GP、PF及TPF方案化療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放療治療鼻咽癌的臨床療效

楊佑琦，區(qū)曉敏，周 鑫，史 琪，邢 星，胡超蘇

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

鼻咽癌是一類預(yù)后較好且以放化療為主要治療手段的惡性腫瘤。在二維放療時(shí)代，INT0099這項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)鼻咽癌的同期順鉑聯(lián)合放療在無進(jìn)展生存期（progress-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）上優(yōu)于單純放療［1］。隨后幾項(xiàng)研究也證明同期放化療可改善鼻咽癌預(yù)后［2-4］，但同時(shí)也帶來放化療相關(guān)的毒性反應(yīng)。調(diào)強(qiáng)適形放療（intensitymodulated radiotherapy，IMRT）技術(shù)的應(yīng)用提高了鼻咽癌的局部區(qū)域控制率，對(duì)正常組織實(shí)現(xiàn)了更好的保護(hù)［5-6］，但也削弱了同期放化療在局部區(qū)域控制率上的獲益。目前尚無Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)同期放化療在IMRT時(shí)代的價(jià)值。本中心一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)研究報(bào)道，誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療對(duì)比誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療及輔助化療，結(jié)果表明兩組生存情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療組伴隨有更高比例的放射性黏膜炎（52.4% vs 35.9%，P=0.02）、嘔吐（13.7%vs 4.7%，P=0.00）等不良反應(yīng)［7］。一項(xiàng)Ⅲ期多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)提示在同期放化療的基礎(chǔ)上增加誘導(dǎo)化療可提高無失敗生存率，提示誘導(dǎo)化療在改善局部晚期鼻咽癌患者預(yù)后方面可能存在價(jià)值［8］。一項(xiàng)Ⅱ期的TPF（多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶）誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療的試驗(yàn)報(bào)道97%的患者三程誘導(dǎo)化療后獲得部分緩解或完全緩解，提示TPF方案可作為誘導(dǎo)化療的選擇之一［9］。此外，有研究表明盡管存在更高比例的Ⅲ/Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，TPF方案作為誘導(dǎo)化療可能優(yōu)于PF（順鉑+氟尿嘧啶）方案［10-11］。吉西他濱是一種胞嘧啶核苷衍生物，可抑制DNA合成。GP（吉西他濱+順鉑）方案的療效和安全性已在很多復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌的臨床應(yīng)用中獲得證實(shí)［12-14］。GP方案作為誘導(dǎo)化療治療鼻咽癌也有相關(guān)的報(bào)道［15-17］，提示該方案具有良好的耐受性和療效，但目前暫無Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)。所以我們的研究旨在回顧性分析在誘導(dǎo)化療聯(lián)合IMRT及輔助化療這一模式下不同化療方案對(duì)鼻咽癌患者療效的影響。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

本研究納入2009年1月—2010年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心收治的134例行誘導(dǎo)化療聯(lián)合IMRT及輔助化療的鼻咽癌患者。誘導(dǎo)化療方案與輔助化療方案相同。其中，GP方案組為55例，PF方案組為20例，TPF方案組為59例。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 所有患者均行鼻咽部活檢病理明確為非角化性未分化型癌；② 年齡18～70歲；③ 美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分小于等于1；④ 白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于等于4×109個(gè)/ L，血紅蛋白大于等于90 g/L，血小板大于等于100×109個(gè)/L；⑤ 谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶小于1.5倍的正常值上限，肌酐清除率大于等于60 mL/min。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在臨床或影像學(xué)證據(jù)證實(shí)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；② 既往有惡性腫瘤病史，或本次診斷為雙原發(fā)腫瘤；③ 之前接受過放療、化療或手術(shù)等其他抗腫瘤治療；④ 孕婦或哺乳期婦女；⑤ 原發(fā)灶或淋巴結(jié)行手術(shù)治療（活檢除外）。所有納入研究的鼻咽癌患者分期均依據(jù)第7版國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）/美國癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期系統(tǒng)進(jìn)行TNM分期。3組的基線特征見表1。

表 1 GP/PF/TPF 3組化療方案的鼻咽癌患者基本臨床特征Tab. 1 Comparison of clinical characteristics among three groups(n)

1.2 治療方法

1.2.1 誘導(dǎo)化療及輔助化療

GP方案組采用GP方案化療（吉西他濱1 000 mg/m2，第1、8天+順鉑25 mg/m2，第1～3天），PF方案組采用PF方案（順鉑25 mg/m2，第1～3天+氟尿嘧啶500 mg/m2，第1～5天，持續(xù)靜脈滴注），TPF方案組采用TPF方案（多西他賽75 mg/m2，第1天+順鉑25 mg/m2，第1～3天+氟尿嘧啶500 mg/m2，第1～5天，持續(xù)靜脈滴注）?；熋?周重復(fù)，誘導(dǎo)化療和輔助化療各行2～3個(gè)療程?；熎陂g或結(jié)束后定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)，必要時(shí)及時(shí)予以升白細(xì)胞、升血小板及抗感染等對(duì)癥治療?；熛嚓P(guān)不良反應(yīng)評(píng)定采用常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（the Common Terminology Criteria for Adverse Events V4.0，CTCAE V4.0），3組化療方案不良反應(yīng)見表2。

表 2 GP、PF及TPF 3組化療方案不良反應(yīng)比較Tab. 2 Comparison of adverse reactions among the three groups［n(%)］

1.2.2 放療

誘導(dǎo)化療結(jié)束后行IMRT?；颊卟捎醚雠P位，頭頸肩面罩固定，定位CT掃描范圍從頭頂掃至鎖骨頭下2 cm，層厚5 mm。原發(fā)灶的大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）劑量為（66.0～70.4）Gy/（30～32）次，頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)GTV劑量采用66.0 Gy/（30～32）次。高危、低危臨床靶區(qū)劑量分別為60.0 Gy/（30～32）次和54.0 Gy/（30～32）次。正常組織劑量限制及處方劑量要求參見QUANTEC相關(guān)劑量限制標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 隨訪

輔助化療結(jié)束后在我院門診定期隨訪，中位隨訪時(shí)間為62.72個(gè)月。治療結(jié)束后2年內(nèi)每3個(gè)月門診隨訪1次，隨后的3年里每6個(gè)月復(fù)查1次，5年以后每年復(fù)查1次。復(fù)查需采集病史并行體格檢查，復(fù)查還需采用鼻咽鏡及鼻咽MRI、腹部B超、胸片或胸部CT和骨掃描。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

3組患者臨床資料及不良反應(yīng)的比較均采用χ2檢驗(yàn)。OS、無病生存期（disease-free survival，DFS）和局部無復(fù)發(fā)生存期（local recurrence-free survival，LRFS）情況的組間比較采用Kaplan-Meier法。所有統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件完成，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組化療方案療效比較

本研究納入的134例患者中位年齡為50歲，大于50歲的患者在GP方案組、PF方案組和TPF方案組中的比例分別為60.0%、40.0%和37.3%。3組T3/T4期患者所占比例分別為49.1%、20.0%和54.2%。N2/N3期患者所占比例分別為40.0%、30.0%和57.6%。3組Ⅲ/Ⅳ期患者所占比例分別為76.4%、45.0%和88.1%。此外，3組因均采用聯(lián)合順鉑方案，本研究對(duì)順鉑累積劑量進(jìn)行探討，3組順鉑累積劑量大于300 mg/m2的患者比例分別為41.8%、65.0%和37.3%。

GP方案組、PF方案組及TPF方案組的5年OS率分別為91.9%、75.1%和90.8%。5年DFS率分別為80.8%、71.5%和74.2%。5年LRFS率分別為95.8%、82.3%和96.0%。GP方案組的OS率高于PF方案組且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（91.9% vs 75.1%，P=0.041，圖1），LRFS率（95.8% vs 82.3%，P=0.058）、DFS率（80.8% vs 71.5%，P=0.332）雖高于PF方案組但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2，圖3）。TPF方案組的LRFS率也高于PF方案組且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（96.0% vs 82.3%，P=0.043），但兩組間的OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 GP方案組與TPF方案組療效比較

GP方案組與TPF方案組在性別、T分期、N分期、總分期及接受順鉑總劑量上的分布均衡（表1）。GP方案在5年OS率（91.9% vs 90.8%，P=0.721）和DFS率（80.8% vs 74.2%，P=0.309）上呈現(xiàn)略優(yōu)于TPF方案的趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間的5年LRFS率相似（95.8% vs 96.0%，P=0.710）。

2.3 化療期間3組不良反應(yīng)情況

3組患者均未觀察到Ⅲ、Ⅳ度非血液學(xué)毒性，如肝毒性、惡心嘔吐及腹瀉。TPF方案組Ⅲ、Ⅳ度中性粒細(xì)胞下降的發(fā)生率高于GP方案組及PF方案組（P=0.048），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TPF方案組Ⅲ、Ⅳ度白細(xì)胞下降及Ⅰ、Ⅱ度惡心嘔吐均高于其他兩組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外TPF方案組有3例患者出現(xiàn)粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱，1例患者出現(xiàn)Ⅱ度腹瀉。GP方案組Ⅲ、Ⅳ度血小板下降的發(fā)生率則高于PF、TPF方案組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖 1 GP方案組、PF方案組和TPF方案組的5年OS曲線Fig. 1 OS of groups GP, PF and TPF for 5 years

圖 2 GP方案組、PF方案組和TPF方案組的5年LRFS曲線Fig. 2 LRFS of groups GP, PF and TPF for 5 years

圖 3 GP方案組、PF方案組和TPF方案組的5年DFS曲線Fig. 3 DFS of groups GP, PF and TPF for 5 years

3 討 論

盡管多項(xiàng)研究已證明了在二維放療時(shí)代同期放化療在鼻咽癌治療中的作用［1-4］，但I(xiàn)MRT時(shí)代同期化療的生存獲益亟待證實(shí)。一項(xiàng)更新的Meta分析結(jié)果顯示在同期放化療聯(lián)合輔助化療組有生存獲益，但其中大部分納入的研究采用的是二維放療［18］。有研究比較同期放化療與IMRT同步補(bǔ)量（simultaneous integrated boost，SIB）的單純放療，兩組患者的局控率（80.6% vs 90.8%，P=0.100）、OS率（71.7% vs 83.2%，P=0.201）、DFS率（63.9% vs 74.6%，P=0.070）和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（79.6% vs 86.0%，P=0.270）相似。一項(xiàng)本中心的回顧性分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)同期放化療并非影響生存的獨(dú)立預(yù)后因素［19］。基于對(duì)同期放化療耐受性的考慮，誘導(dǎo)化療聯(lián)合IMRT及輔助化療也是一種值得探索的治療策略。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)順鉑累積劑量超過300 mg/m2是影響DMFS、DFS和OS的獨(dú)立預(yù)后因素［19］。所以本研究將順鉑累積劑量納入臨床特征分析。盡管3組患者在年齡、T分期和總分期中的分布方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，將GP方案組與TPF方案組進(jìn)行比較，提示兩組在性別、T分期、N分期、總分期及順鉑累積劑量的分布基本均衡。PF方案組局部晚期鼻咽癌患者比例較另外兩組偏低，僅占45%，而順鉑累積劑量大于300 mg/m2的患者比例明顯高于另外兩組，這提示即使PF方案組的患者分期相對(duì)較早，順鉑累積劑量較高，也并未改善PF方案組患者的預(yù)后。

誘導(dǎo)化療在臨床廣泛應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)主要在于：① 能快速減輕腫瘤負(fù)荷，減輕臨床癥狀，同時(shí)腫瘤退縮后有利于放療計(jì)劃的設(shè)計(jì)以保護(hù)正常組織；② 放療前腫瘤血供佳，腫瘤部位能達(dá)到有效的化療藥物濃度；③ 可殺滅微小轉(zhuǎn)移灶；④ 患者對(duì)誘導(dǎo)化療的耐受性較同期化療及輔助化療更好。Hui等［20］開展的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)提示誘導(dǎo)化療提高了3年的OS率（94.1%vs 67.7%，P=0.012）。一項(xiàng)Ⅲ期多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)報(bào)道在同期放化療的基礎(chǔ)上增加TPF方案誘導(dǎo)化療能提高3年無失敗生存率（80% vs 72%，P=0.034），提示TPF方案誘導(dǎo)化療的增加可改善無失敗生存 情況［8］。Peng等［10］對(duì)3 738例分別接受TPF方案、PF方案及TP方案（多西他賽聯(lián)合順鉑）誘導(dǎo)化療的局部晚期鼻咽癌患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)TPF方案在3年DFS率（84.7% vs 79.3%，P=0.004）、OS率（93.6% vs 90.8%，P=0.047）及LRFS率（94.1% vs 90.4%，P=0.002）優(yōu)于PF方案，這一結(jié)論與本研究的結(jié)果相似。但是TPF方案的應(yīng)用存在一定限制，氟尿嘧啶需要持續(xù)靜脈滴注，而多西他賽需要地塞米松預(yù)處理，可能增加糖尿病、胃潰瘍的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。GP方案在復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移鼻咽癌中一線化療的地位已在一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中證實(shí)，GP方案與PF方案組的PFS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（7.0個(gè)月 vs 5.6個(gè)月，P＜0.000 1）［21］。Yau等［22］報(bào)道GP方案與PF方案誘導(dǎo)化療兩組生存情況相似，GP方案組鼻咽病灶的客觀緩解率高于PF方案組（91.2% vs 75.0%，P=0.083）。但該研究納入ⅣA/ⅣB期患者，局部區(qū)域病灶分期晚，可能難以觀察到明顯的局部區(qū)域控制率獲益。Zheng等［23］分析604例經(jīng)二維放療或IMRT的局部晚期鼻咽癌患者，發(fā)現(xiàn)盡管誘導(dǎo)化療的增加并未帶來生存獲益，但GP方案誘導(dǎo)化療是OS的獨(dú)立預(yù)后因素（P=0.038），并在無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存方面有改善生存的趨勢(shì)（P=0.109），提示GP方案作為誘導(dǎo)化療在治療局部晚期鼻咽癌患者中可能優(yōu)于TP方案或PF方案。相似的結(jié)果在Zhao等［24］的研究中也有報(bào)道，提示在非流行區(qū)鼻咽癌患者的亞組分析中，男性患者或雙頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者經(jīng)GP方案誘導(dǎo)化療后較TP方案或PF方案在OS上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Wu等［16］發(fā)表的一項(xiàng)GP方案聯(lián)合IMRT治療局部晚期鼻咽癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果報(bào)道了5年局部控制率、區(qū)域控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和OS率分別為93.2%、92.3%、89.0%和82.1%，提示GP方案聯(lián)合IMRT是一種安全有效的治療策略。

輔助化療的地位目前仍存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果提示同期放化療聯(lián)合輔助化療較同期放化療有生存獲益［25］。另一項(xiàng)Meta分析結(jié)果則顯示輔助化療未能改善生存［26］。Chen等［27］發(fā)起的一項(xiàng)Ⅲ期多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果證明，同期放化療聯(lián)合PF方案輔助化療與同期放化療相比，2年無失敗生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（86% vs 84%，P=0.130）［27］。

在本研究誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療和輔助化療這一治療模式中，觀察到GP方案在OS方面略優(yōu)于PF方案，TPF方案在局部控制率上略優(yōu)于PF方案，TPF方案在臨床療效方面并未優(yōu)于GP方案，而中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率顯著高于其他兩組。結(jié)合上述研究結(jié)果，這提示GP方案在臨床療效和不良反應(yīng)方面可能優(yōu)于PF方案及TPF方案。但因PF方案組病例數(shù)較少，且回顧性分析入組可能存在偏倚，這一結(jié)論尚需大樣本的前瞻性臨床試驗(yàn)來證實(shí)。GP方案在無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者中的療效值得進(jìn)一步探索和驗(yàn)證。