lecture：bench-to-bedside translation of targeted therapies in multiple myeloma [J]. J Clin Oncol，2012，30（4）：445-452.

[9] Barosi G，Merlini G，Billio A，et al. SIE，SIES，GITMO evidence-based guidelines on novel agents（thalidomide，bortezomib，and lenalidomide）in the treatment of multiple myeloma [J]. Ann Hematol，2012，91（6）：875-888.

[10] Kumar SK，Dimopoulos MA，Kastritis E，et al. Natural history of relapsed myeloma，refractory to immunomodulatory drugs and proteasome inhibitors：a multicenter IMWG study [J]. Leukemia，2017，31（11）：2443-2448.

[11] Botta C，Ciliberto D，Rossi M，et al. Network meta-analysis of randomized trials in multiple myeloma：efficacy and safety in relapsed/refractory patients [J]. Blood Adv，2017，1（7）：455-466.

[12] Richardson PG，Weller E，Jaqannath S，et al. Multicenter，phase I，dose-escalation trial of lenalidomide plus bortezomib for relapsed and relapsed/refractory multiple myeloma [J]. J Clin Oncol，2009，27（34）：5713-5719.

[13] Dimopoulos MA，Moreau P，Palumbo A，et al. Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma （ENDEAVOR）：a randomised，phase 3，open-label，multicentre study [J]. Lancet Oncol，2016，17（1）：27-38.

[14] Dimopoulos MA，Goldschmidt H，Niesvizky R，et al. Carfilzomib or bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma（ENDEAVOR）：an interim overall survival analysis of an open-label，randomised，phase 3 trial [J]. Lancet Oncol，2017，18（10）：1327-1337.

[15] Siegel DS，Dimopoulos MA，Ludwig H，et al. Improvement in overall survival with Carfilzomib，lenalidomide，and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma [J]. J Clin Oncol，2018，36（8）：728-734.

[16] Moreau P，Masszi T，Grzasko N，et al. Oral ixazomib，lenalidomide，and dexamethasone for multiple myeloma [J]. N Engl J Med，2016，374（17）：1621-1634.

[17] Dimopoulos MA，Oriol A，Nahi H，et al. Daratuzumab，lenalidomide，and dexamethasone for multiple myeloma [J]. N Engl J Med，2016，375（14）：1319-1331.

[18] Lonial S，Dimopoulos M，Palumbo A，et al. Elotuzumab therapy for relapsed or refractory multiple myeloma [J]. N Engl J Med，2015，373（7）：621-631.

[19] 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會(huì).中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2017年修訂）[J].中華內(nèi)科雜志，2017，56（11）：866-870.

[20] Anderson H，Scarffe JH，Ranson M，et al. VAD chemotherapy as remission induction for multiple myeloma [J]. Br J Cancer，1995，71（2）：326-330.

[21] Oken MM，Harrington DP，Abramson N，et al. Comparison of melphalan and prednisone with vincristine，carmustine，melphalan，cyclophosphamide，and prednisone in the treatment of multiple myeloma：results of Eastern Cooperative Oncology Group Study E2479 [J]. Cancer，1997， 79（8）：1561-1567.

[22] 王玉芬，徐文君，陳玉麗，等.BD方案聯(lián)合環(huán)磷酰胺和吡柔比星治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤療效觀察[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2016，24（5）：1454-1458.

[23] 韓瀟，白海，王存邦，等.BD和VAD-T方案治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效比較[J].現(xiàn)代腫瘤學(xué)，2016，24（21）：3466-3468.

[24] 李迎春，張嶸，王慧涵，等.沙利度胺聯(lián)合環(huán)磷酰胺和地塞米松治療復(fù)發(fā)難治性骨髓瘤[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，42（6）：564-566.

（收稿日期：2018-05-02 本文編輯：李岳澤）