基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)治療橋本甲狀腺炎的組方規(guī)律

摘要 目的：分析基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)治療橋本甲狀腺炎方劑的組方規(guī)律。方法：收集中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）中中醫(yī)藥治療橋本甲狀腺炎的文獻，將方劑信息錄入中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）進行數(shù)據(jù)處理，對篩選出治療橋本甲狀腺炎的方劑進行組方規(guī)律分析。結(jié)果：篩選出符合要求的232首治療橋本甲狀腺炎的處方，得到了方劑中藥物的證候分析、歸經(jīng)、應用頻次、藥物之間的關聯(lián)規(guī)則，演化得到用于新方聚類的核心組合22個，新處方11個。結(jié)論：利用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)分析并闡明了治療橋本甲狀腺炎的組方規(guī)律，為中醫(yī)藥治療橋本甲狀腺炎的臨床應用和新藥研發(fā)提供參考依據(jù)。

關鍵詞 中醫(yī)傳承輔助平臺；橋本甲狀腺炎；中醫(yī)藥；數(shù)據(jù)挖掘；組方規(guī)律

Abstract Objective：To explore the composing principles of prescriptions for hashimoto thyroiditis （HT） by using traditional Chinese medicine （TCM） Inheritance System. Methods：The literature on TCM prescriptions for HT in CNKI were collected， then the data were entered into the TCM inheritance system， which was used to analyze the composing principles of the prescriptions for HT. Results：The syndrome distribution rules and composing principles were screened based on the analysis of 232 prescriptions by using TCM inheritance system. The frequency of herbs was analyzed. Twenty-two core combinations and eleven new prescriptions were explored form the database. Conclusion：The complex composing rules of the prescriptions for HT collected in CNKI have been clarified by TCM inheritance system. The TCM inheritance system provides a reference for the clinical treatment of TCM and development for HT.

Key Words TCM inheritance platform； Hashimoto thyroiditis； Traditional Chinese medicine； Data mining； Composition principles

中圖分類號：R289.1；R289.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.09.060

橋本甲狀腺炎（Hashimoto Thyroiditis，HT），又稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，是一種常見的自身免疫性甲狀腺疾病，也是原發(fā)性甲狀腺功能減退（甲減）最常見的原因[1]。近年來，隨著人們生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變，以及甲狀腺功能和彩超等檢測手段的普及，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，其中以女性高發(fā)，男女比例為1∶4～10[2]。隨著HT合并不孕、流產(chǎn)、腫瘤等的報道，其嚴重性日益受到關注[3-5]。本病起病隱匿、進展緩慢、病程較長，臨床多表現(xiàn)為甲狀腺彌散性腫大，可有輕度壓痛、頸部緊束感等，部分患者可出現(xiàn)甲狀腺功能亢進（甲亢）的毒性表現(xiàn)，逐漸因甲狀腺濾泡被浸潤的淋巴細胞破壞而形成甲減[6]。本病早期沒有明顯的臨床癥狀，甲狀腺功能檢測僅表現(xiàn)為血清甲狀腺過氧化物酶和甲狀腺球蛋白抗體滴度升高。由于HT常合并其他甲狀腺疾病，臨床表現(xiàn)復雜，誤診漏診率較高[7]。目前，西醫(yī)治療本病多采取甲狀腺激素替代療法、免疫療法、手術治療等，療效肯定，但不良反應多，且易反復。臨床上對于大多數(shù)慢性發(fā)病、甲狀腺功能尚屬正常的患者，干預手段仍有限[8]。中醫(yī)藥治療HT在改善臨床癥狀、降低抗體及調(diào)節(jié)免疫、延緩病情等方面具有明顯的優(yōu)勢[9]。為了更好總結(jié)和傳承中醫(yī)藥辨治本病的處方用藥規(guī)律，本研究運用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)，對中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）收載的治療HT的用藥規(guī)律進行統(tǒng)計分析，提取出用藥關聯(lián)規(guī)則，并發(fā)掘出新處方，為臨床治療HT提供新的思路和治療策略。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 本研究以CNKI中收錄的中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療HT的處方。

1.2 檢索策略 進入CNKI中國期刊“高級檢索”頁面，點擊“專業(yè)檢索”，以關鍵詞“中醫(yī)藥”“中藥”“中西醫(yī)結(jié)合”“橋本氏甲狀腺炎”“橋本甲狀腺炎”“橋本病”“慢性淋巴細胞性甲狀腺炎”為檢索詞，檢索期限不限。

1.3 納入標準 選擇中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合臨床辨證治療HT的相關文獻，包含中醫(yī)藥治療HT的臨床研究、專家經(jīng)驗介紹等文獻。

1.4 排除標準 1）基礎實驗研究；2）綜述類文獻；3）重復出現(xiàn)的方劑；4）單味中藥研究或方劑用藥不明確者。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 經(jīng)過專業(yè)檢索共搜索出17 002篇文獻，經(jīng)過題目篩查共選出202篇文獻，又依據(jù)上述納排標準，經(jīng)過仔細閱讀原文后，從中篩選出符合條件的方劑共232首。將所篩選的方劑由專人錄入到“中醫(yī)傳承輔助平臺”V2.5軟件（由中國中醫(yī)科學院中藥研究所楊洪軍研究員提供），錄入完成后，再由雙人對錄入數(shù)據(jù)源進行核對，以確定數(shù)據(jù)的準確性和數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果的可靠性，由此建立關于治療HT的方劑數(shù)據(jù)庫。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 在建立數(shù)據(jù)庫時，參考《中國藥典》（2010年版）中藥名稱，對所涉及中藥進行統(tǒng)一規(guī)范。如鹿角膠、鹿角片、鹿角霜統(tǒng)一為鹿角；姜半夏、法半夏、制半夏等作半夏輸入；淫羊藿、雙花、北沙參、煅牡蠣等分別統(tǒng)一作淫羊藿、金銀花、沙參、牡蠣錄入。

1.6 數(shù)據(jù)分析 運用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”軟件，首先采用“統(tǒng)計報表”模塊進行方劑統(tǒng)計。第一步，在“西醫(yī)疾病”欄中輸入“橋本甲狀腺炎”查詢，對搜索到的232首方劑進行“基本信息統(tǒng)計”，可以對HT的證候分布、歸經(jīng)進行分析，分別對結(jié)果導出Excel中；第二步，在“西醫(yī)疾病”欄中分別輸入“橋本病甲亢”和“橋本病甲減”查詢，分別再次進行證候分布統(tǒng)計。其次，對“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”進行組方規(guī)律分析。第一步，提取數(shù)據(jù)源，在“西醫(yī)疾病”項中輸入“橋本甲狀腺炎”，提取出治療HT的全部方劑232首。第二步：進行藥物使用“頻次統(tǒng)計”，對每味中藥在所有方劑中出現(xiàn)的次數(shù)進行排序，并導出Excel文件中。第三步，選擇“組方規(guī)律”分析，設置“支持度”為42，“置信度”為0.75，將藥物組合頻次結(jié)果導出Excel文件中。經(jīng)進一步選擇“用藥模式”和“規(guī)則分析”，得到藥物組合用藥規(guī)律及常用中藥的網(wǎng)絡化展示。第四步，選擇“新方分析”，應用聚類分析，設置“相關度”為8和“懲罰度”為4，然后點擊“提取組合”后，發(fā)現(xiàn)新方組合，并進行網(wǎng)絡展示。

2 結(jié)果

2.1 統(tǒng)計報表分析 共收集中醫(yī)藥治療HT方劑232條，共包含中藥212味中藥，進行“基本信息統(tǒng)計”，得到治療HT的證候分布和歸經(jīng)。見圖1和圖2。其中，所納入方劑明確注明治療HT甲減的包含82條，治療HT甲亢的包含33條，再次分別進行證候分別統(tǒng)計，結(jié)果見圖3和圖4。

2.2 用藥頻次 對所收集到的治療HT的232首處方進行“頻次統(tǒng)計”，得到治療HT藥物使用頻次排序，其中用藥頻次在25次以上的藥物有33味。見表1。

2.3 基于關聯(lián)規(guī)則的治療HT方劑組方規(guī)律分析 設定“支持度”為42（參數(shù)為18%），“置信度”為0.75，選擇“用藥模式”得出用藥模式包含13味中藥，高頻藥對51個。見表2。并分析此13味中藥的關聯(lián)情況進行網(wǎng)絡化展示。見圖5。選擇“規(guī)則分析”，分析藥物組合的規(guī)則分析。見表3。

2.4 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析 以改進的互信息法的藥物間關聯(lián)度分析結(jié)果為基礎，選擇相關系數(shù)為8，懲罰系數(shù)為4，通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法，提取用于新方聚類的核心組合22個。見表4。進一步聚類后得到11個新處方。見表5。利用軟件“網(wǎng)絡展示”功能，直觀展示新方藥物網(wǎng)絡圖。見圖6。

3 討論

中醫(yī)古籍文獻中對本病病名沒有明確記載，按照病癥研究將其歸屬于“癭病”范疇。臨床上又根據(jù)疾病的證候表現(xiàn)與病機轉(zhuǎn)化特點而命名為不同的病名，如“癭病”“癭氣”[10]“肉癭”“癭痛”[11]“癭勞”“癭結(jié)”[12]等，其發(fā)病與情志內(nèi)傷、體質(zhì)因素、飲食及水土失宜等相關，正如《濟生方·癭瘤論治》中所論：“夫癭瘤者，多由喜怒不節(jié)，憂思過度，而成斯疾焉。大抵人之氣血，循環(huán)一身，常欲無滯留之患，調(diào)攝失宜，氣凝血滯，為癭為瘤”?；颊哂捎陂L期憂思抑郁或惱怒氣結(jié)，使肝氣失于調(diào)達，氣機郁滯，肝郁化火；或飲食失調(diào)，脾失健運，津液輸布失調(diào)，濕聚成痰；氣血運行失常，導致氣滯血瘀，痰瘀互結(jié)于頸前而發(fā)病[13-14]。本病初起證候以實證為主，日久由實致虛，病機可隨正邪盛衰而相互轉(zhuǎn)化[15]。HT病程較長，臨床癥狀復雜多變，故根據(jù)其發(fā)展過程辨病與辨證相結(jié)合，多采用分階段辨證論治[16-17]，早期以肝郁氣滯，氣郁痰阻為主，治以理氣化痰法；或可出現(xiàn)一過性甲亢，以肝郁為主，肝郁化火傷陰，治以清肝瀉火、益氣養(yǎng)陰；隨之，肝旺克脾，以脾虛為主，脾失健運，痰濕內(nèi)生，治宜疏肝健脾、行氣化痰法；病至后期，脾腎氣虛，甚則脾腎陽虛，水濕不化，濕濁內(nèi)停者，給予益氣溫陽、健脾補腎[18]。

從藥物頻次分析可見，治療HT的藥物前10位用藥為黃芪、夏枯草、甘草、柴胡、白術、浙貝母、茯苓、當歸、白芍、黨參，以健脾疏肝、化痰消癭為治療大法。其中，黃芪健脾益氣、扶正祛邪，使脾氣健運，益氣血生化之源?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪的主要成分皂苷、多糖、黃酮類物質(zhì)，具有調(diào)節(jié)機體免疫功能和抗炎的作用[19]；黨參、白術、茯苓和甘草為四君子湯方以益氣健脾為要，體現(xiàn)出本病的病機以正氣虧虛為本，當以顧護中焦脾胃為先[20]；夏枯草，性寒味苦、辛，入肝經(jīng)，《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“主寒熱”“散癭結(jié)氣”，而《本草圖解》曰：“夏枯草苦辛微寒，獨入厥陰，消瘰疬，散結(jié)氣，止目珠痛。此草補養(yǎng)厥陰血脈，又能疏通結(jié)氣，目痛瘰疬，皆系肝證，故建神功”?，F(xiàn)代研究顯示，夏枯草對早期炎性反應具有顯著的抑制效應，不但可以縮小甲狀腺腫大，且有助于降低HT患者抗體滴度[21-23]；浙貝母，性味苦寒，如《本草正義》所云：“象貝母，味苦而性寒，然含有辛散之氣，故能除熱，能泄降，又能散結(jié)”。主郁氣痰核等證，善開郁結(jié)，故與夏枯草配伍用以化痰散結(jié)消腫[24]。肝之氣機疏泄失常，又肝體陰而用陽，故以柴胡疏肝，與白芍、當歸以養(yǎng)血柔肝，用于治療肝郁血虛證。由此可見，以上10味藥物針對HT的基本病機特點，正邪兼顧，均為臨床辨治HT的常用藥物。

通過關聯(lián)規(guī)則對收集的處方進行挖掘分析，常用的核心藥對有白術和茯苓、夏枯草和黃芪、柴胡和夏枯草、浙貝母和夏枯草、半夏等，包含了13味中藥。從核心藥對可見，常用藥物的配伍用藥多具有健脾疏肝、行氣化痰之功效。如白術與茯苓均為健脾化濕之藥，白術味甘以健脾補中，苦溫兼以燥濕；茯苓味甘淡，以健脾滲濕為要，兩者一燥一滲，運利結(jié)合，水濕除而痰得以化。夏枯草清肝瀉火、開郁散結(jié)；浙貝母宣肺化痰、清火散結(jié)，兩者配伍應用，達清熱消腫、散結(jié)開郁之效，用于治療癭瘤之氣郁痰結(jié)所致者。根據(jù)“無痰不成塊”，針對HT的病理因素之一“痰凝”，夏枯草又分別與黃芪、柴胡伍用，以益氣、理氣化痰法，體現(xiàn)治痰先理氣，氣順則痰消之意。對于痰核之頑疾，半夏長于化痰破堅、消腫散結(jié)，夏枯草又能清泄郁火，兩者合用具有清熱化痰散結(jié)的作用，契合以甲狀腺腫大的病機[25]，如《醫(yī)學秘旨》謂：“蓋半夏得陰而生，夏枯草得陽而長，是陰陽配合之妙也”?？梢婌钐捣ㄘ灤┯诩膊≈委煹氖冀K[26]。