鹿蹄草屬植物化學(xué)成分、藥理活性與質(zhì)量控制研究進(jìn)展

趙澤豐+吳妮+田雪+付有蘭+張強(qiáng)+何希瑞+魏瀟洋+曾敏+白亞軍+鄭曉暉

[摘要] 鹿蹄草屬植物廣泛分布于北溫帶各區(qū)域，主要含有醌類、酚苷、萜類、黃酮類及揮發(fā)油類化合物，具有抗氧化、抗腫瘤、抑菌、抗心肌缺血、抗炎等多種藥理活性。該文在廣泛檢索文獻(xiàn)基礎(chǔ)上對(duì)鹿蹄草屬植物的化學(xué)成分，藥理活性與質(zhì)量控制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為鹿蹄草資源的合理利用提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 鹿蹄草； 化學(xué)成分； 藥理活性； 質(zhì)量控制

[Abstract] Plants from the genus Pyrola are widely distributed in North Temperate zone. The quinones， phenol glycosides， terpenoids， flavonoids and volatile oil compounds have been identified from these plants. The in vivo and in vitro studies have shown that the genus Pyrola plants exhibit a wide range of pharmacological properties， including antioxidant， antitumor， antibacterial， anti-ischemia and anti-inflammatory activities. Based on analysis of the literature of the genus Pyrola plant， this review summarized the research on chemical constituents， pharmacology and quality control in recent years which can provide evidences for further investigation on the genus Pyrola plants.

[Key words] Pyrola； chemical constituents； pharmacology； quality control

鹿蹄草屬Pyrola L.植物，隸屬于被子植物門鹿蹄草科Pyrolaceae。該屬有植物25種以上，廣泛分布于北溫帶各地。在我國(guó)境內(nèi)分布有23種，1變種。西部地區(qū)生長(zhǎng)較盛，陜西、甘肅、青海等省份為主產(chǎn)區(qū)。近年來(lái)，鹿蹄草屬植物的藥用價(jià)值受到廣泛關(guān)注。2015年版《中國(guó)藥典》收載藥材鹿銜草項(xiàng)中鹿蹄草P. calliantha H. Andres或普通鹿蹄草P. decorata H. Andres的干燥全草為正品。紅花鹿蹄草P. incarnata Fisch. ex DC.、腎葉鹿蹄草P. renifolia Maxim.、日本鹿蹄草P. japonica Klenze ex Alef.、小葉鹿蹄草P. media Sw.等種作為藥用植物在其他國(guó)家也有著悠久的研究歷史[1]。

鹿蹄草是我國(guó)傳統(tǒng)藥用植物，別名鹿含草、鹿壽草、破血丹、小秦王草，始載于《滇南本草》。其性味苦、甘溫，入肺、胃、肝經(jīng)，能祛風(fēng)濕、強(qiáng)筋骨、補(bǔ)虛益腎、活血調(diào)經(jīng)、止咳止血。主治金創(chuàng)出血、吐血衄血、蛇蟲(chóng)咬傷、風(fēng)濕痹痛、腰膝酸軟、崩漏等?！侗静菥V目》曰：“金瘡出血，搗涂即止。又涂一切蛇蟲(chóng)犬咬毒?！甭固悴菘浦参镆蚱渚哂械闹匾芯?jī)r(jià)值而日益受到關(guān)注[2-3]?，F(xiàn)代研究表明，鹿蹄草中所含化學(xué)成分主要為醌類、酚苷類、萜類、黃酮類及揮發(fā)油類化學(xué)成分。日本、加拿大及前蘇聯(lián)等國(guó)都對(duì)鹿蹄草的有效成分開(kāi)展了廣泛研究[4]。鹿蹄草的藥理活性主要包括抗氧化、抗腫瘤、抗菌、抗心肌缺血及抗炎作用。本文對(duì)20世紀(jì)60年代以來(lái)對(duì)鹿蹄草屬植物的化學(xué)成分及藥理活性等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為深入研究鹿蹄草屬植物及對(duì)其資源的合理利用提供依據(jù)。

1 化學(xué)成分

對(duì)鹿蹄草屬植物的化學(xué)成分研究可以追溯至20世紀(jì)60年代。日本的Inouye等先后從鹿蹄草屬植物中分離出梅笠草素[5]、鹿蹄草苷[6]、高熊果苷[7]、水晶蘭苷[8]等多種成分，隨后的研究中我國(guó)的王軍憲等從鹿蹄草屬植物中分離出了β-谷甾醇[9]等成分。而對(duì)鹿蹄草化學(xué)成分的研究還在持續(xù)進(jìn)行中。2015年，Kirillov等[10]在鹿蹄草揮發(fā)油成分中鑒別出了鄰笨二甲酸二丁酯等成分。

1.1 醌類化合物 鹿蹄草屬植物含有多種醌類化合物，見(jiàn)圖1，其結(jié)構(gòu)多為α-（1，4）萘醌類型。其中梅笠草素（1）為最具有代表性的醌類成分，梅笠草素最先由Inouye等[5]在腎葉鹿蹄草中分離得到，而后從其他種的鹿蹄草中亦得到該化合物；該物質(zhì)具有廣泛的生物活性甲萘醌（5）[11]、大黃素（9）[12]及鄰甲基苯醌（11）[13]等物質(zhì)也先后從鹿蹄草屬植物中分離得到。

1.2 酚酸及酚苷類化合物 酚苷類物質(zhì)是鹿蹄草屬植物含有的另一類重要的化學(xué)成分，見(jiàn)圖1，代表性物質(zhì)有鹿蹄草苷（23），腎葉鹿蹄草苷（13）等。原兒茶酸（25），沒(méi)食子酸（26）與香草酸（27）等天然產(chǎn)物中常見(jiàn)的酚酸類物質(zhì)也被分離得到。鹿蹄草中的酚苷類物質(zhì)具有重要的藥用價(jià)值，對(duì)其研究也仍在繼續(xù)，2016年，Kim等[14]從日本鹿蹄草中分離得到了3種新的酚苷（32～34）。

1.3 萜類及其皂苷 鹿蹄草中同樣具有多種萜類物質(zhì)，其中以熊果烷型五環(huán)三萜皂苷衍生物為主，環(huán)烯醚萜苷類水晶蘭苷亦是其重要的單萜類化合物，見(jiàn)圖2。2015年版《中國(guó)藥典》將水晶蘭苷列為鹿蹄草HPLC鑒定的對(duì)照品。張園園等[15]從鹿蹄草的乙酸乙酯和正丁醇提取部位中首次分離得到5種三萜類物質(zhì)，包括山楂酸、科羅索酸、坡模醇酸和地榆皂苷Ⅰ等（57～61）。劉蕾等[12]從鹿蹄草的乙酸乙酯部位中提取得到熊果醇、熊果酸、獼猴桃酸B以及胡蘿卜苷等三萜類化合物（48～51）。

1.4 黃酮類化合物 黃酮類化合物在鹿蹄草所屬的杜鵑花目植物中廣泛存在，鹿蹄草所含黃酮多為山柰酚、槲皮素、鼠李素以及花青素衍生物，黃酮類物質(zhì)具有顯著的心腦血管活性，鹿蹄草的抗心肌缺血等藥理作用與之直接相關(guān)。Yazaki等[16]從紅花鹿蹄草的乙酸乙酯部位中分離得到兒茶素、L-表兒茶素沒(méi)食子酸鹽、原花青素B1、及原花青素B3等化合物（72～76）。Huang等[17]從臺(tái)灣鹿蹄草中分離得到紫云英苷、陸地棉苷、槲皮苷以及三葉豆苷（62～65）。Averett等從綠花鹿蹄草的甲醇部位中分離得到胡桃苷、鼠李素 3-葡萄糖苷、槲皮素-3-阿拉伯糖苷、鼠李素3-阿拉伯糖苷等化合物（66～70）。Bergeron等[18]從橢圓鹿蹄草的二氯甲烷及甲醇部位中分離出金絲桃苷、萹蓄苷及taxifolin 3-O-β-D-xylopyranoside（80～85）等化合物?；衔锝Y(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3。

1.5 揮發(fā)油及其他化合物 除上述物質(zhì)外，見(jiàn)圖4，鹿蹄草中還含有香豆素（88），揮發(fā)性物質(zhì)肉桂酸（89），鄰苯二甲酸二丁酯（96），抗衰老物質(zhì)N-苯基-2-萘胺（95）等。此外，氨基酸與多糖類物質(zhì)也在鹿蹄草中陸續(xù)分離得到[19-20]，其中氨基酸的組成主要為谷氨酸、天冬氨酸、亮氨酸及甘氨酸等。Kirillov等[10]通過(guò)GC-MS從圓葉鹿蹄草揮發(fā)油中13種成分，其中主要成分為鄰苯二甲酸二丁酯 （4.42%～40.8%）與2，6-dimethyl-1，4-naphthoquinone（12.99%～94.49%）。

迄今為止，從鹿蹄草屬植物中已分離得到了超過(guò)100種化合物，見(jiàn)表1。由于同屬鹿蹄草科，鹿蹄草屬植物所含有效成分與喜冬草屬Chimaphila及水晶蘭屬M(fèi)onotropa植物有相近之處。

2 藥理活性

2.1 抗氧化作用 鹿蹄草具有顯著的抗氧化活性。Yao等[38] 對(duì)鹿銜草的粗提取物與乙醚、乙酸乙酯、正丁醇以及水提部位進(jìn)行了體外抗氧化活性測(cè)定，發(fā)現(xiàn)乙酸乙酯部位在DPPH法、ABTS法以及β-胡蘿卜素-亞油酸法測(cè)定中表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗氧化活性[IC50（0.063±0.010）， （0.614±0.003）， （0.027±0.002） g·L-1 ]，還原能力與維生素C及BHT接近，分析認(rèn)為酚酸和黃酮類物質(zhì)在該部位的分布最高是該結(jié)果的主要原因。Wang等[39]對(duì)不同產(chǎn)區(qū)的鹿蹄草、普通鹿蹄草以及腎葉鹿蹄草測(cè)定了槲皮素、單寧酸以及金絲桃苷3種內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的含量，并采用ABTS和FRAP法測(cè)定了3種植物的抗氧化活性，鹿蹄草的抗氧化活性表現(xiàn)最為突出（3 種測(cè)定方法下的IC50分別為9.66， 984.646， 376.56 mmol·L-1）。Smirnova等[40]研究了14種西伯利亞區(qū)域植物提取物的體內(nèi)外抗氧化活性，其中圓葉鹿蹄草表現(xiàn)突出，在DPPH法及羥基自由基氧化損傷質(zhì)粒DNA的修復(fù)測(cè)定中均表現(xiàn)較好，相比于其他植物，圓葉鹿蹄草可以更為顯著地影響過(guò)氧化氫酶活性基因katG的表達(dá)，進(jìn)而起到抗氧化的作用。

2.2 抗腫瘤作用 鹿蹄草的抗腫瘤作用被廣泛研究。Wan等[41]發(fā)現(xiàn)鹿蹄草中的有效成分梅笠草素可以有效地阻斷胰島素生長(zhǎng)因子受體（IGF-IR）的信號(hào)通路；梅笠草素可以劑量依賴性地抑制成骨肉瘤細(xì)胞株的生長(zhǎng)活性（IC50 0.053 μmol·L-1），同時(shí)可以降低該細(xì)胞對(duì)阿霉素的耐藥性，見(jiàn)表2。Ma等[42]發(fā)現(xiàn)梅笠草素能夠劑量依賴性地抑制人乳腺癌細(xì)胞MCF-7的生長(zhǎng)（24 h IC50 43.3 μmol·L-1），采用流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn)梅笠草素能夠影響ROS含量并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞線粒體膜破裂。梅笠草素能夠下調(diào)凋亡因子caspase-9與 caspase-3的表達(dá)，進(jìn)而激活核糖聚合酶PARP，引發(fā)線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，見(jiàn)表2。Cai等[43]測(cè)定了鹿蹄草總揮發(fā)油（PHVO）對(duì)軟骨肉瘤細(xì)胞SW1253的生長(zhǎng)抑制活性，結(jié)果表明PHVO能夠劑量依賴性地抑制該細(xì)胞的生長(zhǎng)；通過(guò)測(cè)定細(xì)胞周期調(diào)控蛋白的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，鹿蹄草總揮發(fā)油能夠下調(diào)D1，CDK4以及CDK6的表達(dá)，同時(shí)下調(diào)p21的表達(dá)，因而PHVO能夠在G1到S期阻滯腫瘤細(xì)胞增殖。

2.3 抑菌活性 艾啟俊等[44]測(cè)定了鹿蹄草素的抑菌活性，結(jié)果表明鹿蹄草素對(duì)金黃色葡萄球菌具有生長(zhǎng)抑制活性，其MIC為0.16 g·L-1，MBC為0.2 g·L-1，鹿蹄草素可以破壞菌體細(xì)胞膜及細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，抑制細(xì)菌細(xì)胞的不定向分裂。劉蕾等[12]從鹿蹄草中分離得到了9個(gè)化合物并測(cè)定了其抑菌活性，其中熊果醇（49）的抑菌活性最強(qiáng)，對(duì)白色念珠菌、新生隱球菌、煙曲霉菌及紅色毛癬菌的MIC分別為16， 4， 16， 0.5 mg·L-1。Chang等[29]從圓葉鹿蹄草中分離出4個(gè)化合物并測(cè)定了其抑菌活性，發(fā)現(xiàn)pyrolaside B（39）對(duì)2種革蘭陽(yáng)性菌均有較明顯的抑制作用，見(jiàn)表2。

2.4 抗心肌缺血 路培培等[45]使用異丙腎上腺素對(duì)大鼠造心肌缺血模型，而后給予鹿蹄草總黃酮（TFHP），結(jié)果發(fā)現(xiàn)TFHP能夠劑量依賴性地降低大鼠血清CK，LDH活性與FFA含量，升高血清NO含量與SOD活性，減輕心肌缺血狀況下的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，對(duì)心肌缺血具有保護(hù)作用。在垂體后葉素造成的心肌缺血模型下，鹿蹄草總黃酮同樣能夠起到保護(hù)作用[46]。

2.5 抗炎活性 鹿蹄草在傳統(tǒng)中藥中被歸為祛風(fēng)

濕藥，具有祛除風(fēng)濕痹痛之效。國(guó)內(nèi)外學(xué)者也對(duì)其抗炎陣痛活性開(kāi)展了廣泛的研究。Kosuge等[47]對(duì)圓葉鹿蹄草的抗炎陣痛活性部位進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)甲醇部位（150 mg·kg-1 ）在角叉菜膠致足腫脹的模型中抑制率可達(dá)49%，醋酸扭體抑制率達(dá)68%，接近陽(yáng)性藥吲哚美辛；而單體化合物熊果酸（46）的抗炎活性則與吲哚美辛持平。劉文斌等[48]對(duì)多種植物的炎癥因子TNF-α抑制活性進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)鹿蹄草的活性突出，給藥后測(cè)定L929細(xì)胞TNF-α， Lee等[49]發(fā)現(xiàn)鹿蹄草的醇提物（PH）在花生四烯酸誘導(dǎo)的小鼠耳腫脹模型、角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠足腫脹模型、小鼠醋酸扭體模型及小鼠巨噬細(xì)胞RAW 264.7中表現(xiàn)出了顯著地抗炎活性；PH降低了一氧化氮合酶（iNOS）及一氧化氮（NO）的表達(dá)，進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)PH通過(guò)阻斷p38激酶及NF-κB的磷酸化這一過(guò)程以實(shí)現(xiàn)抗炎作用。同時(shí)，鹿蹄草的抗炎作用在炎癥早期發(fā)揮較強(qiáng)。Park等[50]發(fā)現(xiàn)鹿蹄草與絡(luò)石藤混合后醇提物對(duì)Ⅱ型膠原（CII）誘導(dǎo)的大鼠關(guān)節(jié)炎（CIA）具有保護(hù)作用；大鼠灌胃給予該提取物可顯著降低細(xì)胞因子IL-6以及大鼠抗Ⅱ型膠原抗體（Anti-CIIAb）的表達(dá)，提升淋巴細(xì)胞（CD4 T 細(xì)胞，CD8 T細(xì)胞以及B細(xì)胞）在血液中的計(jì)數(shù)至正常水平。

2.6 其他活性 Yang等[51]對(duì)113種中藥的石油醚、乙醇、乙酸乙酯與水提取部位進(jìn)行神經(jīng)氨酸苷酶（NA）抑制活性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)鹿蹄草的乙酸乙酯提取部位對(duì)NA具有較強(qiáng)抑制活性，百分抑制率達(dá)到79.10%，IC50 40 mg·L-1，提示鹿蹄草中的有效成分具有潛在的抗流感病毒活性。

吳銀生等[52]用鹿蹄草石油醚、氯仿、正丁醇和乙酸乙酯部位對(duì)人成骨肉瘤細(xì)胞MG63進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)氯仿部位與正丁醇部位能夠劑量依賴性促進(jìn)該細(xì)胞增殖，提高S期，G2/M期細(xì)胞比率，表明鹿蹄草具有潛在的促成骨作用，該作用與鹿蹄草強(qiáng)筋骨的傳統(tǒng)藥用功效相符。

Ptitsyn等[53]從圓葉鹿蹄草的氯仿提取部位中分離得到醌類化合物7-（hydroxymethyl）-2-methyl-1，4-naphthalenedione（6），該化合物能夠劑量依賴性活化腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）；在10 mg·L-1濃度下相對(duì)于空白對(duì)照能夠4倍量提升AMPK活性，效果與陽(yáng)性藥黃連素相當(dāng)；這項(xiàng)研究證明鹿蹄草可以被添加到對(duì)抗糖尿病及高血壓等代謝紊亂綜合癥的功能食品當(dāng)中，見(jiàn)表2。

此外，鹿蹄草還被報(bào)道具有降血壓[54]、增強(qiáng)免疫、鎮(zhèn)咳、中樞神經(jīng)抑制[55]及腎保護(hù)[56]等作用。

2.7 毒性 急性毒性實(shí)驗(yàn)[55]結(jié)果顯示鹿蹄草的半數(shù)致死量LD50為25.5 g·kg-1，7日灌胃16.5 g·kg-1無(wú)小鼠死亡；體重差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，毒性不明顯。

3 質(zhì)量控制

3.1 本草考證 鹿銜草之名，始載于《滇南本草》，而鹿蹄草之名始見(jiàn)于《寶慶本草折衷》。“貼瘡腫以山慈菇，一名鹿蹄草。”經(jīng)考此葉應(yīng)為百合科植物玉簪Hosta plantaginea Aschers.的卵圓形葉，形似鹿蹄?！侗静菥V目》云：“鹿蹄草又名秦王試劍草，鹿蹄象形葉，能合金創(chuàng)，故名試劍草?！彼纹巾樀萚61]經(jīng)考證認(rèn)為此處所載應(yīng)為堇菜屬Viola L植物。除此以外，各地以鹿銜（含、唅）草命名的植物達(dá)十幾種，包括[62]杏香兔耳風(fēng)Ainsliaea fragrans Champ.（毛鹿含草）、紫背天葵Begonia fimbristipula Hance.（紫背鹿含草）與千靈丹Paphiopedilum parishii Rchb. F.（花葉鹿含草）等。

3.2 成分鑒定 根據(jù)2015年版《中國(guó)藥典》規(guī)定，鹿蹄草的生藥鑒別采用乙醇提取粉末后薄層色譜鑒別，以展開(kāi)劑甲苯-甲酸乙酯-甲酸（5∶4∶1），硫酸乙醇為顯色劑，HPLC含量測(cè)定以甲醇-0.1%磷酸溶液（5∶95）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為235 nm；水晶蘭苷為對(duì)照品。目前對(duì)鹿蹄草有效成分分析主要采用HPLC進(jìn)行，鄔浩杰等[63]以甲醇-水-磷酸（88∶12∶0.15）體系在210 nm下同時(shí)測(cè)定了鹿蹄草中齊墩果酸和熊果酸的含量。張園園等[64]以乙腈-水（14∶86） 為流動(dòng)相， 在波長(zhǎng)為 350 nm下建立了同時(shí)檢測(cè)普通鹿蹄草中黃酮類物質(zhì)異槲皮苷、金絲桃苷、槲皮苷、2″-O-沒(méi)食子?；鸾z桃苷和槲皮素-3-O-呋喃阿拉伯苷的檢測(cè)方法。而后，又建立了普通鹿蹄草中同時(shí)檢測(cè)鹿蹄草素，異高熊果苷與高熊果苷3種酚類物質(zhì)的檢測(cè)方法[65]，條件為甲醇-水梯度洗脫，280 nm檢測(cè)。

對(duì)鹿蹄草的質(zhì)量控制指標(biāo)性成分多采用黃酮及酚類物質(zhì)，其藥理活性較為廣泛，受產(chǎn)地等因素影響顯著；采用HPLC可為鑒別親緣關(guān)系相近的鹿蹄草屬植物及其資源保護(hù)提供理論依據(jù)。

5 結(jié)語(yǔ)

根據(jù)中醫(yī)理論，鹿蹄草屬植物主要功效為強(qiáng)筋壯骨，用于治療金創(chuàng)出血，蛇蟲(chóng)咬傷等癥?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)鹿蹄草中醌類物質(zhì)具有抗腫瘤，抑菌等活性，但目前大多研究?jī)H局限于粗提物或提取部位，對(duì)單體化合物的活性及作用機(jī)制研究不夠深入。通過(guò)本文可以看出，鹿蹄草藥理活性多樣，用藥安全性較高。到目前為止，由于其所含物質(zhì)基礎(chǔ)研究薄弱，不僅其抗氧化活性成分亟待明確，臨床用藥安全也難以保證。因此需要在藥理活性指導(dǎo)下篩選具體活性成分，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步闡明其作用機(jī)制。

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