Her—2及Topo—Ⅱα與乳腺癌患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系及其在新輔助化療效果評(píng)估中的意義

劉燕 劉淑真 馬昊 徐秀萍 孟文娟 高遠(yuǎn) 于國(guó)華

[摘要] 目的 探討人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（Her-2）及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱα（Topo-Ⅱα）與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系，分析Her-2和Topo-Ⅱα表達(dá)在以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的新輔助化療中的臨床意義。 方法 選擇2016年1月～2017年10月就診于濰坊市人民醫(yī)院經(jīng)腫物穿刺后確診為浸潤(rùn)性乳腺癌的54例患者及其石蠟包埋組織。所有患者均進(jìn)行了雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、細(xì)胞增殖核抗原Ki-67（KI-67）、Her-2表達(dá)水平的檢測(cè)。采用免疫組化方法檢測(cè)Topo-Ⅱα的表達(dá)，觀察不同治療效果患者乳腺癌組織中Her-2及Topo-Ⅱα表達(dá)情況。 結(jié)果 54例乳腺癌患者中，48例存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Her-2陽(yáng)性率為88.9%，Topo-Ⅱα的陽(yáng)性率為87.0%。Her-2的表達(dá)與患者年齡、腫瘤直徑、腫瘤部位、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)（P > 0.05），與分期及基因亞型有關(guān)（r= -0.3、0.3，P < 0.05）。Topo-Ⅱα的表達(dá)與年齡、腫瘤直徑、腫瘤部位、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分期、基因亞型無(wú)關(guān)（P > 0.05），Topo-Ⅱα的表達(dá)與Her-2的表達(dá)呈正相關(guān)（r = 0.7，P < 0.05）。Her-2陰性患者客觀有效率（ORR）為50.0%；陽(yáng)性患者ORR為75.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。Topo-Ⅱα陽(yáng)性患者ORR為78.7%，陰性患者ORR為28.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。Topo-Ⅱα和Her-2均為陽(yáng)性患者的ORR為80.4%，Topo-Ⅱα和Her-2均為陰性患者ORR為20.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 免疫組化檢查Her-2和Topo-Ⅱα對(duì)于乳腺癌治療具有重要指導(dǎo)意義，Topo-Ⅱα陽(yáng)性可以有效改善蒽環(huán)類藥物輔助治療效果。Topo-Ⅱα及Her-2陽(yáng)性的患者在新輔助化療中可能有增敏效應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] 乳腺癌；Topo-Ⅱα；Her-2；新輔助化療

[中圖分類號(hào)] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）08（b）-0017-05

[Abstract] Objective To investigate the relationship between Her-2 and clinicopathological parameters and the relationship between Topo-Ⅱα and clinicopathological parameters， and analyze the clinical significance of Her-2 and Topo-Ⅱα expression in neoadjuvant chemotherapy based on anthracycline. Methods From January 2016 to October 2017， 54 patients in Weifang People's Hospital diagnosis of breast invasive cancer after underwent tumor puncture and their paraffin-embedded tissues were selected. The expression levels of ER， PR， KI-67， and Her-2 of all patients were detected. The expression of Topo-Ⅱα of all patients were detected by immunohistochemistry， the expression of Her-2 and Topo-Ⅱα in patients with different therapeutic effects was observed. Results Among the 54 patients， 48 patients had lymph node metastasis. The positive rate of Her-2 was 88.9%， and the positive rate of Topo-Ⅱα was 87.0%. Her-2 expression was not associated with age， size， location， axillary lymph node metastasis （P > 0.05）， and was related to stage and genotype （r = -0.3， 0.3， P < 0.05）. The expression of Topo-Ⅱα was not related to age， size， location， axillary lymph node metastasis， stage， or subtype （P > 0.05）. The expression of Topo-Ⅱα was positively correlated with Her-2 （r = 0.7， P < 0.05）. The ORR of Her-2 negative patients was 50.0%； the ORR of Her-2 positive patients was 75.0%， the difference was statistically significant （P < 0.05）. The ORR of Topo-Ⅱα positive patients was 78.7%， and the ORR of Topo-Ⅱα negative patients was 28.6%. The difference was statistically significant （P < 0.05）. The ORR of patients with Topo-Ⅱα and Her-2 positive was 80.4%， and the ORR of patients with Topo-Ⅱα and Her-2 negative was 20.0%. The difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Immunohistochemical examination of Her-2 and Topo-Ⅱα has important guiding significance for the treatment of breast cancer. Topo-Ⅱα positive expression can effectively improve the anthracycline-assisted treatment. Topo-Ⅱα and Her-2 may have sensitizing effect in neoadjuvant chemotherapy.

[Key words] Breast cancer； Topo-Ⅱα； Her-2； Neoadjuvant chemotherapy

乳腺癌在全球女性常見的惡性腫瘤中發(fā)病率和病死率均居第一位[1]，2011年的全球關(guān)于腫瘤統(tǒng)計(jì)報(bào)告表明，乳腺癌已經(jīng)成為影響全球女性身體健康及生命的首要因素[2]，在城市婦女中，乳腺癌以每年3%～4%的速度增長(zhǎng)[3]，盡管近年來(lái)，隨著手術(shù)、化療、放療特別是靶向治療及免疫治療技術(shù)的發(fā)展，乳腺癌的死亡率有所降低，但乳腺癌治療中的耐藥問(wèn)題仍不能解決。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，10%～35%的乳腺癌患者對(duì)新輔助化療方案不敏感，治療后非但腫瘤未得到控制，反而有一定程度的腫瘤進(jìn)展[4]，因此尋找乳腺癌的敏感指標(biāo)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療刻不容緩。2017年CSCO提出新輔助治療適應(yīng)證不僅僅依據(jù)分期，而應(yīng)結(jié)合腫瘤分子分型，分期及患者意愿?jìng)€(gè)體化確定[5]。提示病理參數(shù)在乳腺癌中發(fā)揮著越來(lái)越重要的地位。而Topo-Ⅱα及Her-2是目前惡性腫瘤中研究的熱點(diǎn)，本研究旨在通過(guò)對(duì)新輔助化療后手術(shù)切除的乳腺浸潤(rùn)性癌組織中Her-2和Topo-Ⅱα蛋白的表達(dá)分析及臨床療效為乳腺癌診斷、預(yù)后判斷、臨床用藥提供指導(dǎo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2016年1月～2017年10月于濰坊市人民醫(yī)院就診的54例乳腺浸潤(rùn)性癌患者及其穿刺術(shù)后石蠟包埋組織為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①女性；②年齡24～75歲，中位年齡45歲；③接受基本的病理診斷，包括雌激素受體、孕激素受體、Her-2表達(dá)及KI-67；④未進(jìn)行放化療、內(nèi)分泌、靶向及免疫治療；⑤有影像學(xué)可測(cè)量的客觀評(píng)價(jià)病灶。所有患者均完成4個(gè)周期化療，術(shù)后若存在危險(xiǎn)因素則用CE-T重復(fù)4個(gè)周期，若用TEC方案則重復(fù)2周期。

1.2實(shí)驗(yàn)試劑及方法

即用通用型兔抗人Topo-Ⅱα單克隆抗體（I抗）及SP試劑盒均為北京中杉生物技術(shù)公司產(chǎn)品。采用免疫組化SP法，所有標(biāo)本均經(jīng)10%甲醛固定，石蠟包埋，連續(xù)切片4 μm厚，烤片1～2 h，pH=8高壓修復(fù)液抗原修復(fù)2.5 min，切片常規(guī)用3% H2O2阻斷溶液作用20 min，依次加入Ⅰ抗、Ⅱ抗，DAB顯色，蘇木精復(fù)染后封片觀察。檢測(cè)后患者均接受以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的新輔助化療方案（包括CE-T及TAC方案），CE-T方案：多柔比星（海正輝瑞制藥有限公司，批號(hào)：17038811）60 mg/m2 d1靜脈沖入+環(huán)磷酰胺（百特國(guó)際有限公司，批號(hào)：7F165A）600 mg/m2 d1靜脈沖入，序貫多西他賽（商品名：多帕菲，生產(chǎn)商：齊魯制藥有限公司，批號(hào)：7L00881050）80～100 mg/m2 d1靜脈滴注，21 d為1個(gè)周期。TEC方案：多柔比星50 mg/m2 d1靜脈沖入+環(huán)磷酰胺500 mg/m2 d1靜脈沖入+多西他賽75 mg/m2 d1靜脈滴注，21 d為1個(gè)周期。

1.3 結(jié)果判定

Her-2判讀采用2014版乳腺癌檢測(cè)指南[6]，Her-2陽(yáng)性物質(zhì)呈清晰棕黃色或黃色，分布于細(xì)胞膜。Her-2（+++）：>10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)、完整、均勻的細(xì)胞膜染色。Her-2（++）：>10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整和/或弱至中等強(qiáng)度的細(xì)胞膜染色或≤10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)而完整的細(xì)胞膜染色。Her-2（+）：>10%的浸潤(rùn)性細(xì)胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細(xì)胞膜染色。Her-2（-）：無(wú)染色或≤10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整的微弱的細(xì)胞膜染色。Topo-Ⅱα陽(yáng)性物質(zhì)呈清晰棕黃色或黃色，分布于胞核內(nèi)。Topo-Ⅱα（+++）：>10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)、完整、均勻的細(xì)胞膜染色。Topo-Ⅱα（++）：>10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整和/或弱至中等強(qiáng)度的細(xì)胞膜染色或≤10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)而完整的細(xì)胞膜染色。Topo-Ⅱα（+）：>10%的浸潤(rùn)性細(xì)胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細(xì)胞膜染色。Topo-Ⅱα（-）：無(wú)染色或≤10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整的微弱的細(xì)胞膜染色。在目鏡（10×）和物鏡（10×）下粗選5個(gè)隨機(jī)視野，每個(gè)視野調(diào)轉(zhuǎn)至20和40倍物鏡下隨機(jī)計(jì)數(shù)100個(gè)腫瘤細(xì)胞，計(jì)算染色陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞所占的百分率，并取各視野計(jì)數(shù)的平均值作為終值。兩位醫(yī)生核對(duì)結(jié)果，有爭(zhēng)議的切片邀請(qǐng)濰坊市人民醫(yī)院病理科主任組織集體重新判定。

記錄患者的年齡、腫瘤部位、腫瘤直徑、TNM分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、雌激素受體、孕激素受體及Her-2、KI-67等資料?；颊咧委熐把Ｒ?guī)、肝、腎功能、心電圖正常，行雙乳腺B超及乳腺X線數(shù)字?jǐn)z影，Karnof-sky（KPS）評(píng)分≥70分。

1.4 療效判斷

采用國(guó)際規(guī)定的RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]。完全緩解（CR）所有靶病灶全部消失，淋巴結(jié)短軸< 10 mm，并至少持續(xù)4周以上。部分緩解（PR）所有靶病灶的最大長(zhǎng)徑總和減少30%以上，并至少持續(xù)4周以上。疾病進(jìn)展（PD）觀察期間與最小值相比較最大長(zhǎng)徑的總和增加20%，或至少病灶增加5 mm，或出現(xiàn)新的病灶。疾病穩(wěn)定（SD）既不能滿足PR，又不能滿足PD的病變。所有病例均有可測(cè)量的目標(biāo)病灶，對(duì)患者總體療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，Topo-Ⅱα及Her-2的表達(dá)與病理參數(shù)之間的關(guān)系采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析，雙向無(wú)序資料采用Pearson相關(guān)性分析；多組間有序分類資料采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，兩組間無(wú)序資料采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)T < 1時(shí)或n < 40時(shí)，采用Fisher的精確檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Topo-Ⅱα、Her-2的表達(dá)情況

本組54例患者中Topo-Ⅱα主要表達(dá)于細(xì)胞核，陽(yáng)性表達(dá)率為87.0%；Her-2主要定位于細(xì)胞膜，陽(yáng)性表達(dá)率為88.9%。見圖1（封三）。

2.2 乳腺癌組織中Topo-Ⅱα及Her-2的表達(dá)與臨床病理參數(shù)的關(guān)系

Her-2的表達(dá)與年齡、腫瘤直徑、腫瘤部位、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)（P > 0.05），與分期呈負(fù)相關(guān)（r = -0.3，P < 0.05），與基因亞型呈正相關(guān)（r = 0.3，P < 0.05）；Topo-Ⅱα的表達(dá)與年齡、腫瘤直徑、腫瘤位置、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分期、基因亞型無(wú)關(guān)（P > 0.05）。見表1。

2.3 乳腺癌患者Topo-Ⅱα及Her-2的關(guān)系

54例乳腺癌患者中，Topo-Ⅱα和Her-2同為陽(yáng)性者46例，Topo-Ⅱα和Her-2同為陰性者5例，Topo-Ⅱα與Her-2呈正相關(guān)（r = 0.7，P < 0.05）。見表2。

2.4 Topo-Ⅱα及Her-2表達(dá)水平與化療效果的關(guān)系

54例患者中，有效39例，有效率為72.2%，無(wú)效15例，無(wú)效率為27.8%。有效患者中Her-2陽(yáng)性患者36例，Topo-Ⅱα陽(yáng)性患者37例，不同化療效果患者間Her-2和Topo-Ⅱα的表達(dá)水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.7、12.7，P < 0.05），Her-2和Topo-Ⅱα不同表達(dá)水平之間兩兩比較：Her-2表達(dá)“-”與“+”、“-”與“++”、“+”與“++”、“++”與“+++”患者化療效果比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；Her-2表達(dá)“-”與“+++”、“+”與“+++”患者化療效果比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。Topo-Ⅱα表達(dá)“-”與“+”、“+”與“++”、“+”與“+++”、“++”與“+++”患者化療效果比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；Topo-Ⅱα表“-”與“++”、“-”與“+++”患者化療效果比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.5 Topo-Ⅱα和Her-2的表達(dá)與化療效果的關(guān)系

54例患者中，Topo-Ⅱα和Her-2同為陽(yáng)性的46例患者中，化療有效者37例，有效率為80.4%，明顯高于其他表達(dá)水平的患者（P < 0.05）。見表4。

3 討論

乳腺癌的治療已經(jīng)進(jìn)入分子生物學(xué)水平，眾所周知Topo-Ⅱα和Her-2成為研究的熱點(diǎn)，Topo-Ⅱα及Her-2基因共同位于17q21，是Her-2的下游基因[8]，其編碼的蛋白Topo-Ⅱα是ATP 依賴的對(duì)細(xì)胞起關(guān)鍵作用的水解酶和合成酶，在DNA復(fù)制、染色體分離、染色質(zhì)濃縮及染色體結(jié)構(gòu)的保持等細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮重要作用[9-10]。Topo-Ⅱα的表達(dá)與惡性進(jìn)展和增殖活性的病理分級(jí)一致[11]。Her-2可作為惡性腫瘤的參考指標(biāo)，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[12-13]，提示Her-2基因與Topo-Ⅱα在腫瘤中的表達(dá)，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。本研究中Her-2的陽(yáng)性率為88.9%，Topo-Ⅱα的陽(yáng)性率為87.0%，與帥萍等[14]及賈新建等[15]的研究相差不大，在對(duì)Topo-Ⅱα及Her-2雙指標(biāo)進(jìn)行研究時(shí)有3例Her-2（+）Topo-Ⅱα（-）的患者，但無(wú)一例Her-2（-）Topo-Ⅱα（+）的患者，表明乳腺癌組織中Topo-Ⅱα的陽(yáng)性表達(dá)并不局限于Her-2（+）的患者；蔣奕等[16]報(bào)道在基因的層面證實(shí)了此觀點(diǎn)；但許潔等[17]的報(bào)道分析可以看出Topo-Ⅱα基因擴(kuò)增在不存在Her-2/neu基因擴(kuò)增時(shí)極為罕見，這與本研究的結(jié)果不一致，這可能與研究的方法存在差異及樣本數(shù)較少有關(guān)。本研究顯示Her-2的表達(dá)與年齡、腫瘤直徑、腫瘤部位、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)，與分期及基因亞型有關(guān)，提示Her-2可以作為預(yù)后指標(biāo)，與石毅然等[12]的研究結(jié)果相同。Topo-Ⅱα的表達(dá)與年齡、腫瘤直徑、位置、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分期、基因亞型無(wú)關(guān)，Topo-Ⅱα和Her-2存在正相關(guān)性（r = 0.7，P = 0.0），這與李蕊等[18]的研究一致，但既往研究表明不同專家研究結(jié)果存在差異，目前未達(dá)成一致。

隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，乳腺癌新輔助化療的適應(yīng)證擴(kuò)大，新輔助化療在乳腺癌中給患者帶來(lái)的獲益不容小覷，但也有不小一部分的患者療效欠佳。本研究結(jié)果顯示：Her-2陽(yáng)性的患者ORR為75.0%，Topo-Ⅱα陽(yáng)性的患者ORR為78.7%，Her-2和Topo-Ⅱα共同陽(yáng)性的患者ORR為80.4%，國(guó)內(nèi)外研究得出：乳腺癌新輔助化療后臨床有效率為50%～80%，CR率為10%～20%，pCR率為10%～30%[19-21]，這與本研究結(jié)果差別不大，通過(guò)本研究可以看出，Topo-Ⅱα及Her-2的表達(dá)與新輔助化療效果有關(guān)，Her-2、Topo-Ⅱα陽(yáng)性的患者應(yīng)用以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的新輔助化療方案中療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Her-2與Topo-Ⅱα雙陽(yáng)性患者有增敏效應(yīng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），這與DiLeo、何敏等[22-23]的研究結(jié)果一致，然而Yao等[24]認(rèn)為Her-2陰性乳腺癌對(duì)蒽環(huán)類藥物更有效，而Her-2陽(yáng)性乳腺癌對(duì)紫杉醇化療更有效。李蕊[18]及Taucher等[25]進(jìn)行研究顯示Her-2蛋白的表達(dá)水平與新輔助化療效果不存在相關(guān)性。這可能有與分期、應(yīng)用的化療方案、樣本數(shù)量不足，及種族地區(qū)差異有關(guān)，因此需要研究者在研究過(guò)程中擴(kuò)大樣本量，探索新的方法，嚴(yán)格選擇合適人群及尋找新的靶點(diǎn)進(jìn)行多靶點(diǎn)聯(lián)合檢測(cè)進(jìn)行前瞻性研究，進(jìn)一步提高特異性。

綜上所述，多項(xiàng)臨床研究表明Her-2、Topo-Ⅱα高表達(dá)乳腺癌被認(rèn)為對(duì)含蒽環(huán)類新輔助化療藥物敏感[26-27]，且二者同時(shí)陽(yáng)性表達(dá)有增敏效應(yīng)，此兩項(xiàng)指標(biāo)對(duì)選擇敏感患者有指導(dǎo)意義，為臨床上實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療提供參考，本研究進(jìn)一步證實(shí)了這一觀點(diǎn)，為判斷患者進(jìn)行新輔助化療臨床療效提供參考。但本研究病例數(shù)有限，而且除所選的指標(biāo)及影響因素外，可能存在其他影響其表達(dá)及療效的因素，且目前這些生物學(xué)預(yù)測(cè)因子在新輔助化療效果評(píng)價(jià)中的價(jià)值尚存爭(zhēng)議，尚未有公認(rèn)預(yù)測(cè)新輔助化療效果有效方法，故還不能完全說(shuō)明Her-2、Topo-Ⅱα的表達(dá)狀況和蒽環(huán)類類藥物化療效果的關(guān)系，為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療需要繼續(xù)擴(kuò)大樣本資料進(jìn)行多中心前瞻性研究提供更多的循證學(xué)依據(jù)。

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（收稿日期：2018-01-09 本文編輯：任 念）