1例萬古霉素致急性腎損傷老年患者行血漿置換術的用藥分析和藥學監(jiān)護

李薇 尹娜 江灝 劉耀 唐敏

中圖分類號 R944.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）19-2704-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.19.25

摘 要 目的：為發(fā)生萬古霉素致急性腎損傷（AKI）的患者的藥學監(jiān)護提供參考。方法：對我院2017年9月收治的1例萬古霉素致AKI后通過血漿置換術救治的老年患者的臨床資料進行回顧性分析，結合臨床藥學專業(yè)知識，從患者抗感染治療方案、AKI發(fā)生高危因素及救治措施等方面進行分析，并在出現(xiàn)藥物不良反應后復習相關文獻，總結經(jīng)驗教訓，提出老年患者使用萬古霉素后出現(xiàn)AKI后的解決措施，并實施全程藥學監(jiān)護。結果與結論：在該病例治療期間，醫(yī)師經(jīng)驗性選用萬古霉素抗感染治療并發(fā)生AKI；臨床藥師分析患者為老年女性，具備高危因素（腎功能生理性減弱、超過萬古霉素推薦使用劑量、用藥時間過長）且已發(fā)生AKI，建議立即停用萬古霉素并行血漿置換術（置換時間1.5 h，置換血漿1 300 mL）救治，第2日查萬古霉素血藥谷濃度快速下降（31.3→19.7 μg/mL），患者腎功能開始恢復（血肌酐：160.6→136.5 μmol/L；肌酐清除率：19.49→22.94 mL/min；腎小球濾過率：29.00→35.30 mL/min），AKI減輕。通過對本案例的分析，建議臨床對萬古霉素在老年患者中的使用應更加謹慎，應認真評估危險因素、權衡利弊、評估腎功能、個體化調整藥物劑量。臨床藥師應加強對使用萬古霉素患者的藥學監(jiān)護，協(xié)助臨床避免不良事件的發(fā)生，保障用藥安全、合理。

關鍵詞 萬古霉素；血漿置換；急性腎損傷；老年患者

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference for pharmaceutical care of vancomycin-induced acute kidney injury （AKI） patients. METHODS： Clinical data of a AKI elderly patient admitted to our hospital in Sept. 2017 were analyzed retrospectively. Combined with professional knowledge of clinical pharmacy， anti-infective plan， AKI high-risk factor and treatment measures were analyzed. After the occurrence of ADR， relevant literatures were reviewed； the experience and lessons were summarized； the solutions were proposed， and the whole process of pharmaceutical care was implemented after elderly patient suffered from AKI due to the use of vancomycin. RESULTS & CONCLUSIONS： Pharmacists selected vancomycin anti-infective treatment empirically for the patient during treatment. The patient suffered from AKI. The clinical pharmacist analyzed that the patient was an elderly female with high risk factors （physiological impairment of renal function， exceeding recommended dose of vancomycin； overlong medication duration） and then occurrence of AKI. It was suggested to disable vancomycin immediately and use plasma replacement for treatment （replacing 1 300 mL plasma for 1.5 h）. The trough concentration of vancomycin declined rapidly on the second day （31.3→19.7 μg/mL）， and the renal function of the patient began to recover （Scr： 160.6→136.5 μmol/L； Ccr： 19.49→22.94 mL/min； GFR： 29.00→35.30 mL/min） so as to relieve AKI effectively. So， it is suggested that clinical use of vancomycin in elderly patients should be more cautious， risk factors， advantages， disadvantages and renal function also should be evaluated； drug dosage should be individually adjusted. Clinical pharmacists should strengthen the pharmaceutical care of patients using vancomycin to help avoid adverse events and ensure the safety and rationality of drug use.

KEYWORDS Vancomycin； Plasma exchange； Acute kidney injury； Elderly patient

萬古霉素是糖肽類抗感染藥物，自1958年上市至今，已有60年歷史，其對革蘭氏陽性菌具有強大的抗菌活性和高度敏感性，目前該藥仍然是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin resistant Staphylococcus aureus，MRSA）感染的一線用藥[1]。腎毒性是萬古霉素的常見不良反應，目前主要通過血藥濃度監(jiān)測（Therapeutic drug monitoring，TDM）指導個體化給藥，以提高萬古霉素的臨床療效，減少不良反應的發(fā)生。筆者參與了1例通過血漿置換術救治的萬古霉素致急性腎損傷（AKI）的治療，從抗感染治療方案、AKI發(fā)生高危因素及救治措施等方面入手，進行經(jīng)驗總結，以期為發(fā)生萬古霉素致AKI的患者的藥學監(jiān)護提供參考。

1 病例資料

收集我院收治的1例通過血漿置換術救治的萬古霉素致AKI的老年患者的臨床資料，進行回顧性分析?；颊邽榕?，65歲，體質量40 kg，體表面積：1.31 m2，因“血壓高20年，間斷胸悶3年余”于2017年9月4日收入我院心內科。

1.1 入院診斷

（1）高血壓病（2級，極高危）；（2）冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。期間完善各項檢查，頭顱磁共振提示：右側橋小腦角區(qū)占位性病變。于2017年9月14日轉入我院神經(jīng)外科。

1.2 轉科診斷與治療

（1）右側橋小腦角區(qū)占位性病變，疑似聽神經(jīng)瘤或者腦膜瘤；（2）高血壓?。?級，極高危）；（3）冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；（4）焦慮抑郁狀態(tài)。轉科后，2017年9月21日患者在全身麻醉下行“右側橋小腦角區(qū)腫瘤顯微切除術”，術后轉入神經(jīng)外科監(jiān)護室?；颊咝g前及術后均短期使用頭孢硫脒進行感染預防，術后1～2 d出現(xiàn)短暫發(fā)熱，最高體溫為38.1 ℃，血象正常，生命體征平穩(wěn)，于2017年9月26日轉出神經(jīng)外科監(jiān)護室。

1.3 術后監(jiān)護

2017年10月3日（術后第13天）患者出現(xiàn)低熱，伴輕微咳嗽、咳痰，無頭昏頭痛，切口可捫及波動感，查體無頸阻陽性等顱內感染臨床表現(xiàn)?；颊哐Ｒ?guī)提示：白細胞數(shù)目為13.02×109 L-1，中性粒細胞百分比為82.4%；降鈣素原（PCT）為0.08 ng/mL，未行腦脊液相關檢查?？紤]皮下積液，但不排除有外感染可能，以注射用鹽酸萬古霉素（禮萊蘇州制藥公司，進口藥品注冊證號：H20140174，規(guī)格：每支0.5 g）（1 g，q12 h）+注射用硫酸頭孢噻利（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20060066，規(guī)格：每支0.5 g）（1 g，q12 h）進行抗感染治療。此前多次查腎功能均提示：腎功能正常，血肌酐（Scr）在38.2～52 ?mol/L范圍內波動，尿量正常。其后患者仍反復出現(xiàn)中、低熱現(xiàn)象，繼續(xù)抗感染治療。10月18日，患者查血常規(guī)提示：Scr為97.6 ?mol/L，PCT為0.17 ng/mL。10月23日，患者痰培養(yǎng)結果提示：找到大腸埃希菌（僅對碳氫霉烯類抗菌藥物敏感），臨床藥師與醫(yī)師會診后，建議停用萬古霉素+頭孢噻利，單用注射用美羅培南[住友制藥（蘇州）有限公司，進口藥品注冊證號：H20140702，規(guī)格：每支0.5 g]（0.5 g，q12 h）進行抗感染治療，并復查腎功能、監(jiān)測尿量。10月24日，復查患者Scr升至160.6 ?mol/L，尿量減少至約400 mL/d。臨床藥師再次與醫(yī)師會診后，懷疑患者出現(xiàn)了由萬古霉素所致的AKI，立即檢測其萬古霉素的血藥谷濃度為31.3 ?g/mL，再因為患者少尿，故建議行血液凈化治療。10月26日，患者行血漿置換術，置換時間1.5 h，共置換血漿1 300 mL。10月27日，患者體內萬古霉素的血藥谷濃度降至19.7 ?g/mL。10月30日，患者Scr降至136.5 ?mol/L，尿量增至3 990 mL/d，復查萬古霉素血藥谷濃度為8.9 ?g/mL。患者一般情況較好，未見咳嗽咳痰，血常規(guī)提示抗感染治療有效。換用抗感染方案：哌拉西林他唑巴坦（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20054307，規(guī)格：每支2.25 g）（2.25 g，q6 h），持續(xù)治療10 d后病情好轉出院?；颊哂盟幤陂gScr、肌酐清除率、腎小球濾過率和萬古霉素血藥濃度的監(jiān)測結果見表1。

2 不良反應分析

該患者的AKI是出現(xiàn)在使用萬古霉素之后第15天，存在合理的時間先后關系，符合萬古霉素已知的不良反應類型；且AKI不能用合并用藥、患者的疾病進展來解釋。故臨床藥師建議停用萬古霉素并行血漿置換術進行治療，治療后患者腎功能緩慢恢復，并未再次使用萬古霉素。綜上分析，此患者發(fā)生AKI與使用萬古霉素的相關性判定為“很可能”。

3 萬古霉素致AKI危險因素分析

萬古霉素說明書提示：萬古霉素可致急性腎功能不全（發(fā)生率0.5%）和間質性腎炎（發(fā)生率不明）。實際臨床報道[2]提示：萬古霉素致AKI的發(fā)生率遠高于此，分析萬古霉素致AKI發(fā)生的潛在危險因素，結果見表2（“-”：無相關；“+”：有相關）。

3.1 藥物因素

3.1.1 血藥谷濃度 萬古霉素是時間依賴型抗感染藥物且有很長的抗生素后效應，在2009、2011年美國感染病學會（IDSA）制定的MRSA感染治療指南中，均推薦對于嚴重的肺部、血流、腦膜炎、心內膜炎及骨關節(jié)等感染，萬古霉素血藥谷濃度目標值為15～20 mg/L，以達到最佳治療效果，并避免耐藥菌株的產生[1-2]。此后也有大量文獻報道，萬古霉素血藥谷濃度>15 mg/L是AKI發(fā)生的獨立危險因素，文獻[3-8]比較了萬古霉素不同血藥谷濃度下AKI的發(fā)生率，結論均提示AKI的發(fā)生與萬古霉素血藥谷濃度水平明確相關；萬古霉素血藥谷濃度≥15 mg/L，AKI發(fā)生風險增加了約3倍[9-10]。與此同時，還有研究比較了提高萬古霉素血藥谷濃度目標值的臨床獲益相關性，結果發(fā)現(xiàn)與萬古霉素血藥谷濃度≥15 mg/L比較，萬古霉素血藥谷濃度<15 mg/L的臨床療效及病死率均無顯著差異[10]。綜上所述，萬古霉素血藥谷濃度≥15 mg/L時，雖然可減少耐藥菌株的發(fā)生，但其是否能真正帶來臨床獲益仍不明確，但萬古霉素血藥谷濃度升高所致的AKI高發(fā)生率卻相當明顯。因此，臨床使用萬古霉素時應更加嚴格遵循藥物的適應證，對于一般成人患者，萬古霉素血藥谷濃度目標值維持在10～15 mg/L范圍內是非常有必要的，而血藥谷濃度≥15 mg/L僅適用于能夠確診為MRSA感染或高度懷疑為MRSA感染的重癥患者。

3.1.2 日劑量 有研究提示，萬古霉素日劑量≥4 g被認為是AKI發(fā)生的高風險因素，日劑量≥4 g時AKI的發(fā)生率為35%，而<4 g時AKI發(fā)生率為11%，由此可以看出日劑量≥4 g時的AKI發(fā)生率是<4 g時AKI發(fā)生率的3.2倍[11]。而與使用利奈唑胺（AKI發(fā)生率7%）比較，萬古霉素（日劑量<4 g）致AKI的發(fā)生率無顯著差異。故在2011年IDSA指南及我國萬古霉素的相關專家共識中，均未推薦萬古霉素日劑量≥4 g的給藥方式。

3.1.3 療程 AKI的發(fā)生與萬古霉素的使用療程的相關性尚有爭議，有的研究認為兩者并無明顯相關性[12]，但也有一些研究發(fā)現(xiàn)，萬古霉素的使用療程≥7 d或≥14 d致AKI的發(fā)生率均有升高，還有研究認為萬古霉素用藥后第6～7天的AKI發(fā)生率最高[13]。與此相反，尚無萬古霉素短期使用（2～3 d）致AKI發(fā)生的相關報道，據(jù)此推斷其短期使用風險可能較小[14]。筆者認為萬古霉素用于嚴重感染，在尚未獲得病原學證據(jù)又需要經(jīng)驗性覆蓋MRSA的患者，可短期（<3 d）使用萬古霉素，其安全性較高，而后續(xù)的治療方案是否需要繼續(xù)使用萬古霉素，可根據(jù)治療效果及更多的病原學證據(jù)再次評估。對于需要長期（>14 d）使用萬古霉素治療的患者，其發(fā)生AKI的風險較大，更應密切關注患者的腎功能變化。

3.1.4 負荷劑量 美國2011年IDSA指南[1]及我國2015年發(fā)布的萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南[15]均推薦對于重癥感染患者可使用負荷劑量（25～30 mg/kg）的萬古霉素。Rosini JM等[16]納入1 300例患者，比較其使用負荷劑量（20 mg/kg）與常規(guī)劑量萬古霉素對AKI發(fā)生率的影響，結果發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計學意義（5.8% vs. 11.1%）。另一項研究比較了初始劑量使用萬古霉素15 mg/kg與30 mg/kg對AKI發(fā)生率的影響，結果發(fā)現(xiàn)差異仍無統(tǒng)計學意義[17]。據(jù)此，筆者認為對于重癥感染患者使用負荷劑量的萬古霉素治療與AKI發(fā)生的相關性較小，負荷劑量的萬古霉素可以快速達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，有助于控制重癥感染。

3.2 患者因素

3.2.1 患者基線因素 既往研究報道提示，患者的年齡、種族、性別均與AKI的發(fā)生無明顯相關性[15]。肥胖是唯一被確認的與AKI發(fā)生相關的危險因素[18]。另外，部分疾?。òǖ偷鞍籽Y、敗血癥、低血壓、心力衰竭、腫瘤、既往腎病史）均可增加AKI的發(fā)生風險，其中持續(xù)的器官衰竭（包括入住重癥監(jiān)護室）均被認為是AKI發(fā)生的獨立危險因素[13]。雖然有研究認為患者年齡與AKI的發(fā)生無明顯相關性，但是老年患者的腎功能下降，更容易合并基礎腎功能減退且較隱匿，因此對所有患者均應根據(jù)肌酐清除率調整萬古霉素的劑量。有研究者提出，根據(jù)群體藥動學模型結合患者個體生理指標，設計個體化的給藥方案，有利于降低萬古霉素致AKI發(fā)生的風險[19-20]。

3.2.2 合并使用腎毒性藥物 已知有腎毒性的藥物包括氨基糖苷類藥物、兩性霉素、阿昔洛韋、鈣調節(jié)免疫抑制劑、化療藥物、造影劑等；其他可能影響腎功能的藥物包括袢利尿劑、血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯藥等。這些藥物被認為是腎毒性的獨立因素，與萬古霉素聯(lián)用均可能增加AKI的發(fā)生風險[2]。此外，既往臨床上大多認為哌拉西林他唑巴坦并沒有腎毒性，但Jensen JU等[21]研究發(fā)現(xiàn)該藥可能影響受損腎功能的恢復。2017年有兩項大規(guī)模單中心試驗（分別納入279例和1 633例患者）得出相似結論，提示萬古霉素聯(lián)用哌拉西林他唑巴坦與聯(lián)用頭孢吡肟相比其AKI發(fā)生風險增加了4.27倍[22]和2.18倍[23]。

4 用藥分析與藥學監(jiān)護

4.1 本案例患者抗感染治療方案合理性分析

該患者行“右側橋小腦角區(qū)腫瘤顯微切除術”，術后13 d出現(xiàn)發(fā)熱，感染指標輕度升高，有新發(fā)咳嗽、咳痰，無顱內感染相關癥狀體征。分析此時患者發(fā)生肺部感染（晚發(fā)性院內獲得性肺炎）導致發(fā)熱的可能性較大，但不排除切口周圍膿腫及顱內感染的可能。根據(jù)我院《2016年病原菌分離及耐藥監(jiān)測分析》以及《抗菌藥物臨床用藥指導原則（2015版）》[24]，初始抗感染治療應選擇能夠覆蓋多重耐藥的肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細菌、不動桿菌屬等非發(fā)酵糖細菌的藥物，宜選用抗假單胞的β-內酰胺類（如哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南、美羅培南等），必要時可聯(lián)用有抗假單胞菌活性的喹諾酮類或氨基糖苷類藥物。如疑似MRSA感染時，宜加用糖肽類或利奈唑胺。但根據(jù)2014年《亞洲MRSA院內獲得性肺炎管理共識》[25]，發(fā)生MRSA院內獲得性肺炎的高危因素包括：本次住院期間MRSA定植、MRSA感染/定植病史、患者此前使用針對革蘭氏陰性菌的廣譜抗菌藥物治療無效、醫(yī)院MRSA檢出率高的科室、菌落中革蘭氏陽性球菌染色陽性等。綜合分析，本案例患者不具備上述高危因素，暫不考慮發(fā)生MRSA感染，無使用糖肽類藥物指征。本案例患者初始抗感染方案選擇頭孢噻利聯(lián)用萬古霉素，頭孢噻利雖不是指南推薦用藥，但可以覆蓋上述病原菌，選用合理；萬古霉素并非患者現(xiàn)階段抗感染治療方案中必須選擇藥物，此時使用風險大于獲益。

4.2 本案例患者發(fā)生AKI的危險性分析

本案例患者為65歲老年女性，雖年齡、性別與AKI的發(fā)生無明顯相關性。但對于老年患者，腎功能可能出現(xiàn)生理性降低；再則患者體質量僅為40 kg，使用臨床常規(guī)劑量（1 g，q12 h）的萬古霉素，其用量已達到25 mg/kg，q12 h，雖未達到前文所提到的日劑量>4 g，但已遠遠超過萬古霉素的推薦使用劑量（15 mg/kg，q12 h）；用藥時間也≥3 d由此可見，本案例患者有發(fā)生AKI的高危因素。但是患者在長期使用萬古霉素期間并未進行萬古霉素的血藥濃度監(jiān)測，致使患者在使用萬古霉素治療第15天時Scr已經(jīng)上升至97.6 ?mol/L，較3 d前升高了1倍，計算肌酐清除率發(fā)現(xiàn)其已經(jīng)降至32.08 mL/min，腎小球濾過率為52.95 mL/min，由上述指標足以判斷患者已經(jīng)發(fā)生AKI，但臨床未予以重視，仍繼續(xù)使用萬古霉素。經(jīng)臨床藥師會診后，發(fā)現(xiàn)患者發(fā)生AKI可能性大，建議立即停用萬古霉素并測定其血藥濃度、評估腎功能受損情況，然后結合患者病情，制訂新的抗感染治療方案。

4.3 使用血漿置換術治療AKI療效分析

本案例患者發(fā)生AKI，查萬古霉素血藥谷濃度為31.3 μg/mL。雖然萬古霉素腎臟毒性多為可逆性，很少導致不可逆的腎損傷，但及時停藥并加快清除蓄積藥物仍是有必要的。患者停藥1 d后查萬古霉素血藥濃度仍遠遠高于安全范圍，且患者已出現(xiàn)少尿現(xiàn)象，藥物難以排出體外，為防止AKI進一步加重，臨床藥師認為有必要采取其他治療措施快速降低患者體內的萬古霉素血藥濃度。萬古霉素的相對分子量為1 486，血漿蛋白結合率約為34.3%，普通透析不能有效清除藥物。根據(jù)血漿置換術原理，血漿置換可同時去除與血漿蛋白結合的及游離的萬古霉素，能快速降低其血藥濃度。由此，臨床藥師建議為患者進行血漿置換術，置換時間1.5 h，共置換血漿1 300 mL，第2天查萬古霉素血藥谷濃度已經(jīng)降至19.7 ?g/mL，3 d后Scr開始降低，尿量也增至3 990 mL/d，復查萬古霉素血藥濃度為8.9 ?g/mL。本案例患者的臨床療效表明，血漿置換術可用于治療萬古霉素所致AKI，能夠快速降低患者體內萬古霉素的血藥濃度。

5 結語

通過對本案例患者的回顧性分析，在初始治療方案制訂上，由于選擇藥物不當，且并未仔細評估患者使用萬古霉素發(fā)生藥品不良反應的風險，未及時根據(jù)患者具體情況進行藥物劑量調整，開始治療后也沒有及時對安全性進行評價，最終導致患者發(fā)生AKI。

因此，臨床對于萬古霉素的使用應該更加謹慎，對于有多個發(fā)生AKI高風險的患者應加強用藥監(jiān)護，常規(guī)開展TDM；對于所有患者均應根據(jù)肌酐清除率及實際體質量調整給藥劑量，實施個體化給藥。除此之外，萬古霉素用藥后應注意監(jiān)測患者腎功能、尿量變化情況，警惕AKI發(fā)生；對于發(fā)生AKI的患者，可以使用血漿置換術進行治療，以減輕萬古霉素所致AKI。

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（收稿日期：2018-05-03 修回日期：2018-08-15）

（編輯：鄒麗娟）