治療老年黃斑變性病的藥物制劑概述

杜茂波+劉淑芝+許凱+梁麗娜+何愛萍+姚瑤+劉亞梅

[摘要] 對治療老年黃斑變性病的藥物制劑進行綜述。介紹了老年黃斑變性病國內(nèi)外發(fā)病的情況，治療所使用的藥物的劑型情況以及治療老年黃斑變性病的藥物未來研究開發(fā)的方向。老年黃斑變性病是全球第三大致盲性疾病，其發(fā)病增長率為6.62%。傳統(tǒng)藥物多是口服而起到全身作用的制劑，新型藥物多為局部給藥制劑。中醫(yī)藥在治療老年黃斑變性病方面具有一定的優(yōu)勢，如能與新型制劑技術(shù)相結(jié)合開發(fā)一些局部給藥制劑，未來發(fā)展前景良好。

[關鍵詞] 老年黃斑變性??； 制劑形式； 眼科； 中醫(yī)藥

[Abstract] In this review， the authors summarized the drugs in treatment of the age-related macular degeneration （AMD or ARMD）， including the pathogenesis of the age-related macular degeneration at home and abroad， dosage forms used in the treatment， and the drugs research and development directions in the future. AMD disease is the third largest blinding diseases all over the world， with an incidence of 6.62%. The dosage form of the traditional medicine is mostly oral formulations， playing a role in body， while the newly dosage form is topical drug delivery formulation. Traditional Chinese medicine （TCM） has certain advantages in the treatment of AMD disease and the development of topical drug delivery preparations with newly preparation technologies would have a very bright prospect in the future.

[Key words] age-related macular degeneration（AMD）； drug dosage forms； ophthalmology； traditional Chinese medicine（TCM）

老年黃斑變性又稱年齡相關性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD或ARMD），1885年首次由Haab描述[1]，1904年Oeller提出[2]采用黃斑盤狀變性專用名詞，其后在1926年Junius和Kuhnt[3-4]對此種病變撰寫了分類的專題文章，故又名Ku-hnt-Junius病。世界衛(wèi)生組織（WHO）對老年黃斑下的定義為[5]：“老年黃斑變性?。ˋMD）是一種影響老年人的視力情況，涉及到人的中心視野，其發(fā)生在視網(wǎng)膜黃斑（或中心）發(fā)展退行性損傷時。一般認為，循環(huán)衰竭、黃斑區(qū)血流量減少，也起到了很重要的作用?！?/p>

WHO的一份調(diào)研報告顯示[6]，AMD是繼白內(nèi)障、青光眼之后，全球第三大致盲性疾病。其在各個年齡段均可致病，主要發(fā)生在50歲以上的人群中。全球老年性黃斑部病變市場調(diào)研報告先顯示[7]，AMD正以年復合成長率6.62%增長。國內(nèi)最新關于AMD發(fā)病率[8]的調(diào)查為2005年發(fā)表的一份調(diào)研報告，調(diào)研結(jié)果顯示我國45歲以上人群的患病率為3.44%～15.15%。我國人口基數(shù)大，人口老齡化越來越嚴重，AMD發(fā)病率肯定會高于上述統(tǒng)計數(shù)字。AMD的防治形勢將更加嚴峻。

目前為止，AMD的發(fā)病機制尚不明確，也沒有特效的治療藥物及手段。臨床上一般使用2種方法進行治療：藥物治療及手術(shù)治療。本文對AMD的藥物治療概況進行了綜述，此外對治療AMD的藥物制劑的文獻、專利、及書籍進行了梳理，了解治療AMD藥物制劑研究的現(xiàn)狀，以期為治療AMD藥物的研發(fā)提供一種參考和借鑒。

1 中醫(yī)治療AMD藥物劑型

中醫(yī)治療老年性黃斑變性（AMD）制劑根據(jù)給藥途徑的不同分為局部給藥制劑及全身給藥制劑。具體的劑型有湯劑、丸劑、散劑、注射劑、顆粒劑及膠囊劑等，在這些治療AMD的藥物制劑中主要是全身給藥制劑，其中又以湯劑的應用最為廣泛，總結(jié)如下。

1.1 局部給藥制劑

古代醫(yī)家治療眼部疾病大量采用了局部給藥制劑，如珍珠散、礬石散[9]，羚羊角散[10]，黃連膏[11]，百點膏、羌活退翳膏、吹云膏[12]，龜鹿二仙膏[13]等。現(xiàn)代研究中報道關于中醫(yī)治療AMD的局部給藥制劑卻非常少。

1.2 全身給藥制劑

中醫(yī)治療AMD制劑主要是全身給藥制劑，包括散劑、湯劑、注射劑、丸劑、滴丸劑、膠囊劑、顆粒劑等。

1.2.1 散劑 劉玲等[14]應用加味參脈散治療萎縮型老年性黃斑變性，在152例301只眼中，其有效率可達90.03%，取得了較好的療效。李忠民等[15]應用光明亮睛散治療年齡相關性黃斑變性，實驗采用光明亮散組及維生素C，維生素E，葡糖糖酸辛對照組進行對比研究，有效率達69.5 %。

1.2.2 片劑 朱靜等[16]采用復方增視片與維生素C、維生素E、葡萄糖酸鋅片對比研究，結(jié)果有效率為46%，復方增視片可改善AMD患者的癥狀。

1.2.3 膠囊劑 趙輝等[17]將患者隨機分為對照組和觀察組，以口服明目地黃丸為對照，結(jié)果復明膠囊治療肝腎陰虛型AMD患者的有效率為71.87%。

1.2.4 顆粒劑 周尚昆等[18]將患者分為明睛顆粒組與光動力學治療組，結(jié)果明清顆粒治療組與光動力學治療組均能提高AMD患者的視力，統(tǒng)計學上并無差異。馮佩青[19]發(fā)明了一種用以治療AMD的中成藥顆粒的制備方法，其通過補益肝腎，活血祛瘀，滋陰明目達到治療的目的。魏加珍[20]發(fā)明了一種治療眼底黃斑水腫的中成藥顆粒，具有活血化瘀、補脾行氣、平肝明目的作用。馬玲[21]發(fā)明了一種治療年齡相關性黃斑變性的中成藥顆粒，其具有補益肝腎、清熱解毒、涼血明目的作用。

1.2.5 丸劑 桂琴聲[22]將患者隨機分成2組，治療組用駐景丸加減方，對照組用西藥維生素E、維生素C及維腦路通，結(jié)果治療組有效率為76.7%，優(yōu)于對照組，并且有顯著性差異，提示駐景丸加減方對治療AMD效果肯定。劉冬梅等[23]將患者隨機分成2組，治療組為四子補益丸，對照組用肌注維生素B1及維生素B12，口服維生素E、維生素C、三磷酸腺苷、蘆丁、肌酐片，結(jié)果治療組有效率為100%，對照組有效率為39.2%。吳大力等[24]將患者分為肝舒明目丸治療組與維生素E、維生素C膠丸對照組，結(jié)果2組藥物均有治療肝郁腎虛型年齡相關性黃斑變性的作用。李波等[25]患者分成滋陰明目丸組與明目地黃丸組，結(jié)果2組藥物均有治療作用，滋陰明目丸組優(yōu)于明目地黃丸組。王彥[26]將患者隨機分為2組，治療組為銀杏葉滴丸，對照組為維生素C、維生素E及肌苷片，結(jié)果治療組有效率為88.5%，優(yōu)于對照組且統(tǒng)計學有顯著性。

1.2.6 注射劑 左文義[27]采用維腦路通靜脈滴注的給藥的方式，結(jié)果12例患者中6例實力提高3行以上，3例提高2行以上，3例無效。刁慧杰等[28]采用復方樟柳堿注射液注射給藥后觀察，結(jié)果治療后的患者視力明顯好轉(zhuǎn)，治療前后比較統(tǒng)計學顯著性差異。丁文旗等[29]采用苦碟子注射液靜脈滴注的方式對患有眼底病的病人進行治療，結(jié)果苦碟子注射液治療眼底病有較好的效果。林志洪[30]將患者隨機分成2組治療組與對照組。治療組使用血塞通注射液，對照組采用血管擴張劑及支持療法，結(jié)果血栓通注射液治療組治療效果優(yōu)于對照組，統(tǒng)計學具有顯著性。

1.2.7 湯劑 馮磊等[31]研究將活絡散結(jié)湯治療組與西藥對照組進行對比觀察，結(jié)果活絡散結(jié)湯治療組效果明顯優(yōu)于對照組，統(tǒng)計學研究具有顯著性差異。劉勇[32]將患者隨機分為2組，益氣養(yǎng)陰明目湯為治療組，石斛夜光丸與施圖倫為對照組進行對比研究，結(jié)果治療組有效率為88.57%，優(yōu)于對照組，統(tǒng)計學具有顯著性差異。王躍進[33]將AMD患者平均分成2組，健脾化瘀湯組及西藥組進行治療，應用健脾化瘀湯治療AMD效果明顯。李淑琳等[34]將30例患者進行辨證分型，采用血府逐瘀湯加減進行治療，結(jié)果有效率為86.67%。王慧娟等[35]讓患者服用口服涼血化瘀方進治療，連續(xù)觀察6個月，記錄平均視力情況及眼底平均出血、滲出、累積損害面積及藥物不良反應，涼血化瘀方治療濕性AMD患者在6個月觀察期內(nèi)具有一定提高視力的作用，能使眼底出血、滲出和累積損害情況穩(wěn)定，不良事件發(fā)生率低，是治療濕性AMD患者較安全有效的方法。白世淼等[36]研究將患者隨機分成2組，治療組給予益腎明目湯，對照組給予維生素E、維生素C和維腦路通口服治療，治療組有效率75.0%，高于對照組，統(tǒng)計學有顯著性差異，益腎明目湯治療萎縮型AMD療效確切。孟憲卿[37]報道了應用清利明目湯治療濕性脾氣虛弱型老年性黃斑變性病的情況。研究將患者隨機分為治療組與對照組2組，治療組給以清利明目湯治療，對照組給以葡萄糖酸鋅、維生素E、維生素C維生素E丸，清利明目湯組有效率為 88.10%，明顯優(yōu)于對照組，且具有統(tǒng)計學差異，清利明目湯治療濕性脾氣虛弱型老年性黃斑變性可取得顯著療效。崔紅培等[38]報道了應用益氣復明湯治療濕性脾氣虛弱型老年性黃斑變性病的情況。研究應用益氣復明湯（黃芪、黨參、蒼白術(shù)、茯苓、升麻、葛根、白扁豆、茺蔚子、三七粉、炙甘草等）治，結(jié)果有效率81.03%，益氣復明湯通過益氣健脾、活血利水的作用，治療老年性黃斑變性取得了較好的結(jié)果。傅冠英[39]報道了健脾化瘀湯加減治療老年性黃斑變性病的臨床療效。研究將患者隨機分成2組，治療組采用健脾化瘀湯進行治療，對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療。健脾化瘀湯組療效優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療組，且有統(tǒng)計學意義，運用健脾化瘀湯加減治療老年性黃斑變性療效較好。

2 治療AMD的新型制劑

隨著現(xiàn)代制劑技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了一些新的藥物制劑形式，如玻璃體注射制劑，緩釋制劑，控釋制劑，脂質(zhì)體等。治療AMD新制劑以局部給藥途徑為主，全身給藥制劑很少，以口服制劑為主?？诜o藥制劑中的有效物質(zhì)要到達眼部發(fā)揮作用，首先要經(jīng)過肝臟的“首過效應”，其次要跨過“血-眼屏障”，經(jīng)過2次消除之后可以到達眼部的有效物質(zhì)就很少了。

局部給藥制劑可以克服肝臟“首過效應”對其有效成分造成的影響，但仍然要受到“血-眼屏障”的限制。研究人員采用不同的方法來克服“血-眼屏障”的影響，如玻璃體注射，改變滴眼液的組成及研制新型的給藥系統(tǒng)。玻璃體注射可以直達病灶起效快，但也有一些缺點，如造成眼球的輕微損傷、價格高昂、操作要求高、一般需要1個月注射1次并有一定的副作用。滴眼液是現(xiàn)在使用最為廣泛的眼部制劑形式，但其缺點也很明顯。滴眼液在眼部的消除時間太快、載藥量太低、使用頻繁患者耐受性差，提高滴眼液在眼部的作用時間對提高其療效具有重要意義。新型給藥系統(tǒng)采用了最前沿的納米技術(shù)對藥物進行修飾，可以跨越“血-眼屏障”無創(chuàng)的到達病灶，在病灶處實現(xiàn)持續(xù)、穩(wěn)定的釋藥。這樣就減少了給藥次數(shù)，延長了藥物在眼部的作用時間，降低了藥物副作用，增強了患者的順應性。局部新型眼用給藥系統(tǒng)是眼用制劑的未來。

2.1 全身給藥制劑

Wirostko[40]發(fā)明了一種治療黃斑變性的口服制劑，對干性、濕性2種黃斑變性病均有治療作用，其制劑組成包括四環(huán)素及其衍生物，利福霉素及其衍生物，大環(huán)內(nèi)酯類藥物和甲硝唑。夏立營等[41]報道了服食葉黃素咀嚼片改善AMD的情況，服用葉黃素前后，患者眼底病及視力均有一定的改善。

王愛玲等[42]發(fā)明了使用青藤堿治療AMD的口服制劑，劑型有片劑及膠囊劑。趙榮偉等[43]報道了使用硒卡拉膠膠囊治療老年性黃斑變性情況，研究將患者隨機分為2組，治療組硒卡拉膠膠囊，口服維生素E丸、維生素C片，患者有效率為74.29%。張康[44]發(fā)明了一種預防AMD的口服制劑，其劑型包括膠囊劑、片劑及口服液。

2.2 局部給藥制劑

2.2.1 玻璃體注射 余曉銳等[45]觀察注射阿瓦斯?。╞evacizumab，avastin）后效果，結(jié)果玻璃體注射阿瓦斯?。╞evacizumab，avastin）對治療AMD具有較好的療效，安全性可以滿足臨床的要求。劉文杰等[46]以矯正視力，黃斑中心凹厚度，黃斑溶劑為指標，采用回歸分析的方法方法對患者玻璃體內(nèi)注射阿瓦斯汀后的效果進行觀察，結(jié)果治療后AMD的癥狀得到明顯改善。

Evangelos S Gragoudas等[47]采用并行、可預期的、隨機、雙盲、多中心的臨床對照試驗進行研究，治療組玻璃體注射pegaptanib，結(jié)果pegaptanib較對照組療效好，且具有顯著性，對視力低于0.1的患者的視力也有改善。

Li X等[48]采用隨機，雙盲，多中心，劑量控制試驗設計方法并按照FDA Ⅱ期臨床的要求對康柏西普（conbercept，朗沐）的安全性及有效性進行評價，結(jié)果患者注射康柏西普（conbercept，朗沐）后，12個月時的最佳矯正視力（BCVA）與3個月時沒有區(qū)別，多次玻璃體注射康柏西普（conbercept，朗沐）患者可以接受。

Chang A A等[49]先給患者玻璃體注射阿柏西普 （aflibercept，eylea）3次，4周1次，每次2 mg，然后每8周注射1次，直到24個周，觀察給藥后患者BCVA的變化情況，在玻璃體注射阿柏西普 （aflibercept，eylea）后患者的BCVA得到顯著改善，其對早期AMD的治療是有效的。

Coscas G[50]報道了應用雷珠單抗雷珠單抗（ranibizumab，lucentis）治療新生血管性AMD的情況。治療組玻璃體注射雷珠單抗，通過激光掃描（SLO）和光學斷層掃描（OCT）技術(shù)進行檢驗，患者2次注射之后所有癥狀均得到改善。

Fries Hastings[51]發(fā)明了一種治療AMD的方法。其選擇的給藥途徑為玻璃體注射，活性成分為香豆酮及其衍生物。Marsh等[52]發(fā)明了一種治療AMD的制劑。其制劑采用的給藥途徑是玻璃體注射，活性物質(zhì)為補體受體type I （sCR1）。 C·羅馬諾[53]發(fā)明了一種治療AMD的制劑，其給藥途徑為玻璃體注射，活性物質(zhì)為補體因子D。加布里埃爾·克雷米迪奧蒂斯[54]發(fā)明了一種治療AMD的制劑，其給藥途徑為玻璃體注射，活性成分為一類特殊的苯并呋喃類化合物。威廉·L·馬蒂爾[55]發(fā)明了一種治療AMD的制劑，其給藥途徑為玻璃體注射，活性成分為羥胺組合物。D·P·德沃爾[56]發(fā)明了一種治療AMD的制劑，其給藥途徑為玻璃體注射，活性成分為蛋白聚糖。劉健康等[57]發(fā)明了一種治療AMD的制劑，其給藥途徑為玻璃體注射，活性成分為硫辛酰胺。Ambati等[58]發(fā)明了一種治療AMD的制劑，其給藥途徑為玻璃體注射，活性成分為C3激活酶（c3a）、及其受體（c3aR）和C5激活酶（c5a）、及其受體（c5aR）。

2.2.2 滴眼液 平井慎一郎等[59]發(fā)明了一種滴眼液用于治療AMD，其活性成分為2-苯基-1，2-苯并異哂唑-3（2H）-酮及其鹽。山下英俊等[60]發(fā)明了一種滴眼劑用于治療AMD，其活性成分為二氟潑尼酯。朱正鳴等[61]發(fā)明了一種滴眼劑用于治療黃斑變性病，其活性成分為洋地黃葉和七葉亭苷并包括玻璃酸鈉。李圭亮等[62]發(fā)明了一種滴眼劑用于預防治療AMD，其活性成分為苯并吡喃衍生物，苯并吡喃衍生物被包含咪唑的仲胺取代。日比野俐等[63]發(fā)明了一種AMD治療劑，其給藥途徑為滴眼液，軟膏，或者玻璃體注射，或者球后注射等。活性成分為孕甾酮衍生物。Michal Eisenbach-Schwartz等[64]發(fā)明了一種AMD的治療方法，其給藥途徑為滴眼液，活性成分為copolymer-1 IL-4。

2.2.3 眼部注射給藥系統(tǒng) David Baron等[65]發(fā)明了一種雷珠單抗（ranibizumab，lucentis）微粒玻璃體注射給藥系統(tǒng)。Pascal Deschatelets等[66]發(fā)明了一種微粒或者納米控釋給藥系統(tǒng)，其活性成分包括compstatin和水溶性膠原蛋白?；钚猿煞忠缘男蝿荽嬖冢ㄟ^玻璃體注射的方式進行給藥。Pressler Milton L等[67]發(fā)明了一種新型給藥系統(tǒng)用以治療AMD，該系統(tǒng)的載體為脂質(zhì)體或者單層囊泡，活性藥物為ETC-588?；钚运幬镏苽涑芍|(zhì)體或者單層囊泡，然后通過玻璃體注射給藥。M·R·羅賓遜等[68]發(fā)明了一種新型給藥系統(tǒng)用以治療AMD，該系統(tǒng)采用具有生物相容性、生物可降解的眼用材料，如玻璃酸鈉（HA）或者PLGA。該給藥系統(tǒng)的活性成分是貝伐單抗，使用時將貝伐單抗與載體材料混合制成新的給藥系統(tǒng)，通過玻璃體注射的方式進行給藥。

3 討論與展望

3.1 中醫(yī)治療AMD的藥物制劑

中醫(yī)藥物治療AMD所用的制劑主要是口服制劑，起全身治療作用，如顆粒劑、膠囊、注射劑等。局部給藥制劑的開發(fā)研究不夠，需要加強。這可能與其治療AMD指導思想有關。

中醫(yī)醫(yī)家認為眼部疾病是由于肝腎虧虛不能充養(yǎng)于目，脾胃失調(diào)五臟六腑之精不能運化于目也?！秾徱暚幒穂13]指出平人并無其他眼疾而感覺視昏不清的稱為“目昏”，其致病原因有神勞，有血少，有元氣弱，有元精虧。人年五十以外而昏者，更多；治療當治以調(diào)脾胃，補肝腎，活氣血，清濕熱。唐由之教授[69]認為治療老年性黃斑是一種虛實夾雜之癥，氣血失和、精血虧損和痰瘀互阻是其重要的發(fā)病因素，治療上應重視氣血的調(diào)和和精血的滋養(yǎng)，以及注意化痰散瘀明目，不可一味攻伐。

3.2 治療AMD的新的藥物制劑

治療AMD的藥物新的制劑形式以局部給藥為主，口服其全身治療作用的藥物非常少。這可能與藥物研究開發(fā)基于的假說有關。假說諸藥包括以下幾種：①線粒體DNA破壞造成視網(wǎng)膜上皮色素細胞氧化還原反應失衡造成黃斑病的發(fā)生[70]；②視網(wǎng)膜上皮細胞中腦啡肽酶活性降低，造成Aβ在視網(wǎng)膜上的大量沉積，引起AMD[71]；③老化的視網(wǎng)膜色素上皮細胞衍生因子細胞衍生因子（PEDF）活性降低無法抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），導致AMD的發(fā)生[72]；④有人認為胱抑素C，通過調(diào)節(jié)A25單氨基酸序列的表達，可以造成黃斑變性病[73]；⑤另外，有學者認為脂類及其過氧化物可誘發(fā)視網(wǎng)膜色素上皮細胞中溶酶體的混亂，導致黃斑變性的發(fā)生[74]。

FDA批準的治療AMD的藥物有雷珠單抗（ranibizumab，lucentis），阿瓦斯?。╞evacizumab，avastin），哌加他尼鈉（pegaptanib sodium，macugen），康柏西普（Conbercept，朗沐），阿柏西普 （aflibercept，eylea），均是以抗血管內(nèi)皮細胞生成因子（VEGF）的作用而獲準上市，給藥途徑均為玻璃體注射，每月需注射一次。該種給藥方式會對患者的眼球造成輕微的損傷，患者順應性差另外，一種上市的治療AMD的藥物是七葉洋地黃雙苷滴眼液（施圖倫）。

在已經(jīng)上市的治療AMD的藥物中全都是局部給藥制劑，說明了局部給藥制劑是一種重要的制劑形式。中醫(yī)藥物治療AMD大多是口服形式，而起到全身治療的目的。目前，還沒有治療AMD的中藥制劑，無論是局部制劑形式還是全身給藥制劑。

未來開發(fā)治療AMD的中藥制劑具有巨大的經(jīng)濟價值及社會效益。一方面可以繼續(xù)發(fā)揮其口服起全身治療作用的優(yōu)勢，開發(fā)一些具有中醫(yī)藥特色的口服制劑；另一方面可以與最前沿的制劑技術(shù)[如原位凝膠（in situ gel）[75]、微乳（ME）[76]、脂質(zhì)體（LP）[77]、甘油改性囊泡（glycerosomes）[78]等]進行結(jié)合，開發(fā)具有中醫(yī)特色的新型局部給藥制劑。相信中醫(yī)藥治療AMD制劑的研發(fā)，將有望給AMD患者帶來光明。

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