刺囊酸的研究進展

王雪 南敏倫 孫丹 白雪 趙昱瑋 赫玉芳 何忠梅

中圖分類號 R284；R285 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）18-2565-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.18.26

摘 要 目的：為新型刺囊酸（EA）相關(guān)衍生物的制備及其藥理活性的深入研究提供科學依據(jù)。方法：以“刺囊酸”“資源”“衍生物”“藥理活性”“Echinocystic acid”“Ramification”“Resource”“Pharmacological activity”等為關(guān)鍵詞，組合檢索Elsevier ScienceDirect、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫中收錄的相關(guān)文獻（檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2017年10月31日），就EA的資源分布、衍生物的合成及藥理活性等方面研究進展進行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到224篇相關(guān)文獻，其中有效文獻32篇。EA廣泛分布于多種植物中；中外學者分別采用28-位的酰胺反應(yīng)，A、C環(huán)的重組和開環(huán)反應(yīng)，3—OH、16—OH的成酯反應(yīng)及生物轉(zhuǎn)化等方法對EA的結(jié)構(gòu)進行修飾，得到一系列化合物，以此來提高其生物利用度。藥理活性研究表明，EA具有抗丙型肝炎病毒和抗腫瘤活性、保護心肌細胞和血管內(nèi)皮祖細胞等作用，但目前為止對于EA更系統(tǒng)的作用機制研究仍較為匱乏。

關(guān)鍵詞 刺囊酸；資源分布；衍生物；藥理活性

刺囊酸（Echinocystic acid，EA），化學名3β，16α-二羥基齊墩果-12-烯-28-酸，分子式為C30H48O4，屬于齊墩果烷型五環(huán)三萜類化合物。由于EA的主要結(jié)構(gòu)特點是環(huán)系穩(wěn)定、活性位點少，因此除了用傳統(tǒng)的化學方法對其進行結(jié)構(gòu)修飾外，近年來還有研究利用生物轉(zhuǎn)化的方法增加其活性位點，進行更為廣泛的結(jié)構(gòu)修飾及改造，從而提高EA的生物利用度。目前的研究表明，EA具有抗丙型肝炎病毒（HCV）、抗腫瘤、保護心肌細胞保護血管內(nèi)皮祖細胞（EPCs）、抗糖尿病[1]、抗人類免疫缺陷病毒（HIV）[2]、抗流感病毒[3]等藥理活性。筆者以“刺囊酸”“資源”“衍生物”“藥理活性”“Echinocystic acid”“Resource”“Ramification”“Pharmacological activity”等為關(guān)鍵詞，組合檢索Elsevier ScienceDirect、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫的相關(guān)文獻（檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2017年10月31日），共檢索到224篇文獻，包括中文64篇，英文160篇，其中有效文獻32篇（中文22篇，英文10篇）。本文就EA的資源分布、衍生物的合成以及藥理活性等方面的研究進展進行歸納和總結(jié)，為新型EA相關(guān)衍生物的制備及其藥理活性的深入研究提供科學依據(jù)。

1 資源分布

EA廣泛分布于皂莢、豬牙皂、皂角刺、蒙自合歡等多種藥用植物中，來源較為廣泛，詳見表1。

2 EA衍生物的合成

EA屬于齊墩果烷型五環(huán)三萜類化合物，現(xiàn)有研究針對EA進行結(jié)構(gòu)修飾的主要手段有28-位酰胺類反應(yīng)，A、C環(huán)的重組及開環(huán)反應(yīng)，3—OH、16—OH的成酯反應(yīng)，EA的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)等。

2.1 EA 28-位酰胺類反應(yīng)

Yu F等[18]以O(shè)-苯并三氮唑-N，N，N′ ，N′ -四甲基脲四氟硼酸[N，N，N′ ，N′ -tetramethyl-O-（benzotriazol-1-yl）uroniumtetrafluoroborate，TBTU]為活化劑，以EA為原料與N，N-二異丙基乙胺（N，N-diisopropylethylamine，DIEA）以及無水四氫呋喃（Tetrahydrofuran，THF）于室溫下反應(yīng)，即得化合物1；再將化合物1加入碳酸鈉（Na2CO3）和富馬酸二甲酯（N，N-dimethylformamide，DMF）中，與相應(yīng)的胺在室溫下反應(yīng)，即得化合物2～8。并在沒有4-二甲氨基吡啶（4-dimethylaminopyridine，DMAP）參與反應(yīng)的情況下，以EA為原料與1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽[1-（3-dimethylaminopropyl）-3-ethylcarbodiimide hydrochloride，EDC]在無水THF存在的條件下與相應(yīng)的胺在室溫下反應(yīng)，即得化合物9～12，詳見圖1。

Yu F等[19]將上述化合物1與炔丙胺（2-propynylamine）在Na2CO3和DMF的參與下于室溫下反應(yīng)，即得化合物13；化合物13與各種相應(yīng)的疊氮化合物在硫酸銅（CuSO4）的催化下，與抗壞血酸鈉（Na-L-ascorbate）和二氯甲烷（CH2Cl2）于室溫下反應(yīng)，即得化合物14～18和化合物25～37。將上述化合物1與相應(yīng)的二胺類化合物在Na2CO3和DMF的參與下于室溫下反應(yīng)，即得化合物19～24，詳見圖2。

2.2 EA A、C環(huán)的重組及開環(huán)反應(yīng)

Wang H等[20]研究發(fā)現(xiàn)，EA在Na2CO3和DMF中與溴化芐（Benzyl Bromide，BnBr）反應(yīng)，得到化合物38；化合物38溶于CH2Cl2中與三氟乙酸酐[（CF3CO）2O]及三乙胺（Triethylamine，TEA）反應(yīng)生成化合物39；化合物39溶于吡啶（Pyridine）中與（CF3CO）2O及DMAP反應(yīng)生成化合物40；化合物40在THF-甲醇（MeOH）（1 ∶ 1，V/V）中與氫氧化鉀（KOH）反應(yīng)生成化合物41；化合物41用氯化鉻酸吡啶（Pyridiniumchlorochromate，PCC）對C-3羥基進行氧化，然后將其與CH2Cl2反應(yīng)，得到化合物42；將化合物42中C-16羥基上的乙?；ズ蟮玫街虚g產(chǎn)物化合物43；化合物43在間氯過氧苯甲酸（3-Chloroperbenzoic acid，M-CPBA）的參與下進行拜耳-維立格（Baeyer-Villiger）氧化重排反應(yīng)，得到化合物44；將化合物44以鈀碳（Palladium-carbon，Pd/C）為催化劑進行催化加氫，并在THF-MeOH（1 ∶ 1，V/V）的參與下轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的內(nèi)酯化合物45（化合物45），并通過環(huán)A切割得到的化合物46，以及在氫化鋁鋰（Lithium Aluminium Hydride，LAH）和THF參與下還原生成化合物47，詳見圖3。

為了合成C-順式衍生化合物53～55，先用乙?；推S基對EA的C-3羥基、C-16羥基和C-28羧基進行選擇性保護，得到化合物48，然后對C-12/C-13雙鍵進行氧化反應(yīng)，并在M-CPBA的參與下得到化合物49。與化合物43的氧化不同，M-CPBA參與下進行的Baeyer-Villiger氧化重排反應(yīng)對化合物49不起作用，因此需要使用過氧化脲（Urea-H2O2）對其進一步氧化，反應(yīng)生成的產(chǎn)物有3種，主要產(chǎn)物有化合物50和化合物51，次要產(chǎn)物是一種不飽和酮化合物（化合物52）。用4 mol/L NaOH在THF- MeOH（1 ∶ 1，V/V）溶液中處理化合物50和化合物51，反應(yīng)18 h，得到化合物53和化合物54。化合物52用4 mol/L NaOH在THF-MeOH（1 ∶ 1，V/V）溶液中進行催化加氫，得到化合物55，詳見圖4。

以合化物38為原料，用CH2Cl2將其溶解，并與（CF3CO）2O及TEA反應(yīng)，生成化合物56?；衔?6再用CH2Cl2溶解后M-CPBA反應(yīng)得到化合物57。以化合物57為原料，合成二氟乙?；Ｗo的內(nèi)酯化合物（化合物58和59）。與化合物50和51不同，化合物58和59的二氟乙酰基可以較容易地在其與KOH和THF/MeOH/H2O反應(yīng)后除去，得到化合物60和63，然后通過催化加氫以定量得到所需的內(nèi)酯化合物（化合物61和64）。由于這種類型的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定，因此在其合成路線中，在THF中用LAH處理化合物60，得到戊二醇化合物62，詳見圖5。

將上述實驗得到的中間體化合物39在DMAP和TEA等的參與下轉(zhuǎn)換成C-12內(nèi)酯化合物，即化合物65；化合物65經(jīng)過Urea-H2O2氧化合成單內(nèi)酯化合物（化合物66和67）；將化合物66和67中的三氟乙?；M行選擇性洗脫保護，然后對其進行兩個氧化步驟：PCC氧化C-3羥基以及M-CPBA氧化C-3內(nèi)酯，由此得到化合物71和75，詳見圖6。

2.3 EA 3—OH和16—OH的成酯反應(yīng)

南敏倫等[21]將EA溶于CH2Cl2中，加入TEA胺及相應(yīng)的酰氯，于常溫下進行反應(yīng)，得到相應(yīng)的粗產(chǎn)物，之后將粗產(chǎn)物用二氯甲烷-石油醚進行重結(jié)晶，并用硅膠柱（石油醚-乙酸乙酯，5 ∶ 1，V/V）進行分離純化，即得化合物76～83，詳見圖7。

2.4 EA的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)

Wang H等[22]以華根霉（Rhizopus chinensis CICC 3043）為介導對EA進行生物轉(zhuǎn)化，得到化合物84；化合物84與氫氧化鉀和乙醇反應(yīng)生成化合物95，并以幾乎相同的產(chǎn)率生成次要產(chǎn)物化合物85、86和87；同時，以華根霉對EA C-7位進行修飾，得到化合物88，其后化合物88經(jīng)脫水生成化合物89。以鏈格孢霉（Alternaria alternata AS 3.4578）菌株為介導對EA的C-1位修飾，得到化合物90，并以相同的產(chǎn)率生成次要代謝產(chǎn)物化合物87和93；同時，鏈格孢霉對EA的C-29位也進行修飾，得到化合物91；化合物91再經(jīng)氧化反應(yīng)生成化合物94。值得一提的是，EA與鏈格孢霉反應(yīng)也可以生成化合物88和92，詳見圖8。

周敏德等[23]研究發(fā)現(xiàn)，運用鏈格孢霉對EA進行生物轉(zhuǎn)化，首先得到粗提物，將其經(jīng)過硅膠柱色譜（石油醚-乙酸乙酯梯度洗脫）得到20個餾分Fr1～Fr20，其中，F(xiàn)r6經(jīng)凝膠色譜甲醇洗脫后，經(jīng)半制備液相色譜50%乙腈洗脫，得到化合物90（1α-羥基-EA）；Fr4經(jīng)凝膠色譜甲醇洗脫后，經(jīng)半制備液相色譜70%乙腈洗脫，得到化合物92（3-酮-EA）；Fr7經(jīng)凝膠色譜甲醇洗脫后，經(jīng)半制備液相色譜50%乙腈洗脫，得到化合物91（29-羥基-EA）；Fr5～Fr7經(jīng)凝膠色譜甲醇洗脫后，經(jīng)半制備液相色譜50%乙腈洗脫，得到化合物94（3-酮-29-羥基-EA）；Fr4～Fr7經(jīng)凝膠色譜甲醇洗脫后，經(jīng)半制備液相色譜50%乙腈洗脫，得到化合物87（1α-羥基-28-21-羥基內(nèi)酯-EA）；Fr16經(jīng)凝膠色譜甲醇洗脫后，經(jīng)半制備液相色譜45%乙腈洗脫，得到化合物93[1α，16α-二羥基-齊墩果酸-28-酸-11，13（18）-二烯]。

上述研究還發(fā)現(xiàn)，運用華根霉對EA進行生物轉(zhuǎn)化，首先得到粗提物，將其經(jīng)過硅膠柱色譜（石油醚-乙酸乙酯梯度洗脫）得到15個餾分Fr1～Fr15，其中，F(xiàn)r8～Fr10經(jīng)凝膠色譜甲醇洗脫后，經(jīng)半制備液相色譜50%乙腈洗脫，得到化合物88（6α-羥基-EA）；Fr4～Fr10經(jīng)凝膠色譜甲醇洗脫后，經(jīng)半制備液相色譜45%乙腈洗脫，得到化合物86（6α-羥基-28-21α羥基內(nèi)酯-EA）；Fr3～Fr5經(jīng)凝膠色譜甲醇洗脫后，經(jīng)半制備液相色譜50%乙腈洗脫，得到化合物84（金合歡內(nèi)酯）；Fr8～Fr12經(jīng)凝膠色譜甲醇洗脫后，經(jīng)半制備液相色譜50%乙腈洗脫，得到化合物89[7β，16α-二羥基-齊墩果酸-28-酸-11，13（18）-二烯]以及化合物85[16α-羥基-齊墩果酸-28-21β羥基內(nèi)酯-11，13（18）-二烯]。

Feng X等[24]研究發(fā)現(xiàn)，運用諾卡氏菌（Nocardiacorallina CGMCC 4.1037）對EA進行生物轉(zhuǎn)化，通過硅膠柱層析（300～400目）純化，用石油醚-THF（100 ∶ 1～1 ∶ 4，V/V）進行逐步洗脫，得到5個餾分A、B、C、D和E。其中，餾分A在石油醚-THF（3 ∶ 1，V/V）中進一步重結(jié)晶，得到化合物92；餾分D再次通過硅膠柱層析（300～400目）進一步純化，并用三氯甲烷（CHCl3）-MeOH（19 ∶ 1～9 ∶ 1，V/V）進行逐步洗脫，得到化合物96和97，詳見圖9。

馬義雯[7]研究發(fā)現(xiàn)，通過生物轉(zhuǎn)化可以改造EA的活性位點，使不活潑的位點轉(zhuǎn)換成活性位點，以此來合成新的化合物。其篩選了54個菌株，最終選定橄欖小孢擬盤多毛孢（Pestalotiopsis microspora GU 441597.1）、梨形卷枝霉（Helicostylum piriforme CGMCC 3.0162）和總狀毛霉（Mucor racemosus CGMCC 3.0205）3個菌株對EA進行生物轉(zhuǎn)化。運用橄欖小孢擬盤多毛孢對EA進行生物轉(zhuǎn)化得到化合物91和94；運用梨形卷枝霉對EA進行生物轉(zhuǎn)化得到化合物98～100；運用總狀毛霉對EA進行生物轉(zhuǎn)化得到化合物88和101，詳見圖10。

3 EA及其衍生物的藥理活性

3.1 抗HCV活性

Yu F等[18]研究發(fā)現(xiàn)，EA具有潛在的抗HCV活性，其半數(shù)抑制濃度（IC50）為1.4 mmol/L，對其D環(huán)上的28位羧基進行適當?shù)男揎?，可以顯著提升其效價，增加其抗HCV活性。

Wang H等[22]運用生物轉(zhuǎn)化合成了一系列EA衍生物，并闡明了其構(gòu)效關(guān)系。其研究發(fā)現(xiàn)，EA為抗HCV的先導化合物，其位于EA左側(cè)的A、B、C環(huán)均是高度保守的，而位于EA右側(cè)的D、E環(huán)都是較靈活的，在適當?shù)奈恢靡脒m當?shù)幕鶊F進行修飾，可以提高其抗HCV活性，特別是C-28位的糖基化可以明顯提高相關(guān)活性。

Yu F等[19]通過不同的連接設(shè)計、合成和評價，研究合成了一系列的二價EA衍生物。結(jié)果顯示，通過該方法合成的二價EA衍生物大大提升了EA的整體抗HCV活性。通過對這些化合物的進一步評估和優(yōu)化，也許會獲得一類新的抗HCV藥物。

Wang H等[20]通過氧化和水解等手段修飾EA的A環(huán)和C環(huán)，以此來拓展三萜類化合物結(jié)構(gòu)的多樣性。其研究結(jié)果表明，A環(huán)和C環(huán)是高度保守的，任何修飾都可能會顯著降低甚至消除其活性，對A環(huán)的C-3羥基、D環(huán)的C-16羥基和C環(huán)的C-12、C-13雙鍵進行修飾，可以降低EA的抗HCV藥效，而對C-28羧酸進行適當?shù)男揎椇鸵牖鶊F則可以進一步提高其抗HCV活性。

周敏德等[23]研究合成了一系列EA衍生物，并進行了抗HCV活性試驗。研究結(jié)果表明，所合成的EA衍生物均有抗HCV活性，并且其抑制率會隨著劑量增加而增大。

Xiao S等[25]合成了一系列EA衍生物，研究發(fā)現(xiàn)其中兩種化合物均有良好的抗HCV活性，其平均IC50分別為1.18 ?mol/L和0.25 ?mol/L，并且在100 ?mol/L質(zhì)量濃度下無明顯的細胞毒性。進一步說明合成的衍生物可在發(fā)揮其抑制活性的同時防止病毒進入細胞，為進一步深入探究五環(huán)三萜類化合物的抗HCV活性提供了依據(jù)。

3.2 抗腫瘤活性

南敏倫等[21]研究發(fā)現(xiàn)，EA及其衍生物對人宮頸癌細胞（Hela）、人小細胞肺癌細胞（NCI-H446）、人乳腺癌細胞（MCF-7）、人胃癌細胞（SGC-7901）、人肝癌細胞（BEL-7402）、前列腺癌細胞（DU 145）等6種腫瘤細胞均具有不同程度的抑制作用，并且各衍生物的抑制率均大于EA。實驗還對EA及其衍生物的IC50值進行了測定，結(jié)果表明，除EA外，其余各衍生物的IC50值均小于陽性藥，進一步說明了上述各衍生物對腫瘤細胞具有較強的抑制作用。

衛(wèi)強等[13]研究發(fā)現(xiàn)，八角金盤葉中的EA對人非小細胞肺癌細胞株（A259）的生長具有抑制作用，當EA的質(zhì)量濃度為0.05 mg/mL和0.5 mg/mL時，對A259細胞株的抑制率分別為65.02%和90.02%。研究結(jié)果說明了高濃度EA對A259細胞株具有顯著的抑制作用。

黃文斐等[26]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤治療靶點去乙?；福⊿IRT 5）與腫瘤細胞的增殖密切相關(guān)，EA的IC50值為40 μmol/L時能夠較好地抑制SIRT 5的酶活性，成為天然的SIRT 5抑制劑。

3.3 對心肌細胞的保護作用

韋炳華等[27]研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)處理后的EA能夠?qū)褂捎谌毖踉購脱跛鶎е碌男募p傷，使乳酸脫氫酶（LDH）活性顯著降低并使細胞存活率提高，同時，也可使丙二醛（MDA）含量顯著降低，谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和超氧化物歧化酶（SOD）活性顯著升高。該研究還發(fā)現(xiàn)，當損傷過重時，EA會上調(diào)通過心肌細胞熱休克蛋白（HSP）70的表達，起到保護心肌細胞的作用。

李沛鴻等[28]研究發(fā)現(xiàn)，EA能明顯減輕異丙腎上腺素（ISO）誘導的心肌損傷大鼠的心肌病變程度，通過對SOD、MDA、血清肌酸激酶（CK）、LDH等指標的測定結(jié)果發(fā)現(xiàn)，加入EA的大鼠血清中SOD活性明顯升高（P<0.01），而MDA含量和CK、LDH活性則明顯降低（P<0.01）。說明EA對ISO誘導的大鼠心肌損傷具有一定的保護作用。

陳杰等[29]研究發(fā)現(xiàn)，通過預(yù)處理后的EA，能夠使細胞的LDH活性降低，細胞存活率顯著提高，且呈顯著依賴性；并且，預(yù)處理后的EA可以顯著抑制心肌細胞的Bax及心肌細胞PARP（89KD）蛋白表達（P<0.05），增加Bcl-2蛋白表達（P<0.05），使細胞凋亡數(shù)減少，從而減輕心肌細胞缺氧/復氧損傷，對心肌起到保護作用。

趙全成等[30]研究發(fā)現(xiàn)，EA能夠明顯減輕心肌緊急缺血程度，并在給藥后60～240 min顯示出了統(tǒng)計學意義（P<0.05）；同時，EA還可縮小心肌缺血范圍，在給藥后60～240 min影響更為顯著（P<0.05）。該研究還發(fā)現(xiàn)，EA具有較明顯的增加冠狀動脈血流量的作用。

3.4 對EPCs的保護作用

賴朋等[31]研究發(fā)現(xiàn)，EA能夠明顯改善因高血脂狀態(tài)導致的氧化型低密度脂蛋白（OXLDL）的增加而對EPCs功能和作用的不良影響。該研究結(jié)果表明，高劑量的EA可使末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導的duTP缺口末端標記（TUNEL）陽性率從35.2%下降到14.7%，EPCs的黏附從14個恢復到20個，細胞遷移率從6.6%增加到10.2%，一氧化氮（NO）濃度從7.97 μmol/L增加到19.28 μmol/L，同時，EA可直接導致蛋白激酶B（Akt）和內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的磷酸化增加。這表明EA對OXLDL誘導的EPCs損傷具有明顯的保護作用。

3.5 其他藥理作用

郭禮新等[32]采用高血脂模型家兔進行實驗，測定其使用EA前后總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）的含量。結(jié)果表明，EA各劑量組對調(diào)節(jié)脂代謝紊亂家兔血清TC和TG均有不同程度的作用，其中EA中、高劑量組調(diào)節(jié)程度更大、效果更好。充分說明了EA對脂代謝紊亂家兔具有降低血清TC和TG的作用，且效果明顯，具有一定的量效關(guān)系。

該實驗還就EA對家兔動脈粥樣硬化的預(yù)防作用進行了相關(guān)研究，分別對動脈粥樣硬化模型家兔的血清TC和TG、動脈組織勻漿中TC和TG以及肝臟組織勻漿中TC和LDL-C進行含量測定。結(jié)果表明，EA能夠使家兔動脈粥樣硬化模型家兔升高的血清TC和TG降低，具有預(yù)防并改善家兔脂代謝紊亂作用；并且可以使主動脈中脂質(zhì)含量降低，具有改善主動脈粥樣硬化作用；同時，還可以抑制肝臟組織中膽固醇的合成，使肝臟組織中膽固醇含量降低。

4 結(jié)語

EA在自然界中資源較為豐富，分布較廣，具有較大的開發(fā)價值。對于EA的藥理活性目前主要集中于抗HCV活性、抗腫瘤活性、對心肌細胞的保護作用、對EPCs的保護作用等方面，但對于其作用機制的研究還較為匱乏。EA尚存在活性位點較少、生物利用度較低等缺點，因此對EA進行結(jié)構(gòu)修飾就顯得尤為重要。相信隨著藥學技術(shù)的不斷發(fā)展以及相關(guān)研究工作的逐步深入，EA一定會展現(xiàn)出更大的價值。

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（收稿日期：2018-03-16 修回日期：2018-07-06）

（編輯：孫 冰）