非小細(xì)胞肺癌袖式切除術(shù)的預(yù)后分析

鄭佳杰，顧 暢，羅繼壯，王奕洋，陳海泉

1.上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院，上海200030；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

肺葉袖式切除是一種切除一段連續(xù)的支氣管，再將相鄰的肺葉的次級(jí)支氣管與主支氣管進(jìn)行端端吻合的手術(shù)［1］，這類(lèi)手術(shù)最初是用于不能耐受全肺切除的腫瘤患者，或者良性疾病。由于能有效地保留患者的肺功能，有人認(rèn)為只要解剖學(xué)位置合適，對(duì)所有中央型非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者均可以進(jìn)行這類(lèi)手術(shù)。許多研究結(jié)果顯示肺葉袖式切除在腫瘤和淋巴結(jié)清除上都與全肺切除大致相同［2-3］。此外，這些研究還發(fā)現(xiàn)在接受袖式切除術(shù)的NSCLC患者生存率都不低于全肺切除，同時(shí)擁有更好的生活質(zhì)量。因此，本研究旨在通過(guò)近幾年的數(shù)據(jù)總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，了解中央型非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后因素，分析肺葉袖式切除的死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率，以及腫瘤復(fù)發(fā)率和長(zhǎng)期存活率之間的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 患者選取

本研究從2010年1月—2015年9月在上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院行袖式切除的患者中選取了144例患者（男性134例，女性10例），平均年齡為（60.39±8.37）歲（36～78歲）。病理分型主要是鱗癌，共108例（75.0%）。所有患者中有16例患者的氣管殘端為陽(yáng)性，12例患者脈管內(nèi)發(fā)現(xiàn)癌栓。

1.2 術(shù)前評(píng)估

入組患者術(shù)前的常規(guī)檢查包括體格檢查、血液檢查（包括血常規(guī)、肝腎功能和凝血功能等）以及心肺功能檢查，以評(píng)估患者的一般情況，同時(shí)進(jìn)行頭顱、胸部CT以及腹部B超檢查，明確病灶部位，并排除手術(shù)禁忌證。對(duì)心臟病高?；颊哌M(jìn)行心超、冠脈造影、平板運(yùn)動(dòng)等檢查，以降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。部分患者會(huì)根據(jù)需要行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomographycomputed tomography，PET/CT）、超聲支氣管鏡（endobronchial ultrasonography，EBUS）、支氣管鏡、骨掃描、縱隔鏡及穿刺活檢術(shù)等檢查判斷病灶性質(zhì)，了解遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀況［4］。

1.3 手術(shù)

術(shù)中所有可見(jiàn)腫瘤組織均被完整切除，確保無(wú)肉眼可見(jiàn)的腫瘤組織。同時(shí)，切端會(huì)做術(shù)中冰凍病理切片檢查，保證患者得到根治性腫瘤切除，如果冰凍切片結(jié)果為陽(yáng)性，則擴(kuò)大切除范圍，盡可能保證切緣陰性。術(shù)中常規(guī)進(jìn)行根治性淋巴結(jié)清掃術(shù)。如果腫瘤直接侵犯血管或淋巴結(jié)累及，則在必要時(shí)行血管重建，確保腫瘤盡可能完全切除。

本研究中，大多數(shù)袖式切除針對(duì)上葉腫瘤（115例），還有20例行下葉切除，4例行中葉切除，3例行中上葉切除以及2例行中下葉切除。TNM分期分類(lèi)如下：24例為ⅠA期，16例為ⅠB期，9例為ⅡA期，30例為ⅡB期，42例為ⅢA期，19例為ⅢB期，4例為Ⅳ期（術(shù)中發(fā)現(xiàn)胸膜播散）。

1.4 隨訪(fǎng)

患者從手術(shù)當(dāng)日開(kāi)始隨訪(fǎng)，直至死亡或至截止日期（2017年6月），平均時(shí)長(zhǎng)34.25個(gè)月。通過(guò)臨床記錄、死亡證明或親屬提供的資料判斷死因，同時(shí)將手術(shù)導(dǎo)致的死亡定義為術(shù)后90 d內(nèi)死亡或直接與手術(shù)有關(guān)。術(shù)后并發(fā)癥為術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生的或直接與手術(shù)有關(guān)但超出30 d的并發(fā)癥。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0和Graphpad分析。采用Kaplan-Meier曲線(xiàn)、Cox回歸進(jìn)行繪制和比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 組織病理學(xué)與疾病分期

108例患者診斷為鱗癌，36例診斷為非鱗癌（腺癌24例，大細(xì)胞癌4例，腺鱗癌2例，其他類(lèi)型6例）。所有的腫瘤病理分期參考了第8版的肺癌的TNM分期系統(tǒng)。具體病理分期見(jiàn)表1。

表 1 144例患者TNM分期以及病理分型Tab. 1 TNM stage and pathological features of 144 patients

2.2 手術(shù)并發(fā)癥和死亡病例

術(shù)后咳嗽、咳痰可以促進(jìn)肺復(fù)張。術(shù)后預(yù)防性給藥?kù)o脈注射抗生素。并對(duì)血栓高?；颊呓o予低分子量肝素治療。復(fù)查胸片判斷肺復(fù)張情況。當(dāng)確定無(wú)漏氣，每日胸腔積液小于200 mL時(shí)可拔除胸導(dǎo)管。分期為ⅡA及以上后，我們會(huì)建議進(jìn)行全身化療。

表2顯示了這些患者術(shù)后并發(fā)癥及死亡情況。術(shù)后90 d內(nèi)的死亡率為2.78%。2例患者的死因是由肺炎導(dǎo)致的多臟器功能衰竭，1例患者由于術(shù)后吻合口破裂導(dǎo)致死亡，另1例患者死因?yàn)樾g(shù)后2個(gè)月突發(fā)胸腔內(nèi)大出血。

有16例患者出現(xiàn)非致命并發(fā)癥（表2）。術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為13.89%。1例患者在右上葉袖式切除后3個(gè)月發(fā)生吻合口狹窄，氣管鏡檢查確認(rèn)為良性病變。該患者接受了支架植入治療，避免了手術(shù)治療。1例患者術(shù)后出現(xiàn)早期支氣管胸膜瘺，經(jīng)過(guò)保守治療后康復(fù)出院。1例患者因右側(cè)上肺葉袖式切除后中葉肺不張接受了第2次手術(shù)。其他的并發(fā)癥還包括2例肺部感染，2例哮喘，3例心律失常，2例痰潴留，4例皮下氣腫，這些患者都接受保守治療并康復(fù)。

表 2 術(shù)后并發(fā)癥以及死亡情況Tab. 2 Postoperative concurrent certi fi cation and death

2.3 生存分析

直至隨訪(fǎng)結(jié)束，患者的總生存率（overall survival，OS）為66.92%，無(wú)病生存率（diseasefree survival，DFS）為50.56%（圖1A、B），有79例患者術(shù)后未復(fù)發(fā)。

我們對(duì)不同TNM分期的患者進(jìn)行分類(lèi)和計(jì)算。圖2A，2B顯示了不同T分期的生存曲線(xiàn)。T1期的OS為85.47%，T2期為69.11%，T3期為59.36%，T4期則為31.37%（P＜0.05）。T1期的DFS為66.62%，T2期為56.97%，T3為20.61%，T4期為35.41%（P ＜0.05）。

圖 1 患者的生存曲線(xiàn)OS和DFS曲線(xiàn)Fig. 1 The OS and DFS curves of the patients

針對(duì)不同的N分期，N0期的OS為85.42%，N1期為67.06%，N2期為45.86%（P＜0.05）。DFS率分別為73.59%40.40%和27.72%（P＜0.05，圖2C、D）。

對(duì)于不同TNM分期（圖2E、2F），OS分別為91.35%、82.10%、47.86%以及25.00%，而DFS分別為80.39%、52.11%、33.98%以及0%（P ＜0.05）。

單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤的不同T分期、N分期、TNM分期、病理類(lèi)型都會(huì)影響到腫瘤的復(fù)發(fā)，而患者的年齡則會(huì)影響到患者術(shù)后的生存時(shí)間（表3）。

多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤的病理類(lèi)型同時(shí)影響著患者術(shù)后的生存時(shí)間以及腫瘤復(fù)發(fā)情況，腫瘤的TNM分期則影響腫瘤的復(fù)發(fā)（表4）。

2.4 復(fù)發(fā)與死亡原因

在40例死亡病例中，34例是因?yàn)榉伟?fù)發(fā)。其中肺內(nèi)復(fù)發(fā)率為50%，有5例為氣管切端陽(yáng)性。所有因腫瘤復(fù)發(fā)死亡的患者中N0僅占20.59%。17例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中，N0患者僅有2例。

本研究對(duì)所有的復(fù)發(fā)病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，不同N分期的復(fù)發(fā)率分別為24.14%、53.49和65.12%。切端陽(yáng)性的患者中有16例復(fù)發(fā)。脈管內(nèi)有癌栓的患者有12例復(fù)發(fā)。

圖 2 不同的T分期N分期及TNM分期患者的OS和DFS曲線(xiàn)Fig. 2 The OS and DFS curves of the patients in diあerent T stages, N stages and TNM stages

表 3 單因素分析Tab. 3 Univariate analysis

表 4 多因素分析Tab. 4 Multivariate analysis

3 討 論

因?yàn)榭梢员Ａ舾嗟恼７谓M織，從而有效地提高術(shù)后心肺功能的儲(chǔ)備、減少肺水腫的概率以及因?yàn)榉窝茏枇?dǎo)致的右心功能不全從而提高患者術(shù)后生活質(zhì)量，肺葉袖式切除已被廣泛運(yùn)用于各類(lèi)手術(shù)［5］。同時(shí)，相對(duì)于全肺切除，接受袖式切除的患者還有第2次手術(shù)的機(jī)會(huì)［6］。

盡管有報(bào)道指出袖式切除術(shù)后氣管吻合口的狀況可能增加圍手術(shù)期發(fā)病率，影響患者的早期預(yù)后［7］。還有文獻(xiàn)表明肺葉袖式切除術(shù)之后的發(fā)病率和死亡率主要取決于吻合口愈合［8］。在同一研究的回顧性分析中［8］，108例接受袖式切除的患者中，23例患者發(fā)現(xiàn)吻合口異常（21%）。從本研究中也可以看出，患者在術(shù)后因吻合口導(dǎo)致的并發(fā)癥占有一定的比例。但目前大多數(shù)的研究結(jié)果證明了肺葉袖式切除術(shù)的優(yōu)越性［9-10］。肺葉袖式切除術(shù)與全肺切除術(shù)相比，患者術(shù)后死亡率沒(méi)有明顯的差異，而遠(yuǎn)期OS要明顯優(yōu)于全肺切除術(shù)［9］。Shi等［10］的Meta分析發(fā)現(xiàn)，肺袖式切除比全肺切除有更高的長(zhǎng)期生存率，死亡風(fēng)險(xiǎn)更低。Gómez-Caro等［11］發(fā)現(xiàn)，接受肺葉袖式切除的患者平均生存時(shí)間和全肺切除分別為46和34個(gè)月（P＜0.05），這些研究均證實(shí)了袖式切除的優(yōu)點(diǎn)。

然而，有研究報(bào)道［9］，接受全肺切除術(shù)的患者與接受肺葉袖式切除術(shù)的患者相比，患者更有可能為T(mén)3和T4期腫瘤或者N2組淋巴結(jié)受累，因此在對(duì)比術(shù)后生存狀態(tài)時(shí)，全肺切除術(shù)后患者就更加容易復(fù)發(fā)或者死亡。但鑒于前文所提到的術(shù)后心肺功能儲(chǔ)備［5］，袖式肺葉切除絕對(duì)是有價(jià)值的。

隨著技術(shù)的發(fā)展，接受袖式肺葉切除的患者的死亡率和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率一直在降低。我們查找的幾年前的文獻(xiàn)所記錄的5年總生存率約為40%［12-13］。而本研究的生存率則高達(dá)66.92%。此外，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為13.89%，在目前的研究中，這明顯優(yōu)于其他研究報(bào)道的發(fā)生率［14-15］。

為了保留更多的肺組織，袖式切除是否會(huì)同時(shí)增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)也是人們十分關(guān)心的問(wèn)題。在Pagès等［9］的研究中，袖式切除肺部復(fù)發(fā)率比全肺切除低。Wang等［16］報(bào)道，接受袖式切除的患者比接受全肺切除的患者有更長(zhǎng)的DFS。所有這些研究表明，全肺切除與袖式切除相比不能延緩腫瘤的復(fù)發(fā)。同時(shí)，全肺切除會(huì)有更大的創(chuàng)傷導(dǎo)致術(shù)后恢復(fù)時(shí)間更長(zhǎng)，生活質(zhì)量更差［17］。因此，我們有充分的理由認(rèn)為袖式肺葉切除是有價(jià)值的。還有研究指出，袖式切除的預(yù)后與傳統(tǒng)肺葉切除也不相上下［7］。

Tronc等報(bào)道［17］，N分期是與長(zhǎng)期生存相關(guān)的最重要因素，N1和N2期對(duì)生存都有負(fù)面影響。同樣，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)也是我們的研究中N2期患者死亡的主要原因。單因素分析顯示，N1、N2期患者OS和DFS均較差。

然而，與上述報(bào)告不同的是，我們發(fā)現(xiàn)不同N分期患者的DFS存在顯著差異，但OS無(wú)顯著差異，同時(shí)多因素分析顯示，N分期并不是疾病復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素，反而TNM分期可以影響到腫瘤的復(fù)發(fā)，也就是說(shuō)在考慮腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)需要將T、N、M分期綜合考慮。同時(shí)，有學(xué)者［18］認(rèn)為，單獨(dú)的TNM分期可能缺乏精確性，不僅要根據(jù)腫瘤大小分類(lèi)T階段，N分期的評(píng)價(jià)可能還需要根據(jù)涉及的淋巴結(jié)的陽(yáng)性比例與數(shù)量進(jìn)行［19］。

術(shù)后并發(fā)癥死亡的患者主要集中于T4期，這些患者還未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，因此導(dǎo)致了T4期DFS率偏高。

我們的研究可能有一些局限性。作為一個(gè)回顧性單一機(jī)構(gòu)研究，它可能受到各種偏倚的影響，而且很難控制。平均隨訪(fǎng)時(shí)間為34.25個(gè)月，且時(shí)間上，患者分布不均，可能導(dǎo)致長(zhǎng)期預(yù)后出現(xiàn)偏倚。未來(lái)可通過(guò)設(shè)計(jì)完善的前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證本文結(jié)論。

本研究發(fā)現(xiàn)，按照第8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)非小細(xì)胞肺癌肺葉袖式切除進(jìn)行研究之際，由于肺葉袖式切除能夠保留更多的正常肺組織，這類(lèi)手術(shù)除了具有良好的短期和長(zhǎng)期預(yù)后結(jié)果，同時(shí)因?yàn)橛兄^低的術(shù)后死亡率和復(fù)發(fā)率，肺葉袖式切除可以作為肺癌患者的優(yōu)先選擇，但在進(jìn)行預(yù)后評(píng)估時(shí)我們必須考慮除淋巴結(jié)以外更多的影響因素。