非瑟酮的藥理作用研究進(jìn)展

葉冰潔 劉明鑫 李威 唐艷紅

[摘要] 非瑟酮（3，3′4′7-4羥基黃酮）是植物黃酮醇，是一種膳食類黃酮，存在于各種水果（草莓、蘋(píng)果、芒果、柿子、獼猴桃和葡萄），蔬菜（西紅柿、洋蔥、黃瓜），堅(jiān)果和葡萄酒中，在草莓、蘋(píng)果、柿子中發(fā)現(xiàn)非瑟酮的含量最高。據(jù)估計(jì)，人體平均每日的非瑟酮攝入量是0.4 mg。非瑟酮具有強(qiáng)大的抗氧化、抗炎、抗腫瘤、降糖、神經(jīng)保護(hù)以及心血管等多臟器保護(hù)作用。本文就非瑟酮的理化性質(zhì)和藥理作用等研究進(jìn)展作一綜述，為非瑟酮的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)、現(xiàn)代研究和臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 非瑟酮；黃酮；藥理作用

[中圖分類號(hào)] R961.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）08（b）-0022-04

[Abstract] Fisetin （3，3′4′7-4 hydroxyl flavone） is a plant flavonol， a dietary flavonoids， which exists in a variety of fruits （strawberry， apple， mango， persimmon， kiwi fruit and grape）， vegetables（tomato， Onion， cucumber）， nuts and wine. The highest levels of fisetin are found in strawberries， apples and persimmons. It is estimated that the average daily intake of fisetin is 0.4 mg. Fisetin has strong effect of antioxidant， anti-inflammatory， anti-tumor， hypoglycemic， neuroprotective and cardioascular protection. This paper reviews the physicochemical property and pharmacological effects of fisetin and provides a basis for further modern research and clinical application of fisetin.

[Key words] Fisetin； Flavonoids； Pharmacological effects

非瑟酮（Fisetin）即3，3′4′7-4羥基黃酮，是從天然植物中提取出來(lái)的化合物，具有對(duì)抗不同病理過(guò)程的藥理作用。流行病學(xué)研究表明，經(jīng)常食用含有類黃酮的水果和蔬菜能降低患心血管疾病、炎癥性疾病、神經(jīng)退行性疾病和癌癥等疾病的風(fēng)險(xiǎn)[1]。食物中非瑟酮的濃度為2～160 μg/g。草莓、蘋(píng)果和柿子中含量較高。人們每天從膳食中攝取的非瑟酮約0.4 mg。非瑟酮也大量存在于各種豆科類的喬木和灌木中。目前關(guān)于非瑟酮的研究并不多，非瑟酮尚未應(yīng)用于臨床，本文將對(duì)其效用機(jī)制作一綜述，以開(kāi)發(fā)其潛在的治療價(jià)值。研究表明，它對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)異常、心血管疾病、糖尿病、肥胖、肺部疾病、免疫性疾病、癌癥和其他炎癥性疾病具有一定的治療作用[2]。

1 理化性質(zhì)

非瑟酮又稱非瑟素、漆黃酸、漆黃素、紫鉚素，是一種黃色的生物活性色素。分子式C15H10O6，摩爾質(zhì)量286.2363 g/mol，密度1.688 g/mL，分解點(diǎn)330℃，溶于乙醇、丙酮、乙酸、氫氧化物堿溶液。在乙醇中的溶解度約為5 mg/mL，在稀乙醇中結(jié)晶為黃色針狀晶體，在25℃的二甲基亞砜中高度可溶（約為30 mg/mL），不溶于水、乙醚、苯、氯仿和石油醚。在稀氫氧化鈉乙醇溶液中呈現(xiàn)暗綠色熒光。

2 抗氧化作用

氧化應(yīng)激是指體內(nèi)的活性氧和活性氮生成過(guò)多，機(jī)體氧化與抗氧化系統(tǒng)之間嚴(yán)重失衡，導(dǎo)致活性氧（ROS）在體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)蓄積而引起細(xì)胞毒性，從而導(dǎo)致組織損傷的過(guò)程。在病理狀態(tài)下，過(guò)多的ROS引起連鎖氧化損傷反應(yīng)，加重氧化應(yīng)激對(duì)蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)的損傷，導(dǎo)致細(xì)胞及組織的結(jié)構(gòu)、生理和代謝機(jī)制破壞和調(diào)節(jié)異常，發(fā)生整個(gè)生物體病理生理學(xué)的改變[3]。

非瑟酮分子中羥基鍵的離解能和偶極矩表明非瑟酮具有很強(qiáng)的抗氧化能力，可清除自由基。非瑟酮阻止了低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的氧化，部分原因是減少了巨噬細(xì)胞中的CD36基因表達(dá)，可能幫助改善動(dòng)脈粥樣硬化。已經(jīng)證明非瑟酮能保護(hù)過(guò)氧化物的供體，誘導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控激酶（ERK1/2）/c-myc磷酸化，增加核nf-2相關(guān)因子-2（Nrf2）、谷氨酸酯酶以及谷胱甘肽（GSH）水平，提高細(xì)胞的生存能力。研究顯示非瑟酮與磷脂的親水頭部和疏水尾部緊密結(jié)合，結(jié)合區(qū)域很容易被自由基所利用，并作為非瑟酮抗氧化活性的反應(yīng)部位，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)[4]。

3 抗炎作用

在13種類黃酮測(cè)試中，非瑟酮是最有效的己糖胺酶分泌抑制劑，能抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。另外，它還能通過(guò)減少p38、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）和應(yīng)激活化蛋白激酶的磷酸化來(lái)激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs），抑制核因子κB（NF-κB）的轉(zhuǎn)錄激活，加強(qiáng)核NF-κB抑制因子α的磷酸化和降解[5]。

非瑟酮通過(guò)抑制細(xì)胞與細(xì)胞之間的相互作用，減少細(xì)胞表面抗原CD40和細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）的數(shù)量并下調(diào)NF-κB和MAPKs通路來(lái)抑制肥大細(xì)胞的活化。研究表明非瑟酮治療能通過(guò)減少胸腺基質(zhì)淋巴生成素mRNA的表達(dá)和IL-4、IL-5、IL-13的分泌抑制過(guò)敏性炎癥[6]。

在急性應(yīng)答過(guò)程中，炎性細(xì)胞因子（IL-4、IL-5和IL-13）產(chǎn)生，IgE增加，而非瑟酮能夠減少這些炎癥介質(zhì)、嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的產(chǎn)生。Kim等[7]在研究中發(fā)現(xiàn)每天給予特異性炎癥的NC/Nga小鼠250 mg/kg劑量的非瑟酮8～15 d，能顯著改善小鼠皮膚癥狀，并減少耳朵和背側(cè)皮膚處嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、CD4+T和CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)，其實(shí)質(zhì)是通過(guò)阻斷主要的NF-κB調(diào)節(jié)酶來(lái)抑制巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)。此外，非瑟酮還減少了IL-5、IL-13、腫瘤壞死因子（TNF-α），通過(guò)活化淋巴結(jié)CD4+T細(xì)胞和增加IL-10生成來(lái)抑制？捃干擾素和IL-4的生成，另外，還通過(guò)降低p65的磷酸化水平抑制NF-κB的激活[7]。

非瑟酮抑制膿毒血癥小鼠白細(xì)胞的滲透和遷移，抑制參與血管炎癥的內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體的表達(dá)。同時(shí)，它也抑制了TNF-α和IL-1β的產(chǎn)生以及人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞中蛋白激酶B（AKT）、NF-κB和ERK1/2的激活[8]。研究表明，非瑟酮抑制高糖引起的血管炎癥、血管通透性、白細(xì)胞黏附以及遷移、細(xì)胞黏附分子的表達(dá)、ROS的形成和NF-κB的激活[9]。

4 抗腫瘤作用

非瑟酮以一種蛋白依賴的方式迅速地干擾癌細(xì)胞的有絲分裂。它導(dǎo)致染色體過(guò)早的分離，使癌細(xì)胞不能順利完成復(fù)制過(guò)程。非瑟酮對(duì)幾種腫瘤細(xì)胞有抗增殖的特性，它在癌癥預(yù)防和治療方面有潛在價(jià)值，可能會(huì)減少血管生成，并通過(guò)抑制尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)[10]。

非瑟酮有很多生物效應(yīng)，其中一種就是抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，產(chǎn)生基因毒性，導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂。在細(xì)胞培養(yǎng)研究分析中發(fā)現(xiàn)，非瑟酮治療影響幾種有絲分裂蛋白的定位和磷酸化，擾亂紡錘體的形成，使得細(xì)胞分裂失敗，細(xì)胞存活能力降低[11]。

非瑟酮在各種癌細(xì)胞株中誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。有研究表明，非瑟酮介導(dǎo)的抗增殖和促凋亡作用是專門針對(duì)癌細(xì)胞的，而正常細(xì)胞則受到非瑟酮治療的影響小得多[12]。

5 抗糖尿病作用

實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)非瑟酮通過(guò)增強(qiáng)糖酵解，抑制糖原生成和增加糖原儲(chǔ)存降低糖尿病動(dòng)物的血糖水平。糖尿病大鼠喂養(yǎng)1個(gè)月的非瑟酮后，大鼠的血糖水平顯著降低，胰島素水平增加，同時(shí)糖基化血紅蛋白也減少了，與用格列齊特治療后的大鼠有著相似的代謝變化。非瑟酮通過(guò)參與碳水化合物代謝相關(guān)酶的調(diào)制達(dá)到了這些效果。在肝臟和腎臟組織中，非瑟酮增強(qiáng)了糖酵解途徑中的己糖激酶、丙酮酸激酶和乳酸脫氫酶的活性，相反地，它抑制了糖異生過(guò)程中的葡萄糖-6-磷酸酶、果糖-1，6-二磷酸酶以及葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的活性。非瑟酮治療也會(huì)影響糖尿病大鼠體內(nèi)的肝糖原代謝，促進(jìn)肝糖原合成，抑制其分解[13]。

除了調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子外，還發(fā)現(xiàn)非瑟酮能減少糖尿病的血管炎癥，最近的研究表明，非瑟酮會(huì)影響血管炎癥形成的一些病理生理過(guò)程，包括降低血管通透性，減少白細(xì)胞的遷移和黏附以及ROS的生成。非瑟酮也可能在緩解或減少糖尿病常見(jiàn)并發(fā)癥方面發(fā)揮一定的作用，糖尿病與脂蛋白代謝異常密切相關(guān)。最近的一項(xiàng)研究表明用非瑟酮治療鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的的糖尿病大鼠，可將LDL-C和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）的水平控制在正常范圍，同時(shí)增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的水平[14]。來(lái)自體內(nèi)研究的數(shù)據(jù)顯示，非瑟酮抑制高糖誘導(dǎo)的ICAM-1、血管細(xì)胞黏附分子-1和內(nèi)皮細(xì)胞中的E選擇素的過(guò)度表達(dá)，這一結(jié)果減少了人類單核細(xì)胞對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的黏附[9]。

由于大分子糖基化和多器官的高糖毒害作用，糖尿病患者經(jīng)常出現(xiàn)并發(fā)癥。非瑟酮能激活乙二醛酶1，減少糖化血紅蛋白含量，這一效果能減輕糖尿病大鼠的腎臟肥大和減少蛋白尿[15]。糖尿病的眼并發(fā)癥通常包括白內(nèi)障。最近的一項(xiàng)研究表明，用非瑟酮喂養(yǎng)糖尿病大鼠，可減輕其白內(nèi)障的嚴(yán)重程度并延緩?fù)砥诓l(fā)癥的發(fā)生[16]。此外，近幾年非瑟酮作用于1型糖尿病大鼠脊髓C-氨基丁酸A受體，對(duì)糖尿病性神經(jīng)病變有治療效果的研究也接踵而來(lái)[17]。

6 神經(jīng)保護(hù)作用

實(shí)驗(yàn)研究表明，非瑟酮是最有效的保護(hù)神經(jīng)的黃酮類物質(zhì)，能調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)以促進(jìn)細(xì)胞存活[18]。非瑟酮是所有黃酮類物質(zhì)中最有效地通過(guò)激活Ras-ERK信號(hào)通路來(lái)誘導(dǎo)軸突生長(zhǎng)和pc-12細(xì)胞分化的，特別是ERK的激活。Maher等[15]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)非瑟酮能通過(guò)激活ERK和誘導(dǎo)cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化來(lái)提高鼠的記憶力。還有研究顯示非瑟酮能在神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子提取后通過(guò)增強(qiáng)的蛋白酶體的活性來(lái)促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生存，也就是說(shuō)它也可以作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。另外，非瑟酮通過(guò)改變GSH的代謝有效地保護(hù)了起源于神經(jīng)細(xì)胞（HT-22細(xì)胞）的大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受谷氨酸毒性和低血糖的損傷，還能通過(guò)清除ROS來(lái)阻止過(guò)氧化氫損傷神經(jīng)元[19]。非瑟酮治療抑制了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的入侵，能抑制多功能基因家族的表達(dá)，其抗侵入作用與誘導(dǎo)這種細(xì)胞中ERK的磷酸化有關(guān)。在用非瑟酮治療后，抑郁鼠的前額葉和海馬中的羥色胺和去甲腎上腺素水平提高了，腦中的單胺氧化酶活性也被抑制了[20]。

實(shí)驗(yàn)按照30 mg/kg劑量的非瑟酮給鼠進(jìn)行腹腔注射，結(jié)果在鼠的大腦組織中平均檢測(cè)到有8.23 ng的非瑟酮，并且在恢復(fù)鼠的紋狀體和鼠腦皮層缺血區(qū)域的細(xì)胞結(jié)構(gòu)起到了一定的作用，而對(duì)照組用相同劑量的蒸餾水注射到鼠的腹腔卻沒(méi)有這種效果。在兔腦血栓栓塞模型中，非瑟酮使兔腦卒中后的行為缺陷顯著減少，這將為一新穎的治療腦卒中的方法提供證據(jù)。

來(lái)自腦腫瘤細(xì)胞和其微血管內(nèi)皮細(xì)胞的促炎因子COX-2和MMP-9增加了對(duì)血腦屏障的破壞，應(yīng)用非瑟酮后可抑制毛細(xì)血管樣結(jié)構(gòu)形成，Tahanian等[21]還證實(shí)非瑟酮可抑制Cox-2和MMP-9的活性以及蛋白和mRNA的表達(dá)。鋁是一種強(qiáng)有力的環(huán)境神經(jīng)毒素，通過(guò)激活星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和相關(guān)炎性反應(yīng)來(lái)影響腦的功能。氯化鋁被認(rèn)定與過(guò)氧化脂質(zhì)類（LPO）的增多，超氧化物歧化酶（SOD）、GSH和谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶（GST）的減少有關(guān)，非瑟酮治療能增加鼠大腦組織（皮層和海馬）中抗氧化劑SOD、GST和GSH的含量，減少LPO的含量。此外，有研究表明非瑟酮保護(hù)PC-12細(xì)胞免受ROS的破壞，誘導(dǎo)ERK、p38、和PC-12細(xì)胞中AKT的磷酸化[22]。用非瑟酮喂養(yǎng)小鼠后，氯化鋁的含量可降低，逆轉(zhuǎn)氯化鋁對(duì)認(rèn)知記憶的損傷，進(jìn)而減輕神經(jīng)毒性作用。同時(shí)，它也抑制了星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞的活性，從而減少了氯化鋁誘導(dǎo)產(chǎn)生的促炎因子如TNF-α、IL-1β和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，同時(shí)也改善了氯化鋁引起的神經(jīng)毒性和神經(jīng)炎癥所致的形態(tài)異常[23]。

7 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

以往都認(rèn)為脂質(zhì)代謝失調(diào)是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的唯一原因，現(xiàn)在越來(lái)越多的證據(jù)表明，適應(yīng)不良的慢性炎性反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的起始和發(fā)展過(guò)程中也起著至關(guān)重要的作用[24]。最近的研究結(jié)果表明中性粒細(xì)胞也有參與調(diào)節(jié)動(dòng)脈硬化的發(fā)生[25]。另外，IL-1β、IL-6、TNF-α、P-選擇素和脂氧合酶也促進(jìn)了動(dòng)脈硬化的形成。實(shí)驗(yàn)和臨床研究已經(jīng)證明抗炎和免疫調(diào)節(jié)療法能降低心血管疾病和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26]。吞噬細(xì)胞吞噬LDLs形成泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞的累積導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。研究顯示非瑟酮具有抗氧化的特性，能抑制LDLs的氧化[27]。非瑟酮抑制銅離子依賴型LDL-C氧化，通過(guò)減少mRNA表達(dá)來(lái)抑制巨噬細(xì)胞CD36受體的表達(dá)，隨后又能阻止氧化的LDLs結(jié)合巨噬細(xì)胞上的b類清道夫受體CD36。

8 小結(jié)

非瑟酮作為一種從天然植物中提取出來(lái)的中藥，因其強(qiáng)大的抗氧化、抗炎、抗腫瘤等作用，通過(guò)改善行為、學(xué)習(xí)能力和記憶力來(lái)增強(qiáng)動(dòng)物的神經(jīng)功能，具有廣泛的經(jīng)濟(jì)及藥用價(jià)值，被認(rèn)為有促進(jìn)健康的效果。近來(lái)因其對(duì)糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖和脂質(zhì)代謝異常等的有益作用而備受關(guān)注。目前，非瑟酮正在被進(jìn)一步地研究。為將非瑟酮的藥理作用潛能應(yīng)用到臨床上，需設(shè)計(jì)良好的動(dòng)物試驗(yàn)，進(jìn)行可靠的分析，進(jìn)一步確立其藥理作用及其在臨床上的可行性，引領(lǐng)未來(lái)臨床試驗(yàn)的道路，為臨床上改善或治愈某些疾病提供更多可行的策略，幫助一些疾病管理的方法找到更多創(chuàng)新的輔助或單療療法，以改善患者的預(yù)后。它將有望作為一種新型、高效、經(jīng)濟(jì)的藥物在臨床治療中得到實(shí)際應(yīng)用。

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（收稿日期：2018-04-17 本文編輯：關(guān) 婧）