異維A酸少見不良反應(yīng)及相應(yīng)對策

王程 李弘揚 馬鵬程

摘 要：異維A酸又名13-順式維A酸，是維生素A代謝中出現(xiàn)的天然生理活性性物質(zhì)，在皮膚科疾病中有著廣泛的運用，但隨著其數(shù)十年的臨床應(yīng)用以及使用范圍的逐漸推廣，一些少見的不良反應(yīng)也在逐漸被發(fā)現(xiàn)和報道。為異維A酸的臨床安全用藥提供警示，本文收集了近年來的報道，并對其相應(yīng)的對策做了簡單的分析總結(jié)。

關(guān)鍵詞：異維A酸；不良反應(yīng)；治療

中圖分類號：R969 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.13.014

文章編號：1006-1959（2018）13-0045-07

Abstract：Isotretinoin，also known as 13-cis-retinoic acid，is a natural physiological active substance in vitamin A metabolism and is widely used in dermatological diseases.However，with its decades of clinical application and use of the scope of gradual promotion，some rare adverse reactions are also gradually found and reported.In order to provide warning for the safe use of Isotretinoin in clinic，this paper collected the reports in recent years，and made a simple analysis and summary of the corresponding countermeasures.

Key words：Isotretinoin；Adverse reactions；Treatment

異維A酸（isotretinoin），即13-順式維A酸（13-cis-RA），是維生素A代謝過程中具有生理活性的代謝產(chǎn)物，于1955年被首次合成。臨床主要是系統(tǒng)用于重度難治性結(jié)節(jié)性痤瘡，但由于異維A酸在抗炎、免疫調(diào)節(jié)以及抗腫瘤等方面也有一定的作用，所以偶爾經(jīng)驗性用于化膿性汗腺炎、銀屑病、毛發(fā)紅糠疹、尖銳濕疣、不同類型的紅斑狼瘡以及皮膚T細(xì)胞淋巴瘤等皮膚科疾病[1]。目前的維A酸核受體理論并不能解釋異維A酸的作用機(jī)理，其相關(guān)機(jī)制方面的研究仍在進(jìn)一步地深入探究。異維A酸常見的不良反應(yīng)主要見于皮膚黏膜方面，常常表現(xiàn)為紅斑、干燥、脫屑、瘙癢、刺痛等。其次就是致畸性，也是其最棘手的不良反應(yīng)。但經(jīng)過數(shù)十年的臨床應(yīng)用以及適應(yīng)癥的不斷擴(kuò)大，一些少見的不良反應(yīng)也逐漸被發(fā)現(xiàn)和報道。

1皮膚及附屬器相關(guān)不良反應(yīng)

1.1皮膚黏膜刺激癥狀 皮膚黏膜的不良反應(yīng)發(fā)生較早，也是最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)，不論是外用還是內(nèi)服都可發(fā)生，其中唇炎的發(fā)生率最高，占85%，但這也是藥物吸收的表現(xiàn)，其他如口干、眼干、面部紅斑、瞼結(jié)膜炎及干燥癥均高于30%。皮膚黏膜反應(yīng)可以通過保濕劑、滴眼液、潤唇膏等得到改善。

1.2甲相關(guān)損害 Figueiras[2]等人報道了1例19歲Ⅲ級痤瘡的男性的案例。該患者此前并沒有服用過其他藥物，且沒有甲疾病史，口服異維A酸40 mg/d，6個月后，甲周均出現(xiàn)不同程度的紅斑、水腫、糜爛，并且由于趾甲周圍肉芽腫樣組織增生，出現(xiàn)了嵌甲的情況?；颊咦允鐾獠烈恍┧獎┖团鹚崛芤禾幚砗?，指甲周圍皮損有明顯改善，但第一及第二趾甲損害依舊不能緩解。就診后，給予口服抗菌素、強(qiáng)的松40 mg/d，配合外用硼酸溶液及穿寬松的鞋子。就診后患者繼續(xù)服用異維A酸1個月（異維A酸治療共7個月），停藥后甲溝炎及嵌甲的情況仍有所進(jìn)展，最終外科處理。類似病例匯總最多的一次報道發(fā)表于1988年，4例患者均在再次服用異維A酸后，甲部相同損害復(fù)發(fā)[3]。Baran推測該不良反應(yīng)可能與過量的維甲酸類藥物導(dǎo)致的甲部上皮異常增殖有關(guān)，非正常的上皮增殖導(dǎo)致鱗屑堆積，而該鱗屑被機(jī)體視為外來物質(zhì)，引起相關(guān)炎癥反應(yīng)[4]。

其他少見的甲相關(guān)的不良反應(yīng)還有甲營養(yǎng)不良伴發(fā)甲畸形，1例18歲的女性患者口服異維A酸50 mg/d 2個月后，雙側(cè)拇指指甲出現(xiàn)橫向的凹陷，并在右拇指甲近端及新月體上方出現(xiàn)片狀甲缺損，在排除刺激物接觸與其他甲疾病后，研究者推測該癥狀與口服異維A酸有關(guān)，且可能是異維A酸導(dǎo)致的甲角化異常，與此相關(guān)的改變?nèi)缂装遄儽?，甲角質(zhì)軟化，甲剝離等也鮮有報道[5]。

此外，Gregorious[6]首次報道了1例與異維A酸相關(guān)的白甲癥的案例。常見的白甲癥可能與藥物、帶狀皰疹感染、外傷、代謝紊亂、藥物化學(xué)治療、肝腎疾病、鉈或砷中毒等有關(guān)，但該患者除口服1個月異維A酸外，不存在其他基礎(chǔ)疾病和藥物治療史等。此前并無異維A酸與白甲癥相關(guān)的報道。對于此種情況，無需特殊處理與檢查，停藥后一段時間癥狀會自然消失。該患者在治療療程結(jié)束后2個月，白甲癥狀消失。

1.3皮膚變態(tài)反應(yīng) 在西方國家，花生過敏的發(fā)生率為1.5%，由于花生與豆類植物之間存在著廣泛交叉過敏，尤其是大豆，而口服異維A酸的輔料中包含大豆油成分，所以對于有花生過敏史的患者來說，使用口服異維A酸可能會出現(xiàn)過敏反應(yīng)。ALden等人建立了一條臨床路徑，主要包括特異性IgE的檢測以及皮膚針刺試驗，用以篩選出可以進(jìn)行異維A酸治療的患者[7]。但Pierret等人并不認(rèn)同大豆與花生之間存在交叉過敏反應(yīng)。他們通過血總IgE、放射變應(yīng)原吸附實驗以及皮膚針刺試驗篩選出對花生存過敏而對大豆不過敏的患者，給予10～20 mg的異維A酸口服，結(jié)果這些患者在此后的6個月治療中無明顯過敏現(xiàn)象發(fā)生，表現(xiàn)為對異維A酸耐受[8]。盡管如此，如果臨床中患者在使用異維A酸后出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)等過敏反應(yīng)癥狀時，臨床醫(yī)生任然需要仔細(xì)排查以確認(rèn)是否與使用該藥物的基質(zhì)有關(guān)，并積極處理，如脫敏療法或停藥。

1.4接觸性皮炎 雖然異維A酸在皮膚黏膜的主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為紅斑、干燥、脫屑、瘙癢、刺痛等，但也會增加其他物質(zhì)產(chǎn)生嚴(yán)重的接觸性皮炎的機(jī)會，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的注意。1例男性患者之前對鎳并不敏感，在口服異維A酸5個月后，戒指的佩戴部位、佩戴手表的手腕部位及下腹部出現(xiàn)不同程度的濕疹樣皮疹?；颊咦允霾淮魇直砗笠欢螘r間，腕部皮疹消退，更換過幾次皮帶后下腹部皮損依然存在，手指每次接觸戒指都會導(dǎo)致皮疹復(fù)發(fā)（經(jīng)檢測，其皮帶扣與手表均含金屬鎳）。停藥后一段時間，下腹部皮損有所改善。該案例是第一例報道的與異維A酸有關(guān)的金屬鎳導(dǎo)致的接觸性皮炎，這可能由于異維A酸導(dǎo)致的皮膚角質(zhì)層變薄，從而破壞了皮膚的屏障功能，導(dǎo)致皮膚敏感性增加。同時異維A酸也能夠影響朗格漢斯細(xì)胞將抗原提呈給CD4+ T細(xì)胞，從而使其對金屬鎳更加敏感[9]。

1.5其他 有關(guān)高劑量維生素A攝取后導(dǎo)致化膿性肉芽腫的報道最早見于1979年。2016年，Simmons等人報道了1例患有結(jié)節(jié)囊腫性痤瘡的女性，口服異維A酸30 mg/d，持續(xù)用藥2個月后，劑量增加至40 mg/d，隨后患者顳部出現(xiàn)進(jìn)展性粉色瘤樣腫物，伴疼痛，診斷為化膿性肉芽腫。不論是外用還是系統(tǒng)性使用維甲酸類藥物，都有可能導(dǎo)致化膿性肉芽腫，其中異維A酸所需的劑量可能要高于依曲替酯與阿維A。針對由于異維A酸導(dǎo)致的化膿性肉芽腫，往往在中止用藥后，皮損會逐步緩解，但也可不停止使用異維A酸。短程、低劑量口服潑尼松或外用丙酸氯倍他索亦有一定療效[10]。其他與異維A酸有關(guān)的皮膚黏膜不良反應(yīng)還有口周膿腫、急性發(fā)熱性嗜中性皮病、暴發(fā)性紫癜、色素性紫癜性皮膚病等。

2精神心理相關(guān)不良反應(yīng)

作為異維A酸的主要適應(yīng)癥，痤瘡是一類在青春發(fā)育期高發(fā)的疾病，幾乎可以累積90%以上的青春期男女，其疾病本身具有一定的損容性，尤其是重度囊腫結(jié)節(jié)性痤瘡，常遺留增生性或凹陷性瘢痕。再者患者多處于青春發(fā)育期，情緒波動較大，所以這些患者本身可能會存在焦慮、不自信等心理改變。

雖然此前部分研究表明口服異維A酸與患者的抑郁等精神狀態(tài)改變沒有明確的關(guān)系[11，12]，還有研究表明痤瘡患者在應(yīng)用異維A酸治療后，焦慮和抑郁狀態(tài)有所改善[13，14]。但與異維A酸有關(guān)的精神心理變化方面的報道仍時有報道。近期亦有報道，1例13歲男性患者，既往無明顯精神相關(guān)疾病史及家族史，由于面部及背部的結(jié)節(jié)性痤瘡接受20 mg/d的異維A酸治療，2個月后出現(xiàn)持續(xù)5 d的幻覺、妄想、焦躁、易怒、睡眠障礙等癥狀，后經(jīng)正規(guī)治療，服用氟哌丁苯與奧氮平后2周癥狀消失[15]。Simic等人通過對來自法國國家藥物警戒數(shù)據(jù)庫的大量相關(guān)雙盲研究資料進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果表明在出現(xiàn)與痤瘡治療藥物相關(guān)精神心理癥狀的研究中，異維A酸發(fā)生各種不同程度精神心理癥狀的比例遠(yuǎn)高于其他非維A酸類藥物及其他類型的維A酸類藥物。在所有產(chǎn)生精神癥狀的有關(guān)維A酸類藥物的研究中，異維A酸與阿利維A酸占比最高[16]。

最新的一篇系統(tǒng)綜述表明在大量的案例報道、數(shù)據(jù)分析及回顧性研究中，肯定了異維A酸與抑郁之間的關(guān)聯(lián)，而前瞻性的研究方面，不僅沒有肯定異維A酸與抑郁之間的關(guān)聯(lián)，而且在部分研究中，患者的抑郁傾向有所改善[17]。

盡管精神心理相關(guān)不良反應(yīng)與異維A酸之間的相關(guān)性仍有爭議，但臨床醫(yī)生必須在異維A酸治療前和治療期間詳細(xì)詢問相關(guān)病史，并完善相關(guān)評分，一旦出現(xiàn)相關(guān)精神心理異常的癥狀，應(yīng)立即給予相關(guān)干預(yù)措施，必要時予以停藥處理。

3心血管及血液系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)

與異維A酸使用相關(guān)的心臟不良反應(yīng)罕有報道，Guler[18]等人第一次報道了與異維A酸有關(guān)的心包積液伴房性心動過速的案例，1例26歲女性患者在長時間的心悸發(fā)作后突然暈厥，心電圖示房性心動過速，心率149次/min，超聲心動圖提示心包積液，給予25 mg鹽酸地爾硫卓靜脈注射后回復(fù)竇性心率?；颊叽饲霸B續(xù)服用異維A酸30 mg/d長達(dá)4個月，停藥并隨訪2個月，心律正常，心包積液改善。此外，Alan[19]等人報道了1例35歲女性重度痤瘡患者，30 mg/d異維A酸使用后1個月出現(xiàn)心悸。心電圖顯示室性期前收縮，停藥后2周癥狀消失且相關(guān)檢查結(jié)果均正常。推測可能是由于異維A酸改變心肌細(xì)胞的膜通透性，從而影響心臟電活動。所以，對于服用異維A酸的患者，如果出現(xiàn)心前區(qū)不適等情況，應(yīng)考慮到異維A酸的可能的罕見不良反應(yīng)，必要時停藥，同時提示對患有心臟病的患者在使用異維A酸時應(yīng)進(jìn)行相關(guān)心電圖監(jiān)測。

對于異維A酸與血小板體積及血小板計數(shù)變化之間的關(guān)系結(jié)論不一，Karadag[20]等人通過70例患者的回顧性統(tǒng)計分析指出口服異維A酸可以輕度地提高血小板數(shù)，而平均血小板體積的縮小沒有統(tǒng)計學(xué)意義。Ataseven[21]等人通過對110例患者的回顧性統(tǒng)計學(xué)分析，認(rèn)為異維A酸可以導(dǎo)致血小板計數(shù)與平均血小板體積的減小，并推測這可能是由于異維A酸對骨髓的抑制導(dǎo)致的。稍近的樣本量為112例的回顧性研究表明口服異維A酸升高血小板數(shù)，而平均血小板體積的變化沒有統(tǒng)計學(xué)意義[22]。由于各項研究的數(shù)據(jù)變化不論有無統(tǒng)計學(xué)意義，相應(yīng)的變化數(shù)值均不具有臨床意義，所以在異維A酸使用過程中，血小板計數(shù)與平均血小板體積的變化需要緊密結(jié)合臨床分析。

4消化系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)

異維A酸用藥指導(dǎo)中，與消化系統(tǒng)有關(guān)的不良反應(yīng)主要有炎癥性腸病、肝炎、胰腺炎、牙齦炎、結(jié)腸炎、惡心及其他非特異性胃腸道癥狀，其中排在首位的即炎癥性腸病。但大樣本的回顧性統(tǒng)計學(xué)分析及個案研究均指出異維A酸與炎癥性腸病并沒有明確的因果關(guān)系[23-25]。在Rashtak[23]等人的研究中，共1078例被納入分析，其中502例未使用異維A酸，其余576例均接受了異維A酸的治療，結(jié)果顯示在前一人群中有3例被診斷為克羅恩病，10例被診斷為潰瘍性結(jié)腸炎，而后一人群中僅有5例被診斷為炎癥性腸病，其中1例為克羅恩病，其余為潰瘍性結(jié)腸炎。認(rèn)為不能將偶發(fā)的炎癥性腸病歸結(jié)于與異維A酸藥物相關(guān)，但對于有明顯炎癥性腸病危險因素的患者使用異維A酸時，臨床醫(yī)生仍需提高警惕。

5肌肉與骨骼相關(guān)不良反應(yīng)

目前，已有一些異維A酸相關(guān)骶髂關(guān)節(jié)炎的報道[26，27]，Baykal等人報道了1例18歲男性爆發(fā)性痤瘡患者，在使用40 mg/d異維A酸30 d后出現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)炎癥狀，停用異維A酸并加服鎮(zhèn)痛藥及非甾體類抗炎藥物，癥狀逐步改善。由于部分爆發(fā)性痤瘡患者發(fā)病時亦可有關(guān)節(jié)痛的表現(xiàn)，其中部分同樣會累及骶髂關(guān)節(jié)，而且有些骶髂關(guān)節(jié)部位的炎癥可在爆發(fā)性痤瘡恢復(fù)后一段時間發(fā)生，所以該患者的癥狀是否由異維A酸引起尚不能確定[28]。其它與異維A酸有關(guān)骨關(guān)節(jié)不良反應(yīng)，如彌漫性骨關(guān)節(jié)增生、脊柱關(guān)節(jié)病等也有一定的報道。其中一項前瞻性研究表明，在接受異維A酸治療的患者中，發(fā)生脊柱關(guān)節(jié)病的比例為23.1%[29]。所以，對于有骨關(guān)節(jié)疾病的患者選擇異維A酸時要格外謹(jǐn)慎，而如果患者在服用異維A酸后出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)相關(guān)疾病的表現(xiàn)，需要及時考慮可能與使用的異維A酸有關(guān)，必要時停藥或選擇其他藥物，并積極處理該類不良反應(yīng)。

骨骼肌方面，一項臨床試驗表明口服異維A酸對肌肉力量、疲勞度以及耐力并沒有明顯的影響。其中實驗組27例受試者給予30 mg/d的異維A酸口服1個月，隨后加量至60 mg/d服用2個月，3個月后再次使用肌力檢測儀進(jìn)行相關(guān)檢測，結(jié)果均未顯示明顯的肌肉力量、疲勞度和耐力方面的改變[30]。

6內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)

不同口服劑量的異維A酸均可影響垂體功能，主要表現(xiàn)為促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)類固醇、生長激素等水平降低，劑量越高降低程度越明顯，所以低治療劑量的異維A酸可降低該不良反應(yīng)，但療效可會降低[31]。

一項104例受試者（其中66例受試者給予至少4個月的異維A酸治療）的前瞻性研究表明[32]，口服異維A酸后外周血促甲狀腺激素有所升高，甲狀腺素和抗甲狀腺過氧化物酶水平降低，甲狀腺體積縮小。同樣的結(jié)果在Yildirim[33]等人的研究結(jié)果中得到了證實，但機(jī)制尚未明確。所以不論是對于甲狀腺功能亢進(jìn)還是甲狀腺功能減退的患者，在進(jìn)行異維A酸治療過程中都需要對甲狀腺功能進(jìn)行監(jiān)測。

男性乳房發(fā)育是異維A酸的較罕見的副作用，Ustun報道了1例20歲男性患者，連續(xù)口服異維A酸20 mg/d后3個月，發(fā)現(xiàn)其右側(cè)乳房變大。此前也有2個類似的案例報道。這可能是由于異維A酸可使患者體內(nèi)雄激素水平降低導(dǎo)致的，輕度的男性乳房發(fā)育停藥后一段時間可自行恢復(fù)，如有必要，可行減乳術(shù)[34]。

7泌尿與生殖系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)

有關(guān)異維A酸對男性生育功能影響的研究較少，Cinar等人通過對92例（最終82例完成試驗）男性志愿者的研究（給予6個月120 mg/kg累積劑量的異維A酸）發(fā)現(xiàn)，有關(guān)男性生殖細(xì)胞的各項參數(shù)，如精子數(shù)量、密度、形態(tài)、活力及運動能力等在用藥后均有所升高，而總睪酮、黃體生成素和卵泡刺激素等激素水平?jīng)]有變化。研究表明異維A酸對男性下丘腦-垂體-腎上腺軸沒有影響，而對男性生殖細(xì)胞的增殖有一定積極作用，但這僅限于推薦劑量下的異維A酸的使用，當(dāng)過量使用時可導(dǎo)致精原細(xì)胞的退化[35]。

雖然服用異維A酸對女性的主要生育功能指標(biāo)，如總卵巢體積、卵泡數(shù)及抗穆勒氏管激素水平等存在一定影響，但研究結(jié)果表明在服用異維A酸停藥后第12個月，這些指標(biāo)均回升至正常水平，且與用藥結(jié)束時的數(shù)據(jù)間存在統(tǒng)計學(xué)差異，即隨著時間延長，異維A酸對女生生育功能的影響逐漸消失[36]。

Solak等人通過研究51例男性痤瘡患者服用異維A酸（30 mg/d）對血清尿酸水平的影響，首次證實了治療劑量的異維A酸對血尿酸水平有顯著升高作用，患者在治療第1個月和第2個月結(jié)束時，血尿酸水平均顯著升高[37]。尿酸常與腎臟疾病、高血壓、代謝綜合征及痛風(fēng)等疾病的發(fā)生、發(fā)展存在一定聯(lián)系，所以對于有這些疾病病史的患者，服藥前要慎重考慮可能出現(xiàn)的原有疾病變化的可能。

異維A酸治療期間可能會出現(xiàn)血尿，常被認(rèn)為是由異維A酸導(dǎo)致泌尿道黏膜干燥所致。Yesilkaya等人通過對共計140例患者[其中88例為試驗組，予以0.5 mg/（kg·d）異維A酸口服，并在其后的6個月內(nèi)，逐步增量至10.5 mg/（kg·d）；對照組為外用過氧化苯甲酰和氧氟沙星等藥物]進(jìn)行為期半年的研究發(fā)現(xiàn)，盡管實驗組的血尿發(fā)生率（17.0%）較對照組（7.7%）高，但兩組間并無統(tǒng)計學(xué)顯著差異。即使如此，當(dāng)出現(xiàn)血尿、尿頻與排尿困難等泌尿系統(tǒng)癥狀時，排除其他疾病后，仍需考慮異維A酸不良反應(yīng)的可能[38]。

最近一項案例報道表明，異維A酸可導(dǎo)致罕見的尿道炎不良反應(yīng)。患者28歲，男性，在出現(xiàn)尿道刺激癥狀前曾口服40 mg/d異維A酸1月并加量至60 mg/d用藥5 d，減量后癥狀迅好轉(zhuǎn)。雖然具體診斷還可能存在一定的爭議，但研究者肯定其與異維A酸之間存在一定的聯(lián)系，具體機(jī)制尚不明確[39]。

8其他不良反應(yīng)

Johnson[40]等人首次報道了1例與口服異維A酸相關(guān)的復(fù)發(fā)性角膜上皮糜爛案例。1例女性重度痤瘡患者，在過去的18個月內(nèi)口服異維A酸20 mg/d，此后突發(fā)左眼的畏光、流淚、發(fā)紅及疼痛，角膜上皮輕度破損，外用抗生素眼膏后1月再次以相同癥狀。該患者2年前角膜有過輕度外傷，異維A酸可能是角膜損害的加重的因素之一。其他眼部少見不良反應(yīng)，如視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層變薄、黃斑出血、眼內(nèi)壓增高亦有報道，出現(xiàn)此類情況需及時停藥，并對癥處理。Topal[41]首次報道了1例由異維A酸而導(dǎo)致陰道出血與性交困難的案例。

9用藥期間的實驗室監(jiān)測

既然異維A酸在臨床有如此多的不良反應(yīng)，那么用藥期間的實驗室監(jiān)測顯得尤為重要。Lee[42]等人采用統(tǒng)計學(xué)方法對342項相關(guān)研究進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，在定期接受實驗室檢查的患者中，僅有白細(xì)胞計數(shù)、肝功能及血脂三項結(jié)果的改變存在統(tǒng)計學(xué)意義，且實驗室數(shù)據(jù)達(dá)到異常標(biāo)準(zhǔn)的比例很低。所以認(rèn)為對于接受規(guī)范治療的患者沒有必要進(jìn)行每月1次的系統(tǒng)實驗室檢查[43]，減少檢查頻次是相對安全的。過多的檢查不僅增加資源浪費，也會導(dǎo)致患者情緒焦慮從而損害心血管系統(tǒng)。但2個月1次的肝功能及血脂檢測還是有必要的。對于那些少見的不良反應(yīng)，對癥處理、隨訪即可，而極個別較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)可考慮停藥。

10量效關(guān)系

由于大部分與異維A酸有關(guān)的不良反應(yīng)是可預(yù)測，且與用藥劑量有關(guān)，所以異維A酸的使用量與頻次在治療過程中顯得格外重要。對于中重度痤瘡，異維A酸的經(jīng)典治療方案推薦治療劑量為0.5～1.0 mg/（kg·d）[44]。在Boyraz[45]等人進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗中，結(jié)果顯示不論是間歇抑或持續(xù)的低劑量、長療程治療方案，患者都能耐受且都療效尚可，但后者在依從性與降低復(fù)發(fā)率方面略優(yōu)于前者。Owen[46]的研究結(jié)果表明累積劑量220 mg/kg或更高，有助于降低痤瘡的復(fù)發(fā)率，期間唯一發(fā)生率略高的副作用為皮疹。Zeitany[47]等人認(rèn)為可以采用適合不同患者的個性化治療方案，治療劑量以略低于推薦劑量但又不增加復(fù)發(fā)率為宜。亦有研究者證實，只要療程達(dá)到2個月，復(fù)發(fā)率均不會有明顯差異性改變，但考慮到許多不良反應(yīng)與劑量存在一定的關(guān)系，所以推薦小劑量、長療程的治療方針[48]。

而對于口服異維A酸累積劑量的上界120～150 mg/kg，Tan[49]等人認(rèn)為該參考值可以在綜合考慮多種參數(shù)及影響因素，如緩解劑量、復(fù)發(fā)風(fēng)險的情況下，予以適度的調(diào)整。對輕中度痤瘡的治療，這一標(biāo)準(zhǔn)數(shù)值可以降低，而對于重度痤瘡，該值亦可以適當(dāng)?shù)靥岣摺?/p>

綜上可見，異維A酸的治療需要臨床醫(yī)生綜合考慮以往的經(jīng)驗、患者的病情及用藥后的療效及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，及時調(diào)整用量及使用頻次，最終在權(quán)衡療效、復(fù)發(fā)率與不良反應(yīng)后，制定最適合患者的理想治療方案。

11特殊人群的用藥

對于孕婦這類特殊人群，由于異維A酸具有致畸作用，所以，用藥前需完善問診流程。雖然有回顧性研究表明，孕期無意暴露于外用維甲酸類藥物與先天畸形、自然流產(chǎn)、出生低體重和早產(chǎn)沒有明確關(guān)聯(lián)[50]，外用全反式維甲酸胚胎毒性也被證實為安全，但仍建議孕期避免使用外用異維A酸，口服異維A酸更是禁忌。如堅持治療，服用異維A酸期間及服藥前后3個月內(nèi)，男女雙方均必須嚴(yán)格避孕。對于孕產(chǎn)婦痤瘡的治療，推薦首選外用藥物，比如外用抗生素、過氧化苯甲酰、壬二酸和水楊酸等，避免口服藥物。

新生兒（出生6周以內(nèi)）痤瘡，應(yīng)當(dāng)以溫和的潔面劑和清水清潔面部為主；嬰兒（6周～1歲）痤瘡?fù)哂幸欢ǖ淖韵扌?，但也可以使用外用的抗生素、外用維甲酸類藥物、口服非四環(huán)素類抗生素等[51]，如有必要（嚴(yán)重的結(jié)節(jié)、囊腫），也可口服異維A酸[52]；兒童期（1～8歲）痤瘡比較罕見，應(yīng)該積極尋找病因，例如內(nèi)分泌方面的疾病，同時需要避免使用四環(huán)素類抗生素，并且兒童期的痤瘡應(yīng)該積極治療，避免留下瘢痕。>8歲的患者治療方式可以參考成年人的治療方法[53]。

12總結(jié)

異維A酸治療痤瘡效果明確，但臨床在關(guān)注一般皮膚不良反應(yīng)的同時，應(yīng)關(guān)注系統(tǒng)不良反應(yīng)，包括非預(yù)期的不良反應(yīng)，以便采取必要的預(yù)防和治療措施。當(dāng)然，引導(dǎo)患者積極的配合治療、增強(qiáng)其依從性往往在保證療效減少不良反應(yīng)的發(fā)生同樣很重要。

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收稿日期：2018-4-2；修回日期：2018-4-20

編輯/楊倩