芎芍膠囊治療心血管病研究進展

袁蓉+王燕+叢偉紅+陳可冀

[摘要] 血管疾病有高發(fā)病率和高死亡率的特點，世界衛(wèi)生組織的《健康統(tǒng)計報告2016》將其列為全球死亡首因。近年來，心血管疾病的中醫(yī)藥治療和應用逐漸受到重視，中西醫(yī)結合治療心血管病更取得了長足的進展。芎芍膠囊是陳可冀院士根據(jù)經典活血化瘀復方血府逐瘀湯化裁而來，由川芎、赤芍有效部位構成，對冠心病心絞痛、經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）術后再狹窄、動脈粥樣硬化、血脂異常等均有顯著療效。該文對芎芍膠囊治療心血管病的基礎和臨床研究最新進展進行綜述，以期為臨床合理用藥提供參考，為中西醫(yī)結合理念指導下的中藥新藥研發(fā)及應用提供范例。

[關鍵詞] 芎芍膠囊； 冠心?。?動脈粥樣硬化； 經皮冠狀動脈介入（PCI）； 血脂異常

[Abstract] Cardiovascular diseases have the characteristics of high morbidity and high mortality， and are recognized as the first cause of death by World Health Organization in World Health Statistics 2016. In recent years， traditional Chinese medicines have been widely applied in the treatment of cardiovascular diseases， while studies for integrated traditional Chinese and western medicines for treating cardiovascular diseases have made a great progress. Xiongshao capsule was developed by Academician Chen Keji according to classic formula Xuefu Zhuyu decoction and composed of effective parts of Rhizoma Ligusticum Wallichii and Radix Paeonia Rubra， with remarkable therapeutic effects on angina pectoris， restenosis after percutaneous coronary intervention（PCI）， atherosclerosis， dyslipidemia and so on. In this review， basic and clinical studies for the effect of Xiongshao capsule in treating cardiovascular diseases were reviewed to provide reference for reasonable clinical use and example for new traditional Chinese medicine development and application under the guidance of theory of integrated traditional Chinese and western medicines.

[Key words] Xiongshao capsule； coronary heart disease（CHD）； atherosclerosis； percutaneous coronary intervention （PCI）； dyslipidemia

世界衛(wèi)生組織的《健康統(tǒng)計報告2016》表明，心血管病死亡率居全球非傳染性疾病首位，占總死亡率的46%[1]。動脈粥樣硬化后不穩(wěn)定斑塊的破裂、血栓形成是造成急性心血管事件最重要的病理基礎，嚴重威脅著人類健康。雖然新技術和新藥物不斷出現(xiàn)，但影響心血管病的因素眾多，針對單因素的治療獲益有限，不能全面阻止疾病的發(fā)生和發(fā)展。以整體調節(jié)和辨證論治為特色的中醫(yī)藥在心血管疾病治療中逐漸顯現(xiàn)出優(yōu)勢，在改善臨床癥狀和生存質量、減少并發(fā)癥的發(fā)生、提高臨床療效及遠期生存率等方面比西醫(yī)藥更佳。

芎芍膠囊是由國醫(yī)大師陳可冀院士根據(jù)《醫(yī)林改錯》血府逐瘀湯化裁而來。在國家八五、九五、十五期間，結合現(xiàn)代技術的進展，本團隊充分利用中西醫(yī)結合的優(yōu)勢對芎芍膠囊治療心血管病的作用及機制開展了一系列基礎與臨床研究，涉及細胞、蛋白、分子、基因等不同水平和層面，較深入地揭示了芎芍膠囊治療心血管病的療效、機制和適用癥，有力推動了活血化瘀中藥抗心、腦血管病的研究，同時造福了廣大患者。

1 芎芍膠囊的來源

芎芍膠囊來源于活血化瘀名方血府逐瘀湯，出自清代王清任《醫(yī)林改錯》，是由方中2味主藥川芎、赤芍的有效部位優(yōu)化配伍而成，功能活血化瘀、暢通血脈，治療心血管相關病變或疾病特別是冠心病、動脈粥樣硬化、血脂異常等療效確切。冠心病屬于“胸痹”、“心痛”范疇，動脈粥樣硬化屬于“脈痹”范疇，其主要病因為血瘀，因此活血化瘀為治療大法。芎芍膠囊中，川芎辛溫無毒，《神農本草經》言其“主中風入腦頭痛，寒痹”，功能消瘀血，養(yǎng)新血，“上行頭目，中開郁結，下行血海，旁通絡脈，為血中之氣藥”，可以活血行氣，祛風止痛?，F(xiàn)代研究證實，川芎中有效成分川芎嗪有改善心肌供血、抗凋亡、抗炎、改善內皮功能和心肌代謝、保護心肌細胞等作用[2]；川芎總酚有擴張冠脈、改善心肌供血、抑制血栓素A2、抑制血管平滑肌細胞收縮等功能[3]。赤芍苦平無毒，《神農本草經》言其“除血痹、破堅積寒熱疝瘕、止痛”，可疏通血脈、活血化瘀?，F(xiàn)代研究證實，赤芍中有效成分芍藥苷也有擴張血管、增加冠脈血流量和心肌血流供應、保護缺血心肌、抗血小板聚集、抗血栓形成、促進血管新生等作用[3-4]。二藥合用，寒溫相濟，理氣活血，對改善患者全身的血瘀狀態(tài)有良效。

2 芎芍膠囊的藥效及作用機制研究

研究發(fā)現(xiàn)，芎芍膠囊干預心血管病可能與幾個主要環(huán)節(jié)有關。①抗血小板聚集。研究顯示，芎芍膠囊可抑制血小板鈣結合微絲蛋白的表達，減少血漿纖維狀肌動蛋白和血小板鈣離子的平均熒光強度，從而發(fā)揮抗血小板聚集的作用[5]；可降低血小板膜糖蛋白CD62P和CD63的水平，減少血漿纖溶酶原激活物抑制物-1和血栓素B2含量，抑制血小板活化，改善凝血功能[6]。②抗炎。大量研究顯示，芎芍膠囊可降低血清中白介素-2和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，降低主動脈組織中NF-κB p65的水平，減輕炎癥反應[7-8]。③抗心肌缺血。有研究證實，芎芍膠囊可使心肌缺血再灌注大鼠心肌梗塞面積縮小，心肌酶、心肌單核細胞趨化蛋白-1，TNF-α含量和炎性細胞浸潤數(shù)量顯著降低，有效改善心肌缺血程度[9]。④促血管新生。研究表明，芎芍膠囊可促進心肌梗死大鼠缺血區(qū)局部血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）的表達，有促進缺血心肌血管新生的作用，同時提高心功能[10]。芎芍膠囊還可促進人臍靜脈內皮細胞增殖，并升高促血管生成素，表皮細胞生長因子（epidermal growth factor，EGF），bFGF，VEGF[11-12]，血管細胞黏附分子-1，細胞間黏附分子-1，E選擇素水平等[13]從而促血管新生。⑤調脂穩(wěn)定斑塊。芎芍膠囊可降低血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）和低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平，升高高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和載脂蛋白A（apolipoprotein A，ApoA）水平，上調動脈粥樣硬化兔肝臟三磷酸腺苷結合盒轉運體A1和卵磷脂膽固醇?；D移酶的mRNA表達，促進肝臟膽固醇代謝和逆轉運，降低血清髓過氧化物酶水平，進而改善血脂，穩(wěn)定斑塊[14-16]。芎芍膠囊不僅可適度調節(jié)兔動脈粥樣硬化主動脈壁內小凹蛋白-1及親環(huán)素A的表達，促進血管平滑肌細胞的膽固醇逆轉運，進而減少動脈壁細胞內脂質沉積，從而抑制斑塊形成[8]；還可抑制血管壁和血清中基質金屬蛋白酶-3（matrix metalloproteinase-3，MMP-3），MMP-9及相關因子表達，從而穩(wěn)定斑塊[17]。⑥保護內皮。研究發(fā)現(xiàn)，芎芍膠囊能顯著降低動脈粥樣硬化兔血漿內皮素（endothelin-1，ET-1）水平，升高一氧化氮水平，抑制血管內膜ET-1 mRNA表達，上調血管內皮合成型一氧化氮合酶（constitutive nitric oxide synthase，cNOS）、誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）及內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）mRNA的表達[18-19]，有良好的保護內皮細胞功能的作用。⑦改善血管重構。芎芍膠囊可上調動脈粥樣硬化兔損傷血管部位MMP-1 mRNA的表達，調節(jié)血管壁膠原酶的活性和含量，減少內膜增生和增殖指數(shù)，抑制內膜增生[20]，同時降低血漿血管緊張素Ⅱ，抑制血管平滑肌遷移、增殖，促進血管平滑肌凋亡，從而抑制病理性血管重構，抑制晚期管腔丟失[18，21]。

3 芎芍膠囊的臨床研究

多年研究發(fā)現(xiàn)，芎芍膠囊對冠心病心絞痛、經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）術后再狹窄、動脈粥樣硬化、血脂異常等心血管相關疾病及病變均具有顯著療效。

3.1 冠心病心絞痛 芎芍膠囊對冠心病心絞痛療效明確，具有良好的臨床應用價值。1項納入70例患者的冠心病心絞痛臨床研究提示，芎芍膠囊可有效改善不同類型的心絞痛癥狀，降低高敏C反應蛋白水平[22]，改善缺血心電圖異常改變、硝酸甘油消耗量及血液流變學變化[23]。研究還顯示，芎芍膠囊對冠心病穩(wěn)定性心絞痛心血瘀阻證有顯著療效，可減輕心絞痛的程度及持續(xù)時間，改善心電圖及胸痛、胸悶、心悸等臨床癥狀[24]，說明臨床辨證運用芎芍膠囊可取得較佳療效。

3.2 PCI術后再狹窄 芎芍膠囊可有效防止介入術后再狹窄。1項納入335例患者的多中心隨機雙盲安慰劑對照研究中，研究者在西藥常規(guī)治療基礎上加服芎芍膠囊6個月，用血管造影觀察PCI術后1，3，6月的血管再狹窄程度，并隨訪1年觀察死亡、非致命性心肌梗死、冠狀動脈搭橋手術、重復血管成形術等終點事件，結果顯示芎芍膠囊可顯著降低再狹窄率，增大最小管腔直徑，減少主要不良心臟事件的發(fā)生率，降低PCI術后3，6個月的心絞痛復發(fā)率，6個月隨訪期間無明顯不良反應，治療安全有效[25]。大量研究觀察了芎芍膠囊對再狹窄率、心絞痛復發(fā)率、臨床終點事件發(fā)生率和血瘀證計分的影響，發(fā)現(xiàn)再狹窄率均顯著降低，管腔丟失減少，血瘀證計分降低，血瘀狀態(tài)改善，臨床終點事件發(fā)生率降低，治療安全有效，說明常規(guī)治療基礎上加用芎芍膠囊可防治PCI術后再狹窄[26-28]。同時芎芍膠囊治療冠心病患者PCI術后再狹窄的系統(tǒng)評價更進一步證實了芎芍膠囊有效性[29]。

3.3 動脈粥樣硬化 芎芍膠囊治療動脈粥樣硬化有良好的療效。在頸動脈粥樣硬化臨床試驗中，芎芍膠囊可抑制新生內膜增殖，減少頸動脈內中膜厚度，調控血管重構，使斑塊體積指數(shù)明顯降低，管壁面積減少，表明其發(fā)揮了明確的抗動脈粥樣硬化作用[18]。另一項40例的臨床研究顯示芎芍膠囊可調節(jié)血管活性因子，降低ET-1，升高NO和NO/ET-1，改善動脈粥樣硬化患者內皮依賴性血管舒張功能[30]。研究還顯示，芎芍膠囊可能通過降低血脂、升高降鈣素基因相關肽、抑制血小板聚集、改善內皮細胞功能等，對動脈粥樣硬化斑塊有消減作用[18]。

3.4 血脂異常 芎芍膠囊可有效改善血脂。在40例頸動脈粥樣硬化患者的臨床研究中，治療組給予芎芍膠囊，對照組給予普羅布考，服藥3個月后觀察血脂水平，結果證實芎芍膠囊和普羅布考均可明顯降低患者血清TG，TC，LDL-C的水平，同時芎芍膠囊還能升高HDL-C，降低TC/HDL-C和ApoB/ApoA的水平，普羅布考組則無明顯變化，提示芎芍膠囊在調脂方面可能較普羅布考有明顯的優(yōu)勢[18]。另有研究觀察芎芍膠囊對冠心病心絞痛患者血脂水平的影響，發(fā)現(xiàn)治療后與治療前相比，血清TC，TG，LDL-C均顯著降低，同時HDL-C升高，表明芎芍膠囊對血脂異常患者的血脂水平有較好的調節(jié)作用[31]。

4 小結與展望

芎芍膠囊研究從最初的心絞痛、動脈粥樣硬化臨床研究開始，至今已歷時15年，研究內涵逐步擴展到炎癥反應、血管重構、血管新生、血脂、內皮功能等機制研究以及PCI術后再狹窄的大規(guī)模多中心研究，并針對芎芍膠囊治療PCI術后再狹窄的臨床療效做了系統(tǒng)評價，不僅在臨床上造?；颊?，在科研上也取得了豐碩成果，展現(xiàn)了中醫(yī)藥的魅力所在。

芎芍膠囊的既往研究融合了中西醫(yī)兩方面的特色和優(yōu)勢。本團隊通過運用現(xiàn)代技術提取活血化瘀藥川芎、赤芍的有效組分，測定方中有效成分的含量，篩選有效組分最佳療效比例，進行一系列的藥代、藥效實驗，并運用大規(guī)模多中心隨機雙盲對照研究觀察其臨床療效，證實了芎芍膠囊在心血管病治療中獨特的活血化瘀療效和多靶點、多途徑的作用機制。芎芍膠囊的研究歷程也表明，中西醫(yī)各有所長，二者的相互融合將會為中藥新藥研發(fā)和應用帶來更大的潛力和前景。

盡管現(xiàn)有關于芎芍膠囊的研究已證實其治療心血管疾病的療效和可能的藥效機制，但是目前除治療PCI術后再狹窄的臨床證據(jù)等級較高外，其余的證據(jù)等級均較低，未來仍需要更多證據(jù)來逐步搭建芎芍膠囊治療心血管病的網絡體系。例如，芎芍膠囊能夠促進心肌梗塞區(qū)的血管新生而改善心肌缺血，能抑制動脈粥樣硬化的血管重構，但血管新生和血管重構之間的關系及其對心血管病的影響、芎芍膠囊對心肌缺血和動脈粥樣硬化的作用與血管新生和血管重構的相關性等問題還需進一步探究。今后的中藥復方研究工作，還需要借助西醫(yī)臨床研究的經驗，進一步開展大樣本、多中心的隨機雙盲對照研究，并深入探究中藥的作用機制，從而客觀評價中藥的臨床療效，通過中西醫(yī)結合更好的為人類健康做貢獻。

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