低分子肝素對肺炎合并膿毒癥患者凝血和內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響

張?zhí)煲怼”R艷萍　余方宇

[摘要] 目的 探討低分子肝素對肺炎合并膿毒癥患者凝血和內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響。 方法 選取2013年1月～2017年7月肺炎合并膿毒癥患者患者70例，隨機(jī)分為觀察組和對照組。兩組均予液體復(fù)蘇、抗感染、血管加壓藥、營養(yǎng)支持、血糖控制、臟器支持及預(yù)防應(yīng)激性潰瘍等治療，必要時予以機(jī)械通氣支持治療。觀察組加用低分子肝素0.6 mL皮下注射，2次/d，連用7 d。觀察并記錄兩組治療前后凝血功能指標(biāo)[凝血酶原時間（PT）和激活部分凝血酶原時間（APTT）]及內(nèi)皮功能指標(biāo)[血清血管性假血友病因子（vWF）和內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子1（ESM-1）]的變化，并評估其臨床效果。 結(jié)果 治療7 d后，兩組PT和APTT指標(biāo)與治療前比較均有不同程度下降（P<0.05或P<0.01），且觀察組下降幅度較對照組更顯著（P<0.05）；兩組vWF和ESM-1指標(biāo)與治療前比較均有不同程度下降（P<0.05或P<0.01），且觀察組下降值較對照組更顯著（P<0.05）；同時觀察組臨床總有效率較對照組更高（χ2=4.20，P<0.05）。 結(jié)論 低分子肝素用于肺炎合并膿毒癥患者的效果較肯定，不僅可改善其凝血功能，而且可修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。

[關(guān)鍵詞] 膿毒癥；肺炎；低分子肝素；凝血功能；內(nèi)皮細(xì)胞功能

[中圖分類號] R722 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）12-0045-03

Influence of low molecular heparin on coagulation and endothelial cell function of patients with pneumonia combined with pyemia

ZHANG Tianyi1 LU Yanping1 YU Fangyu2

1.Department of Respiration， Luqiao Hospital of Taizhou Enze Medical Center（Group），Taizhou 318050，China； 2.Emergency Ward，Luqiao Hospital of Taizhou Enze Medical Center（Group），Taizhou 318050，China

[Abstract] Objective To discuss the influence of low molecular heparin on coagulation and endothelial cell function of patients with pneumonia combined with pyemia. Methods 70 cases of patients with pneumonia combined with pyemia from January 2013 to July 2017 were divided into observation group and control group at random. The patients in two groups were given fluid resuscitation， anti-infection， vasopressor， nutrition support， control of blood sugar， organsupport， prevention of stress ulcer， and mechanical ventilatory support if necessary， and the patients in observation group were additionally given 0.6 mL low molecular heparin by hypodermic injection， twice a day， for 7 days. The changes of coagulation function indexes [prothrombin time（PT） and activated partial thrombin time（APTT）] and endothelial cell function indexes[serum von Willebrand factor（vWF） and Endothelial cell specific molecule-1 （ESM-1）] in two groups were observed before and after treatment， and the clinical curative effect was evaluated as well. Results After 7 days treatment， the PT and APTT indexes in two groups were declined than before at different degrees （P<0.05 or P<0.01）， and the declining rates in observation group were much higher than those in control group（P<0.05）. The vWF and ESM-1 indexes in two groups were declined than before at different degrees（P<0.05 or P<0.01）， and the declining rates in observation group were much higher than those in control group（P<0.05）. Meanwhile， the total clinical efficiency in observation group was much higher than that in control group （χ2=4.20，P<0.05）. Conclusion The low molecular heparin has reliable curative effect on patients with pneumonia combined with pyemia，which can improve the coagulation function and repair the endothelial cell function as well.

[Key words] Pyemia； Pneumonia； Low molecular heparin； Coagulation function； Endothelial cell function

膿毒癥是一種全身炎癥反應(yīng)綜合征，病情較危重，進(jìn)展快，可誘發(fā)膿毒癥休克、彌散性血管內(nèi)凝血和多器官功能障礙，病死率高達(dá)30%左右，在所有引起膿毒癥的病因中，肺炎占大部分[1，2]。肺炎合并膿毒癥的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，除炎癥因子外，凝血功能活化及內(nèi)皮功能受損在其發(fā)病中的作用也越來越受到臨床的重視[3，4]。低分子肝素是經(jīng)肝素降解所得的低分子量片段，近年來用于膿毒癥的治療中取得了較好的療效，但其對凝血指標(biāo)和血管內(nèi)皮功能的影響國內(nèi)外鮮有報道[5，6]。本研究探討了低分子肝素對肺炎合并膿毒癥患者凝血和內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取肺炎合并膿毒癥患者患者70例，均為2013年1月～2017年7月我院呼吸科住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2012年國際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②發(fā)病<24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性或繼發(fā)性免疫功能低下、糖尿病、惡性腫瘤、風(fēng)濕免疫及慢性感染性疾病者。采用拋硬幣法將患者分為觀察組和對照組。兩組性別構(gòu)成、年齡分布和急性生理與慢性健康（APCHAⅡ）評分等基線資料相均衡（P>0.05）。見表1。

1.2 治療方法

兩組均予液體復(fù)蘇、抗感染、血管加壓藥、營養(yǎng)支持、血糖控制、臟器支持及預(yù)防應(yīng)激性潰瘍等治療，必要時予以機(jī)械通氣支持治療。觀察組加用低分子肝素針（河北常山生化藥業(yè)公司，規(guī)格：0.4 mL/4100 IU，國藥準(zhǔn)字H20063910）0.6 mL皮下注射，2次/d，連用7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察并記錄兩組治療前后凝血功能指標(biāo)[凝血酶原時間（prothrombin time，PT）和激活部分凝血酶原時間（activated partial thrombin time，APTT）]及內(nèi)皮功能指標(biāo)[血清血管性假血友病因子（von willebrand factor，vWF）和內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子1（endothelial cell specific molecule-1，ESM-1）變化，并評估其臨床效果。

1.3.1 凝血功能指標(biāo)測定 采集患者的外周靜脈血約3～5 mL，加入含 EDTA-K2抗凝劑真空管中混勻，采用全自動血凝分析儀測定PT和APTT指標(biāo)。

1.3.2 內(nèi)皮功能指標(biāo)測定 采集患者的外周靜脈血約3～5 mL，3000 r/min低溫離心10 min分離出血清，凍存于-20℃冰箱。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清vWF和ESM-1指標(biāo)。

1.3.2 療效評估標(biāo)準(zhǔn)[8] 顯效：臨床癥狀體征、血常規(guī)、血?dú)夥治黾癆PACHEⅡ評分基本正常；有效：臨床癥狀體征、血常規(guī)、血?dú)夥治龊虯PACHE Ⅱ評分明顯改善或好轉(zhuǎn)；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或病情加重。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量和計數(shù)資料分別用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）和率表示，分別采用t檢驗或χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組凝血功能指標(biāo)比較

治療前兩組PT和APTT指標(biāo)比較相接近（P>0.05）。治療7 d后，兩組PT和APTT指標(biāo)與治療前比較均不同程度下降（P<0.05或P<0.01），且觀察組下降幅度比對照組更顯著（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組血清vWF和ESM-1指標(biāo)比較

治療前兩組血清vWF和ESM-1指標(biāo)相接近（P>0.05）。治療7 d后，兩組vWF和ESM-1指標(biāo)與治療前比較均有不同程度下降（P<0.05或P<0.01），且觀察組下降值比對照組更顯著（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組治療效果比較

治療7 d后，觀察組臨床總有效率較對照組更高（χ2=4.20，P<0.05）。見表4。

3 討論

膿毒癥以其居高不下的發(fā)生率和病死率日益受到國內(nèi)外學(xué)者的重視，膿毒癥主要是由炎癥反應(yīng)、凝血活化、血管內(nèi)皮損傷及纖溶抑制相互作用形成的級聯(lián)反應(yīng)過程，其中血小板活化可加重凝血反應(yīng)，加劇患者血液高凝狀態(tài)，促進(jìn)廣泛的微血栓的形成；而凝血系統(tǒng)也可以進(jìn)一步使炎癥反應(yīng)加劇，微血栓的大量廣泛形成使得凝血功能亢進(jìn)，活化凝血蛋白可進(jìn)一步促進(jìn)炎性細(xì)胞分泌促炎癥因子與遞質(zhì)，引起血管內(nèi)皮的損傷，血小板持續(xù)活化，引起多器官功能障礙，加重其病情。因此，凝血活化、內(nèi)皮功能損傷是膿毒癥導(dǎo)致多器官功能障礙的關(guān)鍵。糾正凝血功能紊亂和修復(fù)內(nèi)皮功能是治療膿毒癥的新方向[9-11]。內(nèi)皮功能直接測定較難，臨床上多采用vWF和ESM-1等間接血清指標(biāo)評估。vWF和ESM-1均由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌釋放，可間接反映內(nèi)皮受損引起凝血功能障礙及評估膿毒癥的嚴(yán)重程度[8]。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞障礙時，vWF和ESM-1經(jīng)受損的血管內(nèi)皮間隙大量入血中使得其血液中的水平升高，因此，vWF和ESM-1指標(biāo)可作為判斷內(nèi)皮細(xì)胞受損嚴(yán)重程度的常用指標(biāo)[12，13]。

低分子肝素是通過解聚從豬腸黏膜中提取的肝素后的產(chǎn)物，其分子量約4500 ku，具有極強(qiáng)的抗凝因子作用，且藥物的半衰期相對較長，可速而持久抑制血栓形成，改善血液高凝狀態(tài)，較普通肝素具有更高安全性。近年來研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素具有與普通肝素相似的抗凝、抑制炎癥反應(yīng)和保護(hù)血管內(nèi)皮功能功能等作用[14-16]。在抗凝方面，低分子肝素主要通過增強(qiáng)抗凝血酶-Ⅲ的活性而發(fā)揮抗凝效應(yīng)，抑制血栓形成，同時還可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子途徑抑制物而抑制凝血級聯(lián)反應(yīng)的后續(xù)步驟[17-18]；在抑制炎癥反應(yīng)方面低分子肝素可降低血清炎癥因子的分泌及釋放抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)全身組織免受炎癥損傷，從而改善全身微循環(huán)障礙；在保護(hù)血管內(nèi)皮功能方面，可有效地降低膿毒癥內(nèi)皮細(xì)胞的損失，減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的改善和修復(fù)[19-20]。崔雷等[21]研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素能通過對膿毒癥大鼠的凝血-炎癥網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)，降低血栓調(diào)節(jié)蛋白和可溶性 E-選擇素的水平，從而減輕肺組織炎癥損害，在一定程度上緩解膿毒癥的進(jìn)程。本研究示治療7 d后，觀察組血清PT和APTT指標(biāo)、vWF和ESM-1指標(biāo)下降值均較對照組更顯著，且其總有效率明顯高于對照組，提示低分子肝素用于肺炎合并膿毒癥患者的效果較肯定，不僅可改善其凝血功能，而且可修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。

總之，低分子肝素用于肺炎合并膿毒癥患者的效果較肯定，不僅可改善其凝血功能，而且可修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Antonopoulou A，Giamarellos-Bourboulis EJ. Immunomo-dulation in sepsis state of the art an d future perspective[J].Immunotherapy，2011，3（1）：117-128.

[2] 唐勇，甄玲玲，張蓓，等.低分子肝素對中國人群膿毒癥療效的 Meta 分析[J].醫(yī)學(xué)綜述，2015，21（7）：2435-2437， 2440.

[3] 田虹，王洪霞. 老年膿毒癥患者凝血功能紊亂及與預(yù)后的關(guān)系[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2014，（11）：966-969.

[4] Benoít V.Endothelial cell dysfunction in severe sepsis：a role in organ dysfunction[J]. Crit Care，2003，7（2）：130-138.

[5] 鄧詠梅，樊曉東，薛曉艷，等. 低分子肝素治療膿毒癥的臨床研究[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2008，17（2）：132-136.

[6] 宋紅轉(zhuǎn)，華諱，陳永珍. 低分子肝素對老年膿毒癥患者預(yù)后的影響[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2010，19（30）：26-27.

[7] Levy MM，F(xiàn)ink MP，Marshall JC，et al.SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference[J]. Intensive Care Med，2001，29（4）：530-538.

[8] 高戈，馮喆，常志剛，等. 2012國際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南[J]. 中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2013，25（8）：501-505.

[9] 郭清華，史春芝，王助衡，等.凝血功能紊亂與膿毒癥嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)性研究[J]. 醫(yī)學(xué)臨床研究，2015， 32（2）：335-337.

[10] Ozdemir O，Sari S. Plesiomonas shigelloides sepsis and meningoen cephalitis in a surviving neonate[J]. Journal of Microbiology Immunology and Infection，2010，43（4）：344-346.

[11] Bernard GR，Vincent JL，Laterre PF，et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis[J]. N Engl J Med，2001，344（10）：699-709.

[12] Warren L，Leea W Conrad Lilesb.Endothelial activation，dysfunction and permeability during severe infections[J]. Current Opinion in Hematology，2011，18（2）：191-196.

[13] 張曉娟，馬曉春. 膿毒癥與內(nèi)皮細(xì)胞損傷[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2012，9（6）：11-14.

[14] 華尉利，王濤. 低分子肝素類注射劑仿制品的監(jiān)管和技術(shù)評價進(jìn)展[J]. 中國新藥雜志，2014，31（11）：215.

[15] Cornet AD，Smit EG，Beishuizen A，et al. The role of heparin and allied compounds in the treatment of sepsis[J].Thromb Haemost，2007，98（3）：579-586.

[16] 吳志雄，馮坤好，譚家余，等.小劑量肝素鈉與低分子肝素鈣對膿毒癥治療作用的比較研究[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2016，15（4）：359-361.

[17] Wildhagen KC，García de Frutos P，Reutelingsperger CP，et al. Non-anticoagulant heparin prevents histone- mediated cytotoxicity in vitro and improves survival in sepsis[J]. Blood，2014，123（7）：1098-1101.

[18] 黃濤，關(guān)琦.低分子肝素治療嚴(yán)重膿毒癥的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2010，7（14）：58-59.

[19] Puymirat E，Assaoui N，Collet JP，et al. Comparison of bleeding complications and one-year survival of low molecular weight heparin versus unfractioned heparin for acute myocardial infarction in elderly patients.The FAST-MI registry[J]. Int J Cardiol，2013，166（1）：106-110.

[20] 韓宇，程青虹，匡重伸，等.低分子肝素治療膿毒癥中P-選擇素的變化及臨床意義研究[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2010，30（11）：976-979.

[21] 崔雷，程青虹，何永來，等.低分子肝素對膿毒癥大鼠可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白可溶性內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體及可溶性E-選擇素的影響[J]. 中國老年學(xué)雜志，2015，35（18）：5058-5060.

（收稿日期：2018-01-10）