鹽酸卡替洛爾口腔崩解片在Beagle犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究

羅玲艷 張平 張賀 聶延君 羅永煌 羅雷

中圖分類號(hào) R917；R969.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）18-2467-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.18.05

摘 要 目的：建立測(cè)定Beagle犬血漿中鹽酸卡替洛爾質(zhì)量濃度的方法，并對(duì)鹽酸卡替洛爾口腔崩解片在Beagle犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為進(jìn)行研究。方法：采用乙腈沉淀法預(yù)處理血漿樣品。采用高效液相色譜法（HPLC）測(cè)定血藥濃度，色譜柱為VP-ODS C18，流動(dòng)相為乙腈-0.067%磷酸氫二鈉溶液（13 ∶ 87，V/V），檢測(cè)波長(zhǎng)為251 nm，柱溫為30 ℃，流速為1.0 mL/min，進(jìn)樣量為20 μL。取健康Beagle犬6只，采用雙制劑雙周期自身交叉給藥方式，分別給予自制鹽酸卡替洛爾口腔崩解片（受試制劑）和進(jìn)口鹽酸卡替洛爾片（參比制劑），劑量均為15 mg/只；于相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)取靜脈血，測(cè)定血漿中鹽酸卡替洛爾的血藥濃度。采用DAS 2.0軟件分別計(jì)算兩種制劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并計(jì)算受試制劑的相對(duì)生物利用度（F）；采用SPSS 20.0軟件比較兩種制劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異。結(jié)果：鹽酸卡替洛爾血藥濃度在9.77～1 250 ng/mL（r=0.999 7）范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，定量限和檢測(cè)限分別為3.6、1.2 ng/mL；提取回收率大于80%；精密度、穩(wěn)定性試驗(yàn)RSD均小于12%，準(zhǔn)確度相對(duì)誤差均值在-8%～-2%以內(nèi)。鹽酸卡替洛爾口腔崩解片在Beagle犬體內(nèi)的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)cmax為（327.82±17.27）ng/mL，tmax為（0.54±0.10）h，AUC0-24 h為（1 136.09±172.69）ng·h/mL，AUC0-∞為（1 243.52±190.08）ng·h/mL；與參比制劑比較，F(xiàn)0-24 h為93.03%，F(xiàn)0-∞為95.45%。兩種制劑的lncmax和tmax差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），lnAUC0-24 h差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：建立的HPLC法簡(jiǎn)單、快速、準(zhǔn)確，精密度和靈敏度較高，可用于鹽酸卡替洛爾口腔崩解片在Beagle犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究；與進(jìn)口普通片比較，鹽酸卡替洛爾口腔崩解片在Beagle犬體內(nèi)的吸收速度更快，而吸收程度無(wú)顯著性差異。

關(guān)鍵詞 鹽酸卡替洛爾；口腔崩解片；高效液相色譜法；Beagle犬；藥動(dòng)學(xué)；生物利用度

ABSTRACT OBJECTIVE： To establish the method for the determination of carteolol hydrochloride concentration in plasma of Beagle dogs， and to study pharmacokinetics of Carteolol hydrochloride orally disintegrating tablets in Beagle dogs. METHODS： The plasma samples were pre-treated by acetonitrile precipitation. HPLC method was adopted. The determination was performed on VP-ODS C18 column with mobile phase consisted of acetonitrile-0.067% disodium hydrogen phosphate solution （13 ∶ 87，V/V） at flow rate of 1.0 mL/min； the detection wavelength was set at 251 nm； the column temperature was 30 ℃； the sample size was 20 μL. Six healthy Beagle dogs were selected and given self-prepared Carteolol hydrochloride orally disintegrating tablets （test preparation） or imported Carteolol hydrochloride tablets （reference preparation）， 15 mg/dog by the way of double-preparation double-cycle crossover administration. Venous blood samples were collected at corresponding time points， and plasma concentration of carteolol hydrochloride was determined. The pharmacokinetic parameters of two preparations were calculated by using DAS 2.0 software， and relative bioavailability （F） of test preparation was calculated. The pharmacokinetic parameters of two preparations were compared by SPSS 20.0 software. RESULTS： The linear range of carteolol hydrochloride concentration in plasma was 9.77-1 250 ng/mL （r=0.999 7）. The limits of quantitation and detection were 3.6 and 1.2 ng/mL， respectively. The extraction recovery rates were higher than 80%； RSDs of precision and stability tests were all lower than 12%； average RE of accuracy were within -8% to -2%. The main pharmacokinetic parameters of Carteolol hydrochloride orally disintegrating tablets in Beagle dogs were as follows as cmax of （327.82±17.27） ng/mL， tmax of （0.54±0.10） h， AUC0-24 h of （1 136.09±172.69） ng·h/mL， AUC0-∞ of （1 243.52±190.08） ng·h/mL； compared with reference preparation， F0-24 h was 93.03%， F0-∞ was 95.45%. There was statistical significance in lncmax and tmax （P<0.05）， but no statistical significance in lnAUC0-24 h （P>0.05） between 2 kinds of preparations. CONCLUSIONS： The established HPLC method is simple， rapid， accurate， precise and sensitive， and can be used for pharmacokinetic study of Carteolol hydrochloride orally disintegrating tablets in Beagle dogs. Compared with imported tablet， absorption rate of Carteolol hydrochloride orally disintegrating tablets in Beagle dogs is faster， without significant difference in absorption degree.

KEYWORDS Carteolol hydrochloride； Orally disintegrating tablets； HPLC； Beagle dogs； Pharmacokinetics； Bioavailability

鹽酸卡替洛爾（Carteolol hydrochloride）是一種具有內(nèi)在擬交感活性的非選擇性β受體阻滯藥，對(duì)β1、β2受體均有阻滯作用[1-2]，在臨床上主要用于心絞痛、心律不齊、高血壓、青光眼、法洛四聯(lián)癥、心血管神經(jīng)癥等的治療[3-4]。迄今為止，鹽酸卡替洛爾是國(guó)外唯一一個(gè)上市用于治療心血管神經(jīng)癥的β受體阻滯藥[5]，目前已有滴眼劑、片劑和緩釋膠囊等劑型上市。而《中國(guó)藥典》雖然從2000年版就已開(kāi)始收載鹽酸卡替洛爾，但到2015年版為止僅收載有其滴眼液用于治療青光眼[6]，劑型和適應(yīng)證均較單一。目前，該藥的口腔崩解片劑型研究在國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道，僅見(jiàn)本課題組進(jìn)行的鹽酸卡替洛爾口腔崩解片的臨床前研究報(bào)道（部分技術(shù)內(nèi)容已獲國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)，專利號(hào)：CN101690720A）。該劑型在口腔內(nèi)不需水或只需少量水即可快速崩解，具有吸收快、起效快、服用方便、首關(guān)效應(yīng)小、對(duì)胃腸道刺激小等優(yōu)點(diǎn)，特別適合老人、兒童及有吞咽困難或取水不便的患者[7-8]。本課題組以日本上市的鹽酸卡替洛爾普通片劑為參比制劑，對(duì)自制的鹽酸卡替洛爾口腔崩解片[9]在Beagle犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為進(jìn)行研究，旨在為該制劑的后續(xù)研發(fā)和使用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

LC-20A型高效液相色譜（HPLC）儀，包含SPD- M20A檢測(cè)器、LC-20AD泵等（日本島津公司）；TGL-16G型臺(tái)式離心機(jī)（上海安亭科學(xué)儀器廠）；TD3型低速臺(tái)式離心機(jī)（長(zhǎng)沙湘儀離心機(jī)儀器有限公司）；WH-1型微型低速渦旋混合器（上海滬西分析儀器有限公司）；KL512型氮吹儀（北京康林科技有限責(zé)任公司）；一次性負(fù)壓采血管（山東奧賽特醫(yī)療器械有限公司，規(guī)格：5 mL）。

1.2 藥品與試劑

鹽酸卡替洛爾對(duì)照品（重慶北碚現(xiàn)代藥物研究所，批號(hào)：080801，純度：99.86%）；鹽酸卡替洛爾口腔崩解片（受試制劑，西南大學(xué)藥學(xué)院實(shí)驗(yàn)室自制，批號(hào)：111109，規(guī)格：5 mg）；鹽酸卡替洛爾片（參比制劑，日本大冢制藥株式會(huì)社，批號(hào)：872123，規(guī)格：5 mg）；十二水磷酸氫二鈉（分析純，成都市科龍化工試劑廠）；乙腈（色譜純，天津四友精細(xì)化學(xué)品有限公司）；水為超純水。

1.3 動(dòng)物

健康Beagle犬6只，雌雄各半，約9月齡，體質(zhì)量8～10 kg，購(gòu)自重慶市中藥研究院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（渝）2007-0006。實(shí)驗(yàn)前適應(yīng)性飼養(yǎng)1周，未給予任何藥物。

2 方法

2.1 血藥濃度測(cè)定

2.1.1 色譜條件 色譜柱：VP-ODS C18（250 mm×4.6 mm，5 μm），預(yù)柱（20 mm×3.9 mm，5 μm）；流動(dòng)相：乙腈-0.067%磷酸氫二鈉溶液（13 ∶ 87，V/V）；檢測(cè)波長(zhǎng)：251 nm；柱溫：30 ℃；流速：1.0 mL/min；進(jìn)樣量：20 μL。

2.1.2 對(duì)照品溶液的制備 精密稱取鹽酸卡替洛爾對(duì)照品15 mg，置于100 mL量瓶中，用流動(dòng)相溶解、定容，制成對(duì)照品貯備液，于4 ℃保存、備用。使用前取該貯備液適量，用流動(dòng)相稀釋制成不同質(zhì)量濃度的對(duì)照品溶液。

2.1.3 血漿樣品預(yù)處理 取血漿樣品400 μL，加入乙腈600 μL，渦旋混勻后，以10 000 r/min離心5 min，取上清液轉(zhuǎn)移至干凈尖嘴離心管中，40 ℃條件下氮?dú)獯蹈?；殘?jiān)尤肓鲃?dòng)相200 μL溶解，渦旋混勻，以10 000 r/min離心5 min，取上清液進(jìn)樣測(cè)定。

2.1.4 專屬性試驗(yàn) 取Beagle犬空白血漿、對(duì)照品血漿樣品（血藥濃度為156.3 ng/mL）、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)血漿樣品（受試制劑給藥4 h時(shí)取樣）各適量，分別按“2.1.3”項(xiàng)下方法預(yù)處理，采用“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄色譜圖，詳見(jiàn)圖1。結(jié)果表明，鹽酸卡替洛爾與各內(nèi)源性物質(zhì)均可實(shí)現(xiàn)良好分離。

2.1.5 線性關(guān)系、定量限和檢測(cè)限考察 取空白血漿樣品400 μL，分別加入“2.1.2”項(xiàng)下相應(yīng)質(zhì)量濃度的對(duì)照品溶液20 μL，渦旋混勻，制得質(zhì)量濃度分別為9.77、19.53、39.06、78.13、156.3、312.5、625、1 250 ng/mL的系列對(duì)照品的血漿樣品，按“2.1.3”項(xiàng)下方法預(yù)處理，采用“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，以鹽酸卡替洛爾血藥濃度（x，ng/mL）為橫坐標(biāo)、峰面積（y）為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，得回歸方程為y=52 614x+585.09（r=0.999 7）。結(jié)果表明，鹽酸卡替洛爾血藥濃度在9.77～1 250 ng/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好；按照信噪比10 ∶ 1和3 ∶ 1計(jì)算，定量限和檢測(cè)限分別為3.6、1.2 ng/mL。

2.1.6 提取回收率試驗(yàn) 按“2.1.5”項(xiàng)下方法制備鹽酸卡替洛爾低、中、高質(zhì)量濃度（19.53、156.3、1 250 ng/mL）的血漿樣品，按“2.1.3”項(xiàng)下方法預(yù)處理，采用“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)得峰面積（A1）；另取空白血漿樣品，同法預(yù)處理至“……氮?dú)獯蹈伞?，在殘?jiān)兄苯蛹尤胂鄳?yīng)質(zhì)量濃度的鹽酸卡替洛爾對(duì)照品溶液混勻，進(jìn)樣測(cè)得峰面積（A2）。按公式（A1/A2×100%）計(jì)算提取回收率，每個(gè)質(zhì)量濃度平行測(cè)定6次。結(jié)果，低、中、高質(zhì)量濃度血漿樣品的平均提取回收率分別為82.95%、82.78%、80.50%，RSD分別為4.46%、4.40%、2.64%（n=6）。

2.1.7 精密度和準(zhǔn)確度試驗(yàn) 按“2.1.5”項(xiàng)下方法制備鹽酸卡替洛爾低、中、高質(zhì)量濃度（19.53、156.3、1 250 ng/mL）的血漿樣品，同日內(nèi)在6個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)和連續(xù)3 d依法預(yù)處理并測(cè)定，每個(gè)質(zhì)量濃度平行測(cè)定6次，考察方法精密度RSD和準(zhǔn)確度相對(duì)誤差（RE）均值，結(jié)果見(jiàn)表1。

2.1.8 穩(wěn)定性試驗(yàn) 按“2.1.5”項(xiàng)下方法制備含鹽酸卡替洛爾低、高質(zhì)量濃度（19.53、1 250 ng/mL）的血漿樣品，分別于室溫放置4 h、-20 ℃反復(fù)凍融3次、-20 ℃放置20 d以及按“2.1.3”項(xiàng)下方法預(yù)處理后室溫放置24 h，依法測(cè)定，每個(gè)質(zhì)量濃度平行測(cè)定3次，考察上述條件下血漿樣品的穩(wěn)定性，結(jié)果見(jiàn)表2。

2.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

2.2.1 分組與給藥 采用雙制劑雙周期自身交叉給藥方式。通過(guò)計(jì)算器生成的隨機(jī)數(shù)字將Beagle犬分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組3只。禁食不禁水12 h后，試驗(yàn)組犬給予自制鹽酸卡替洛爾口腔崩解片，對(duì)照組犬給予進(jìn)口鹽酸卡替洛爾片，劑量均為15 mg/只[10]。自制口腔崩解片給藥：先用水濕潤(rùn)犬口腔，再將片劑放置于犬舌頭前部，閉合犬口腔大約3 min至片劑完全崩解后，給予5 mL水清洗口腔并使其咽下[11-12]；進(jìn)口普通片給藥：將片劑置于犬咽喉部，閉合犬口腔待其自然咽下后，給予5 mL水再次使其咽下。給藥2 h后恢復(fù)正常飲水，4 h后恢復(fù)正常飲食[13-14]。間隔1周清洗期后，試驗(yàn)組與對(duì)照組犬交叉給藥。

2.2.2 血樣采集及測(cè)定 對(duì)口腔崩解片給藥犬，分別于給藥后0.167、0.33、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24 h時(shí)抽取血樣2 mL；對(duì)進(jìn)口普通片給藥犬，分別于給藥后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16、24 h時(shí)抽取血樣2 mL。采血部位為犬后肢外側(cè)皮下小隱靜脈或前肢內(nèi)側(cè)皮下頭靜脈。將血樣置于經(jīng)肝素鈉處理的一次性采血管中，以4 500 r/min離心15 min，取上層血漿于-20 ℃下保存待測(cè)。測(cè)定時(shí)取出血漿樣品于室溫融化后，按“2.1.3”項(xiàng)下方法預(yù)處理，采用“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，根據(jù)隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算血漿樣品中鹽酸卡替洛爾的血藥濃度。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用DAS 2.0軟件處理血藥濃度數(shù)據(jù)，分別計(jì)算鹽酸卡替洛爾兩種制劑在Beagle犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。其中，達(dá)峰濃度（cmax）和達(dá)峰時(shí)間（tmax）采用實(shí)測(cè)法、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）采用梯形法計(jì)算[15]；以進(jìn)口鹽酸卡替洛爾片作為參比制劑，計(jì)算受試制劑口腔崩解片的相對(duì)生物利用度（F）。采用SPSS 20.0軟件對(duì)受試制劑和參比制劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后再進(jìn)行方差分析（AUC、cmax）或直接進(jìn)行Wilcoxon非參數(shù)檢驗(yàn)（tmax）[16]，評(píng)價(jià)兩種制劑藥動(dòng)學(xué)行為的差異。

3 結(jié)果

3.1 鹽酸卡替洛爾兩種制劑的平均血藥濃度-時(shí)間曲線

以血藥濃度的平均值對(duì)時(shí)間作圖，得到Beagle犬給予鹽酸卡替洛爾兩種制劑后的平均血藥濃度-時(shí)間曲線，詳見(jiàn)圖2。

3.2 鹽酸卡替洛爾兩種制劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

鹽酸卡替洛爾兩種制劑在Beagle犬體內(nèi)的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表3。

3.3 鹽酸卡替洛爾口腔崩解片的相對(duì)生物利用度

取6只Beagle犬服用鹽酸卡替洛爾口腔崩解片（受試制劑）和普通片（參比制劑）后的AUC0-24 h和AUC0-∞的平均值，根據(jù)相對(duì)生物利用度公式（F=AUC受試/AUC參比×100%），求得Beagle犬口服鹽酸卡替洛爾口腔崩解片后的F0-24 h為93.03%，F(xiàn)0-∞為95.45%。

3.4 鹽酸卡替洛爾兩種制劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較

將鹽酸卡替洛爾受試制劑和參比制劑的AUC0-24 h轉(zhuǎn)換為自然對(duì)數(shù)后進(jìn)行方差分析，結(jié)果顯示，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；受試制劑的lnAUC0-24 h的90%置信區(qū)間為80.5%～103.7%，落在等效范圍（80%～125%）之內(nèi)。將兩種制劑的cmax轉(zhuǎn)換為自然對(duì)數(shù)后進(jìn)行方差分析，結(jié)果顯示，受試制劑的lncmax顯著更高，與參比制劑比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；受試制劑的lncmax的90%置信區(qū)間為63.9%～70.9%，不在等效范圍（70%～143%）之內(nèi)[11，16]。對(duì)兩種制劑的tmax進(jìn)行非參數(shù)Wilcoxon檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，受試制劑的tmax更短，與參比制劑比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。以上結(jié)果表明，鹽酸卡替洛爾自制口腔崩解片和進(jìn)口普通片的吸收速度具有顯著性差異，而吸收程度無(wú)顯著性差異。

4 討論

口腔崩解片是指不需用水或只需用少量水，無(wú)需咀嚼，將片劑置于舌面遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽動(dòng)力使藥物入胃并起效的片劑。這種劑型的藥物可通過(guò)口腔或食道內(nèi)的黏膜吸收，因而對(duì)胃腸道刺激性比普通片劑?。黄渚哂蟹梅奖?、起效快、首關(guān)效應(yīng)小等特點(diǎn)，是當(dāng)前新型固體速釋制劑研究的熱點(diǎn)之一[17]。

本實(shí)驗(yàn)以進(jìn)口鹽酸卡替洛爾片為參比制劑，以自制鹽酸卡替洛爾口腔崩解片為受試制劑，采用雙制劑雙周期自身交叉給藥的方法在Beagle犬體內(nèi)進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究。結(jié)果顯示，兩種制劑在Beagle犬體內(nèi)的lnAUC0-24 h比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，受試制劑的lnAUC0-24 h的90%置信區(qū)間也在等效性規(guī)定范圍內(nèi)；受試制劑的lncmax顯著更高，tmax顯著更短，與參比制劑比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，受試制劑的lncmax的90%置信區(qū)間未落在等效性規(guī)定范圍內(nèi)。由此表明，與進(jìn)口普通片比較，鹽酸卡替洛爾口腔崩解片在Beagle犬體內(nèi)吸收速度更快。此外，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)Beagle犬出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，僅在給藥后0.5～4 h內(nèi)發(fā)現(xiàn)犬皮膚有發(fā)紅現(xiàn)象，但在給藥4 h后已逐漸恢復(fù)正常，具體原因有待進(jìn)一步研究。

本研究選擇簡(jiǎn)單常用的蛋白沉淀法對(duì)血漿樣品進(jìn)行預(yù)處理，并對(duì)常用的甲醇、乙腈、高氯酸和三氯乙酸等蛋白沉淀劑[18-19]進(jìn)行篩選?？紤]到血漿樣品中待測(cè)物濃度較低，因此要求加入沉淀劑后的上清液能夠被濃縮富集，以確保足夠的檢測(cè)量。高氯酸和三氯乙酸均為水溶液，其蛋白沉淀后的上清液無(wú)法用氮?dú)獯蹈桑矡o(wú)法濃集。而采用乙腈和甲醇能同時(shí)實(shí)現(xiàn)樣品蛋白的沉淀與待測(cè)物的濃集，但預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)乙腈的蛋白沉淀效果更好，因此最終選擇乙腈作為血漿樣品的蛋白沉淀劑。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)建立了測(cè)定Beagle犬血漿中鹽酸卡替洛爾血藥濃度的HPLC法，結(jié)果表明該方法簡(jiǎn)單、快速、準(zhǔn)確，精密度和靈敏度較高，可用于鹽酸卡替洛爾口腔崩解片在Beagle犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究；同時(shí)，以該方法對(duì)鹽酸卡替洛爾口腔崩解片在Beagle犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為進(jìn)行研究并考察其以進(jìn)口普通片為參比制劑的相對(duì)生物利用度，結(jié)果表明鹽酸卡替洛爾口腔崩解片較之進(jìn)口普通片的吸收速度更快，而吸收程度無(wú)顯著性差異。本研究可為鹽酸卡替洛爾口腔崩解片進(jìn)一步的人體藥動(dòng)學(xué)研究等提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] HORINOUCHI K，KOIKE K. Partial agonist activity of carteolol on atypical β-adrenoceptors in the guinea pig duodenum[J].Eur J Pharmacol，2000，403（1/2）：133-138.

[ 2 ] KAJI Y，KIUCHI T，OSHIKA T. Carteolol hydrochloride suppresses the generation of reactive oxygen species and rescues cell death after ultraviolet irradiation of cultured lens epithelial cells[J]. Open Ophthalmol J，2010，4：60-65.

[ 3 ] KINOSHITA M，KAWASHIMA G，SAKOTA S，et al. Di- fferent effect of carteolol and pindolol on cardiovasculal hemodynamics in normal man[J]. Rinsho Yakuri，1982，13（4）：573-582.

[ 4 ] 孫寧玲，王靜毅. 卡替洛爾對(duì)心肌收縮力的影響[J]. 中國(guó)新藥與臨床雜志，1995，14（2）：105-107.

[ 5 ] HENNESS S，SWAINSTON HARRISON T，KEATING GM. Ocular carteolol：a review of its use in the management of glaucoma and ocular hypertension[J]. Drugs Aging，2007，24（6）：509-528.

[ 6 ] 國(guó)家藥典委員會(huì). 中華人民共和國(guó)藥典：二部[S]. 2015年版.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015：903.

[ 7 ] 易敏，吳楠，梁光平，等. 百部新堿口腔崩解片的制備及其質(zhì)量評(píng)價(jià)[J]. 中國(guó)新藥雜志，2017，26（5）：578-582.

[ 8 ] 郭蕾，張俊龍，李欽青，等. 口腔崩解片的研究進(jìn)展[J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2014，32（7）：1558-1560.

[ 9 ] 羅永煌，聶延君，喬彥茹，等. 鹽酸卡替洛爾口腔崩解片及其制備方法：中國(guó)，101690720A[P].2010-04-07.

[10] ISHIZAKI T，OHNISHI A，SASAKI T，et al. Pharmacokinetics and absolute bioavailability of carteolol，a new β-adrenergic receptor blocking agent[J]. Eur J Clin Pharmacol，1983，25（1）：95-101.

[11] 顧勝華，賀建昌，劉迪，等. 褪黑素口腔崩解片與普通片在犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究[J]. 中國(guó)藥學(xué)雜志，2007，42（21）：1652-1655.

[12] 賀建昌，劉迪，馮恩富，等. 茶苯海明口腔崩解片及其普通片在恒河猴體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)比較[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2010，15（4）：416-421.

[13] 張梨，譚群友，程訓(xùn)官，等. 溴吡斯的明口腔崩解片和普通片在兔體內(nèi)的生物等效性[J]. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31（1）：13-17.

[14] 張賀. 鹽酸卡替洛爾骨架緩釋微丸的制備及在Beagle犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究[D].重慶：西南大學(xué)，2012：62.

[15] 夏素霞，張士良，唐思，等. 氫溴酸加蘭他敏口腔崩解片與普通片在健康人體的生物等效性[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2010，26（4）：271-274.

[16] 夏天，劉德鼎，石力夫，等. LC-MS/MS法研究氫溴酸東莨菪堿口腔速崩微囊片在比格犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào)，2011，46（8）：951-954.

[17] 劉丹，陳倩倩，孫洪勝. 口腔崩解片的制備工藝研究與應(yīng)用進(jìn)展[J]. 中國(guó)藥房，2016，27（25）：3579-3582.

[18] 張吟，陳崇宏，林玲. 蛋白沉淀-高效液相色譜法篩查血漿中61種常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物[J]. 色譜，2009，27（6）：787-793.

[19] 楊民，王東凱，關(guān)世俠，等. 蛋白沉淀-HPLC法測(cè)定大鼠血漿中多西他賽的含量[J]. 沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，26（2）：131-133.

（收稿日期：2018-02-24 修回日期：2018-07-20）

（編輯：段思怡）