晚期腎細(xì)胞癌治療新藥Tivozanib的研究進(jìn)展

張士洋 汪龍 黃蓓 周寧寧 朱玲娜

中圖分類(lèi)號(hào) R737.11；R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）18-2589-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.18.31

摘 要 目的：了解晚期腎細(xì)胞癌（RCC）治療新藥Tivozanib的研究進(jìn)展，為其在國(guó)內(nèi)的上市及臨床應(yīng)用提供參考。方法：以“腎癌”“腎細(xì)胞癌”“新藥”“Tivozanib”等的中英文為關(guān)鍵詞，在歐洲藥品管理局（EMA）網(wǎng)站與PubMed、Elsevier、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合檢索2010年1月-2017年12月發(fā)表的國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)Tivozanib的藥理作用機(jī)制、適應(yīng)證、用法用量、藥動(dòng)學(xué)、臨床研究及安全性評(píng)價(jià)等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果：獲得有效文獻(xiàn)22篇。Tivozanib是一種強(qiáng)效、高選擇性、口服用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑，歐盟委員會(huì)已于2017年8月24日批準(zhǔn)上市，用于晚期和轉(zhuǎn)移性RCC患者的一線治療；推薦劑量為每日口服1 340 μg，連續(xù)服藥21 d，休息7 d，每個(gè)治療周期為28 d。藥動(dòng)學(xué)研究提示，Tivozanib的血藥峰濃度為67.5～94.3 ng/mL，24 h血藥濃度-時(shí)間曲線下面積為1 180～1 641 ng·h/mL，血漿白蛋白結(jié)合率>99%，消除半衰期為4.5～5.1 d。相關(guān)臨床研究表明，Tivozanib的最大耐受劑量為1.5 mg；Tivozanib組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為10.3個(gè)月，顯著長(zhǎng)于安慰劑組的3.3個(gè)月（P=0.010）。Tivozanib和索拉非尼的對(duì)比研究顯示，Tivozanib組患者的mPFS、客觀緩解率分別為11.9個(gè)月、33.1%，顯著長(zhǎng)于/高于索拉非尼組的9.1個(gè)月、23.3%（P=0.042，P=0.014）；兩組患者發(fā)生3級(jí)及以上不良反應(yīng)的比例分別為61%、70%，因不良反應(yīng)而終止、暫停、減量治療的比例分別為4% vs. 5%、19% vs. 36%、14% vs. 43%。結(jié)論：Tivozanib作為晚期RCC的治療新藥，其臨床療效確切、安全性較高，可為RCC患者的臨床一線治療提供新的藥物選擇。

關(guān)鍵詞 腎細(xì)胞癌；Tivozanib；作用機(jī)制；藥動(dòng)學(xué)；臨床研究；療效；安全性

腎細(xì)胞癌（Renal cell carcinoma，RCC）又稱(chēng)為腎癌，腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）是其中最為常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型，約占70%[1]。2016年，美國(guó)的RCC新發(fā)病例約有6.27萬(wàn)例，RCC已成為其最常見(jiàn)的十大惡性腫瘤之一[2]；而我國(guó)2015年新發(fā)RCC 66.8萬(wàn)例，因該病死亡者有23.4萬(wàn)例，分別位居惡性腫瘤發(fā)病率和病死率的第15、17位[3]。由此可見(jiàn)，RCC已成為威脅人類(lèi)健康的重要疾病之一。因RCC早期癥狀不明顯，患者確診時(shí)大多已發(fā)生轉(zhuǎn)移或發(fā)展至晚期[4]。傳統(tǒng)的放化療及內(nèi)分泌治療方案用于RCC效果不佳，細(xì)胞因子類(lèi)藥物如干擾素α（IFN-α）和白細(xì)胞介素2（IL-2）曾是治療轉(zhuǎn)移性RCC的標(biāo)準(zhǔn)方案用藥，但其有效率也僅分別為12%和5%，療效十分有限[5]。近十年來(lái)，隨著靶向藥物研究的深入開(kāi)展，RCC的治療藥物也有了更多選擇，針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）及免疫檢查點(diǎn)等靶點(diǎn)的新藥相繼問(wèn)世，為晚期RCC患者帶來(lái)了顯著的生存獲益[6]。Tivozanib（商品名：Fotivda）是由英國(guó)EUSA制藥公司研發(fā)的強(qiáng)效、高選擇性、口服用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKI），于2017年8月24日獲歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)首次上市[7]。

筆者以“腎癌”“腎細(xì)胞癌”“新藥”“Tivozanib”等的中英文為關(guān)鍵詞，在歐洲藥品管理局（EMA）網(wǎng)站與PubMed、Elsevier、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合檢索2010年1月-2017年12月發(fā)表的國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)果獲得有效文獻(xiàn)22篇?；诖?，筆者對(duì)Tivozanib應(yīng)用于晚期RCC治療的藥理作用機(jī)制、適應(yīng)證、用法用量、藥動(dòng)學(xué)、臨床研究及安全性評(píng)價(jià)等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為該藥在國(guó)內(nèi)的上市及臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 藥理作用機(jī)制

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展需要大量血液供應(yīng)，因此必然伴隨著新生血管的形成，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是腫瘤血管新生過(guò)程中主要的驅(qū)動(dòng)因子，其通過(guò)與VEGFR結(jié)合發(fā)揮促進(jìn)腫瘤快速生長(zhǎng)的生物學(xué)效應(yīng)[8]。Klatte T等[9]研究表明，RCC腫瘤組織中VEGFR呈現(xiàn)高表達(dá)，免疫組化切片顯示腫瘤組織血管豐富。目前研究發(fā)現(xiàn)的VEGFR主要包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，其中VEGFR-1、VEGFR-2主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，而VEGFR-3可促進(jìn)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)[10]。抑制VEGFR-1、VEGFR-2可阻斷新生血管形成，減少血液對(duì)腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣供應(yīng)；抑制VEGFR-3能夠減少腫瘤向淋巴擴(kuò)散，有效控制腫瘤轉(zhuǎn)移[11]。

相關(guān)研究表明，Tivozanib可以強(qiáng)效地、特異性地與VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3結(jié)合，且其對(duì)三者的抑制能力[半數(shù)抑制濃度（IC50）為0.16～0.24 nmol/L]遠(yuǎn)大于其他VEGFR-TKI（如舒尼替尼、帕唑帕尼、索拉非尼的IC50為10～90 nmol/L）；其與受體結(jié)合后能阻斷VEGF/VEGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，有效地抑制腫瘤組織的新生血管形成并控制腫瘤轉(zhuǎn)移[12-14]。另外，Tivozanib抑制其他受體酪氨酸激酶（RTKs）如干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（c-KIT）、血小板源生長(zhǎng)因子受體β（PDGFR-β）等的作用較弱，其IC50值至少為其對(duì)VEGFR的IC50的8倍，提示Tivozanib具有較高的選擇性，其引起c-KIT和PDGFR-β抑制相關(guān)的不良反應(yīng)如皮疹、手足皮膚反應(yīng)、骨髓抑制等的風(fēng)險(xiǎn)較小[14]。不同VEGFR-TKI對(duì)不同RTKs抑制作用的IC50比較見(jiàn)表1。

2 適應(yīng)證和用法用量

Tivozanib適用于晚期和轉(zhuǎn)移性RCC成年患者的一線治療，以及先前應(yīng)用過(guò)細(xì)胞因子類(lèi)藥物治療后疾病進(jìn)展且未接受過(guò)VEGFR和mTOR抑制劑治療的晚期RCC患者[15]。其推薦劑量為每日口服1 340 μg，連續(xù)服藥21 d，休息7 d，每個(gè)治療周期為28 d，給藥直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD）或發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)；考慮到不良反應(yīng)可能導(dǎo)致Tivozanib用藥減量或中斷，因此當(dāng)需要減少劑量時(shí)，每日劑量可減少至890 μg[15]。

3 藥動(dòng)學(xué)研究

Tivozanib單劑量或多劑量給藥后，人體吸收較為緩慢，血藥濃度的達(dá)峰時(shí)間（tmax）約為2～24 h，血藥濃度-時(shí)間曲線呈“雙峰”，提示該藥可能存在肝腸循環(huán)，且個(gè)體差異顯著。晚期RCC患者每日口服Tivozanib 1 340 μg，連續(xù)服藥21 d或28 d后，血藥峰濃度（cmax）為67.5～94.3 ng/mL，24 h血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC0-24 h）為1 180～1 641 ng·h/mL[16]。Cotreau MM等[17]對(duì)29例受試者開(kāi)展的Ⅰ期臨床研究評(píng)估了食物對(duì)Tivozanib藥動(dòng)學(xué)的影響，結(jié)果顯示，高脂飲食可使Tivozanib的cmax下降23%，但人體的藥物暴露量（AUC）并未受影響，故提示Tivozanib可隨餐或不隨餐服用。

體外試驗(yàn)表明，99%以上的Tivozanib能與血漿白蛋白結(jié)合，它既不是P糖蛋白底物也不是多藥外排泵（MEP）抑制劑，但卻是乳腺癌耐藥蛋白（BRCP）抑制劑；Tivozanib可通過(guò)細(xì)胞色素P450（CYP）3A4和CYP 1A1代謝，其在血清中的代謝產(chǎn)物含量小于總暴露量的10%；其主要以原型形式經(jīng)糞便排泄，消除半衰期（t1/2z）為4.5～5.1 d[15]。

群體藥動(dòng)學(xué)研究表明，年齡、性別、種族、輕度肝功能損害、輕中度腎功能損害對(duì)Tivozanib的藥動(dòng)學(xué)未見(jiàn)具有臨床意義的顯著影響；中重度肝功能損害可使患者的AUC增加2.6～4.0倍，因此中度肝功能損害患者應(yīng)減量至每隔日1 340 μg用藥，重度肝功能損害患者則應(yīng)停止用藥；重度腎功能損害對(duì)Tivozanib藥動(dòng)學(xué)影響的研究有限，尚無(wú)數(shù)據(jù)參考[15]。

4 臨床研究

4.1 Ⅰ期臨床研究

Tivozanib的臨床前研究提示，動(dòng)物出現(xiàn)劑量限制性毒性（DLTs）的劑量為2.0 mg；而Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究顯示，人體對(duì)Tivozanib的毒性反應(yīng)更為敏感[16]。該研究先后共納入了41例晚期實(shí)體腫瘤患者（其中包括9例RCC患者），Tivozanib劑量水平分別為1.0 mg（18例）、1.5 mg（16例）和2.0 mg（7例），每6周為1個(gè)療程，前4周口服Tivozanib，每日1次，后2周休息。結(jié)果顯示，高血壓為T(mén)ivozanib最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，并呈現(xiàn)劑量相關(guān)性（1.0、1.5、2.0 mg劑量組出現(xiàn)高血壓不良反應(yīng)的患者分別為7、10、7例）；其他常見(jiàn)的不良反應(yīng)為虛弱、聲音嘶啞和腹瀉，蛋白尿僅出現(xiàn)在2.0 mg劑量組。在2.0 mg劑量組中，2例患者在治療的第1個(gè)療程即出現(xiàn)DLTs，分別表現(xiàn)為3級(jí)無(wú)癥狀蛋白尿合并高血壓和3級(jí)共濟(jì)失調(diào)合并高血壓；在1.0 mg劑量組中，6例患者未發(fā)生DLTs。研究者進(jìn)一步對(duì)1.5 mg劑量組進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示，在最初納入的3例患者中，1例出現(xiàn)了DLTs，表現(xiàn)為難治性高血壓，但后期納入的3例患者未出現(xiàn)DLTs，故1.5 mg被確定為T(mén)ivozanib的最大耐受劑量（MTD）。隨后，對(duì)1.5 mg劑量組再另外納入10例患者進(jìn)行擴(kuò)展安全性評(píng)估，結(jié)果3例出現(xiàn)DLTs，其中2例表現(xiàn)為無(wú)癥狀、可逆的3～4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高，1例表現(xiàn)為難治性高血壓。鑒于1.5 mg劑量組發(fā)生DLTs的數(shù)量，該研究又招募了12例患者進(jìn)入1.0 mg劑量組進(jìn)行研究，結(jié)果患者均未發(fā)生DLTs。由此，后續(xù)臨床試驗(yàn)研究中Tivozanib的給藥劑量均確定為1.5 mg/d。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)的藥動(dòng)學(xué)研究提示，Tivozanib吸收速度較為緩慢，藥物暴露量與給藥劑量成正比，半衰期為4.7 d，血液中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF-A）和可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（sVEGFR-2）水平分別呈劑量依賴(lài)性地升高和降低；在RCC、結(jié)直腸癌及其他腫瘤患者中觀察其臨床效應(yīng)，通過(guò)動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)核磁共振成像（MRI）結(jié)果提示患者腫瘤灌注顯像縮小[16]。

4.2 Ⅱ期臨床研究

旨在評(píng)估Tivozanib對(duì)于RCC患者有效性及安全性的Ⅱ期臨床隨機(jī)終止試驗(yàn)（RDT）研究（NCT00502307）共納入272例局部晚期或轉(zhuǎn)移性RCC患者，其中226例（占83%）為ccRCC，199例（占73%）有腎切除術(shù)史[18]。所有患者口服Tivozanib 1.5 mg/d，連續(xù)服藥3周后休息1周，直至16周。此后，腫瘤縮小≥25%的78例患者繼續(xù)口服Tivozanib；腫瘤縮小<25%的118例患者隨機(jī)分為繼續(xù)應(yīng)用Tivozanib組和安慰劑組進(jìn)行雙盲對(duì)照試驗(yàn)；而腫瘤生長(zhǎng)≥25%的患者則停止用藥。結(jié)果顯示，所有患者經(jīng)Tivozanib治療16周的客觀緩解率（ORR）為18%[95%置信區(qū)間（CI）為14%～23%]。而對(duì)腫瘤縮小<25%的118例患者進(jìn)行的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，Tivozanib組與安慰劑組患者治療12周的疾病控制率（DCR）分別為49%、21%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）；Tivozanib組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為10.3個(gè)月（95%CI為8.1～21.2個(gè)月），安慰劑組則為3.3個(gè)月（95%CI為1.8～8.0個(gè)月），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.010）。整個(gè)RDT研究中，采用Tivozanib治療的患者的ORR為24%（95%CI為19%～30%），mPFS為11.7個(gè)月（95%CI為8.3～14.3個(gè)月）；最常見(jiàn)的3～4級(jí)不良反應(yīng)為高血壓（占12%）?；诖隧?xiàng)研究數(shù)據(jù)，研究者認(rèn)為T(mén)ivozanib對(duì)于晚期RCC患者具有較好的療效和較低的毒性，此項(xiàng)結(jié)果可支持開(kāi)展Tivozanib應(yīng)用于晚期RCC患者的進(jìn)一步研究。

4.3 Ⅲ期臨床研究

基于上述臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果，Motzer RJ等[19]開(kāi)展了一項(xiàng)Tivozanib對(duì)比索拉非尼一線治療轉(zhuǎn)移性RCC患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT01030783）。該研究招募了來(lái)自76個(gè)醫(yī)療中心、涉及15個(gè)國(guó)家的517例從未針對(duì)VEGFR和mTOR進(jìn)行過(guò)靶向治療的轉(zhuǎn)移性RCC患者，其中457例（88%）來(lái)自于中歐和東歐國(guó)家。所有患者隨機(jī)分為T(mén)ivozanib組（260例，口服Tivozanib 1.5 mg/d，連續(xù)服藥3周后休息1周）與索拉非尼組（257例，口服索拉非尼，每次400 mg，每日2次）。所有患者服藥直至PD或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或死亡。結(jié)果顯示，截至研究記錄日期，Tivozanib組與索拉非尼組分別有154例（占59%）與192例（占75%）的患者終止服藥，主要原因均為PD（分別占69%、80%）；Tivozanib組與索拉非尼組患者的mPFS分別為11.9個(gè)月（95%CI為9.3～14.7個(gè)月）和9.1個(gè)月（95%CI為7.3～9.5個(gè)月），風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.797（95%CI為0.639～0.993），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.042）。進(jìn)一步針對(duì)初始治療患者的亞組分析顯示，兩組患者的mPFS分別為12.7個(gè)月（95%CI為9.1～15.0個(gè)月）和9.1個(gè)月（95%CI為7.3～10.8個(gè)月），HR為0.756（95%CI為0.580～0.985），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.037）。Tivozanib組與索拉非尼組患者的ORR分別為33.1%（95%CI為27.4%～39.2%）和23.3%（95%CI為18.3%～29.0%），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.014）；Tivozanib組患者總生存期（OS）較索拉非尼組稍短，兩組患者的中位生存期（mOS）分別為28.8個(gè)月和29.3個(gè)月，HR為1.245（95%CI為0.954～1.624），組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.105）?；诖隧?xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果，Tivozanib獲得了歐盟委員會(huì)的上市許可[20]。

4.4 其他在研階段的臨床研究

Tivozanib在晚期RCC患者中的初治療效已在臨床試驗(yàn)NCT01030783中得以證實(shí)[19]，而另一項(xiàng)Tivozanib對(duì)比索拉非尼用于難治性RCC的多中心、開(kāi)放性、隨機(jī)化、平行對(duì)照Ⅲ期臨床研究（NCT02627963）正在積極開(kāi)展[21]。該試驗(yàn)的招募對(duì)象為先前接受過(guò)2種或3種系統(tǒng)治療[指除Tivozanib或索拉非尼以外的包括VEGFR-TKI、程序性死亡因子配體/受體（PD-1/PD-L1）抑制劑、VEGFR-TKI聯(lián)用PD-1/PD-L1抑制劑，以及其他系統(tǒng)治療方案]而發(fā)生PD的患者。該研究于2016年4月啟動(dòng)，計(jì)劃于2018年10月完成。

此外，一項(xiàng)Tivozanib與PD-1抑制劑Nivolumab（免疫檢查點(diǎn)阻斷藥物）聯(lián)合用于RCC患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（NCT03136627）也正在開(kāi)展[22]，而這也是第一項(xiàng)評(píng)價(jià)Tivozanib聯(lián)合免疫療法應(yīng)用于晚期RCC患者的臨床研究，其第一階段的劑量遞增研究已完成，第二階段的擴(kuò)展研究正在進(jìn)行。由于Tivozanib與免疫檢查點(diǎn)阻斷藥物作用機(jī)制的不同及毒性反應(yīng)的不重疊性，兩者聯(lián)合或可為晚期RCC患者提供一種可靠的治療選擇。

5 安全性評(píng)價(jià)研究

一項(xiàng)合并了674例使用Tivozanib初治晚期RCC患者的安全性評(píng)價(jià)研究表明，該藥最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括高血壓（占47.6%）、發(fā)音困難（占26.9%）、疲勞（占25.8%）和腹瀉（占25.5%）；其中20例（占3%）患者因不良反應(yīng)而終止治療，主要包括高血壓（占0.4%）、難治性嚴(yán)重高血壓（占0.3%）、急性心肌梗死（占0.3%）；導(dǎo)致藥物治療中斷或減量治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)為高血壓（占4.7%）、腹瀉（占3.1%）和疲勞（占1.8%）；3級(jí)及以上高血壓發(fā)生率為23.0%，高血壓危象發(fā)生率為1.0%，其中3級(jí)及以上高血壓危象的發(fā)生率為0.9%，還有1例患者疑似服用過(guò)量藥物而死于不可控的高血壓[15]。

Motzer RJ等[19]對(duì)Tivozanib與索拉非尼治療晚期RCC患者的安全性進(jìn)行了對(duì)比分析，結(jié)果顯示，Tivozanib組患者（260例）中位用藥時(shí)間為12.0個(gè)月，索拉非尼組患者（257例）為9.5月；共計(jì)484例患者（占94%）發(fā)生了至少1種治療相關(guān)的不良反應(yīng)，Tivozanib組與索拉非尼組分別發(fā)生不良反應(yīng)235例（占91%）和249例（占97%）；338例患者（占66%）發(fā)生3級(jí)及以上不良反應(yīng)，Tivozanib組與索拉非尼組分別為159例（占61%）和179例（占70%）；Tivozanib較之索拉非尼更易發(fā)生高血壓（44% vs. 34%）和發(fā)音困難（20% vs. 5%），索拉非尼較之Tivozanib則更易發(fā)生手足綜合征（54% vs. 14%）和腹瀉（33% vs. 23%）；Tivozanib組與索拉非尼組因不良反應(yīng)而終止治療的患者分別有10例（占4%）和14例（占5%），因不良反應(yīng)而暫停治療的分別有50例（19%）和92例（36%），因不良反應(yīng)而減量治療的分別有37例（占14%）和111例（占43%）。

6 結(jié)語(yǔ)

Tivozanib的上市擴(kuò)大了晚期RCC治療藥物的選擇范圍，該藥對(duì)于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3均具有強(qiáng)效抑制作用，且其與RTKs作用過(guò)程中表現(xiàn)出的對(duì)VEGFR的高選擇性，使其成為重要的RCC靶向治療藥物之一。但是，由于Tivozanib上市時(shí)間較短，相關(guān)安全性及有效性等方面的臨床數(shù)據(jù)尚不充分，還有待進(jìn)一步研究。此外，多項(xiàng)Tivozanib聯(lián)合其他藥物治療晚期RCC的臨床研究正在開(kāi)展，期望在不久的將來(lái)，會(huì)有更優(yōu)化的治療方案使患者得到更大獲益。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] American Cancer Society. About kidney cancer[EB/OL].（2017-08-01）[2017-12-16].https：//www.cancer.org/content/ dam/CRC/PDF/Public/8659.00.pdf.

[ 2 ] SIEGEL RL，MILLER KD，JEMAL A. Cancer statistics，2016[J]. CA Cancer J Clin，2016，66（1）：7-30.

[ 3 ] CHEN W，ZHENG R，BAADE PD，et al. Cancer statistics in China，2015[J]. CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115- 132.

[ 4 ] 孫偉，楊斌，鄭軍華. 腎細(xì)胞癌靶向治療預(yù)后相關(guān)因素研究進(jìn)展[J].臨床泌尿外科雜志，2013，28（10）：793-797.

[ 5 ] KLAPPER JA，DOWNEY SG，SMITH FO，et al. High- dose interleukin-2 for the treatment of metastatic renal cell carcinoma：a retrospective analysis of response and survival in patients treated in the surgery branch at the National Cancer Institute between 1986 and 2006[J]. Cancer，2008，113（2）：293-301.

[ 6 ] CHOUEIRI TK，MOTZER RJ. Systemic therapy for metastatic renal-cell carcinoma[J]. N Engl J Med，2017，376（4）：354-366.

[ 7 ] European Commission. Parliament and of the Council for “Fotivda-tivozanib”，a medicinal product for human use[EB/OL].（2017-08-24）[2017-12-17].http：//ec.europa.eu/transparency/regdoc/rep/3/2017/EN/C-2017-5931-F1- EN-MAIN-PART-1.PDF.

[ 8 ] CAO Y. Tumor angiogenesis and molecular targets for therapy[J]. Front Biosci（Landmark Ed），2009，14：3962-3973.

[ 9 ] KLATTE T，SELIGSON DB，LAROCHELLE J，et al. Molecular signatures of localized clear cell renal cell carcinoma to predict disease-free survival after nephrectomy[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2009，18（3）：894- 900.

[10] TSOI SC，WEN Y，CHUNG JY，et al. Co-expression of vascular endothelial growth factor and neuropilin-1 in ovine fetoplacental artery endothelial cells[J]. Mol Cell Endocrinol，2002，196（1/2）：95-106.

[11] GILLE J，HEIDENREICH R，PINTER A，et al. Simultaneous blockade of VEGFR-1 and VEGFR-2 activation is necessary to efficiently inhibit experimental melanoma growth and metastasis formation[J]. Int J Cancer，2007，120（9）：1899-1908.

[12] NAKAMURA K，TAGUCHI E，MIURA T，et al. KRN951，a highly potent inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases，has antitumor activities and affects functional vascular properties[J]. Cancer Res，2006，66（18）：9134-9142.

[13] GROSS-GOUPIL M，F(xiàn)RAN?OIS L，QUIVY A. Axitinib：a review of its safety and efficacy in the treatment of adults with advanced renal cell carcinoma[J]. Clin Med Insights Oncol，2013，7：269-277.

[14] KUMAR R，CROUTHAMEL MC，ROMINGER DH，et al. Myelosuppression and kinase selectivity of multikinase angiogenesis inhibitors[J]. Br J Cancer，2009，101（10）：1717-1723.

[15] EMA. Fotivda：EPAR-product information[EB/OL].（2017- 08-23）[2017-12-26].http：//www.ema.europa.eu/docs/en_ GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/ 004131/WC500239033.pdf.

[16] ESKENS FA，DE JONGE MJ，BHARGAVA P，et al. Biologic and clinical activity of tivozanib （AV-951，KRN- 951），a selective inhibitor of VEGF receptor-1，-2，and -3 tyrosine kinases，in a 4-week-on，2-week-off schedule in patients with advanced solid tumors[J]. Clin Cancer Res，2011，17（22）：7156-7163.

[17] COTREAU MM，MASSMANIAN L，STRAHS AL，et al. The effect of food on the pharmacokinetics of tivozanib hydrochloride[J]. Clin Pharmacol Drug Dev，2014，3（2）：158-162.

[18] NOSOV DA，ESTEVES B，LIPATOV ON，et al. Antitumor activity and safety of tivozanib （AV-951）in a phase Ⅱ randomized discontinuation trial in patients with renal cell carcinoma[J]. J Clin Oncol，2012，30（14）：1678- 1685.

[19] MOTZER RJ，NOSOV D，EISEN T，et al. Tivozanib versus sorafenib as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma：results from a phase Ⅲ trial[J]. J Clin Oncol，2013，31（30）：3791-3799.

[20] MCKEE S. EUSA bags EU approval for kidney cancer drug[EB/OL].（2017-8-29）[2017-12-25].http：//www.pharmatimes.com/news/eusa_bags_eu_approval_for_kidney_ cancer_drug_1203467.

[21] AVEO Pharmaceuticals. A study to compare tivozanib hydrochloride to sorafenib in subjects with refractory advanced RCC[EB/OL].（2017-08-23）[2017-12-25].https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02627963？term=Tivozanib&recrs=abdf&rank=5.

[22] AVEO Pharmaceuticals. Phase 1/2 study of tivozanib in combination with nivolumab in subjects with RCC[EB/OL].（2017-05-02）[2017-12-20].https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03136627？term=NCT03136627&recrs=ab&rank=1.

（收稿日期：2018-01-02 修回日期：2018-07-21）

（編輯：段思怡）