硫酸氫氯吡格雷片仿制藥對比原研藥治療冠心病的療效、安全性與經(jīng)濟(jì)性的系統(tǒng)評價(jià)

邊妍 潘蕓蕓 陳吉生

摘 要 目的：系統(tǒng)評價(jià)硫酸氫氯吡格雷片仿制藥對比原研藥治療冠心病的療效、安全性與經(jīng)濟(jì)性，為臨床治療提供循證參考。 方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Medline、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)，檢索時(shí)限均為2008年1月-2018年3月，收集硫酸氫氯吡格雷片仿制藥（試驗(yàn)組）對比原研藥（對照組）治療冠心病療效（血小板聚集率、臨床有效率）、安全性（主要心血管不良事件發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率）和經(jīng)濟(jì)性的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究進(jìn)行資料提取和質(zhì)量評價(jià)后，采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入26項(xiàng)RCT，合計(jì)3 058例患者。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者血小板聚集率變化值[WMD=0.58，95%CI（-0.35，1.51），P=0.22]、臨床療效[OR=0.83，95%CI（0.46，1.50），P=0.54]、主要心血管不良事件發(fā)生率[OR=0.97，95%CI（0.63，1.47），P=0.87]與不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=1.15，95%CI（0.78，1.70），P=0.49]比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在成本-效果比上，試驗(yàn)組較對照組具有明顯優(yōu)勢（仿制藥A、B與原研藥臨床療效的成本-效果比分別為3 014.70、2 417.41、5 692.98；主要心血管不良事件的成本-效果比分別為3 006.21、2 410.66、5 760.24）。結(jié)論：硫酸氫氯吡格雷片仿制藥與原研藥的療效、安全性均相當(dāng)，且仿制藥具有明顯經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。

關(guān)鍵詞 氯吡格雷；仿制藥；波立維；冠心??；療效；安全性；經(jīng)濟(jì)性；Meta分析

中圖分類號 R972+.6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）21-2980-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.21.23

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy， safety and economy of generic Clopidogrel hydrogen sulphate tablets versus original drug in the treatment of coronary heart disease （CHD）， and to provide evidence-based reference for clinical treatment. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Medline， Cochrane Library， CBM， CJFD， VIP and Wanfang database， randomized controlled trials （RCTs） about the efficacy （platelet aggregation rate， clinical response rate）， safety （incidence of main cardiac adverse event， incidence of ADR） and economy of generic Clopidogrel hydrogen sulphate tablets （trial group） versus original drug （control group） in the treatment of CHD were collected from Jan. 2008-Mar. 2018. After quality evaluation and information extraction of clinical studies which met inclusion criteria， RevMan 5.3 statistical software was used for Meta-analysis. RESULTS： Totally 26 RCTs were enrolled， involving 3 058 patients. Results of Meta-analysis showed there were no statistical significance in the change of platelet aggregation rate [WMD=0.58，95%CI（-0.35，1.51），P=0.22]， clinical response rate [OR=0.83，95%CI（0.46，1.50），P=0.54]， the incidence of main cardiac adverse event [OR=0.97，95%CI（0.63，1.47），P=0.87] or the incidence of ADR [OR=1.15，95%CI（0.78，1.70），P=0.49] between 2 groups. The cost-effectiveness ratio of trial group had obvious advantages， compared with control group （cost-effectiveness ratio of generic drug A and B with original drug for clinical efficacy were 3 014.70， 2 417.41， 5 692.98； cost-effectiveness ratio of main cardiac adverse events were 3 006.21， 2 410.66， 5 760.24）. CONCLUSIONS： Therapeutic efficacy and safety of generic Clopidogrel hydrogen sulphate tablets are similar to those of original drug， but generic drug has obvious economy advantage.

KEYWORDS Clopidogrel； Generic drug； Plavix； Coronary heart disease； Efficacy； Safety； Economy； Meta-analysis

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q“冠心病”）是冠狀動(dòng)脈血管發(fā)生粥樣硬化性狹窄或阻塞，形成血栓，造成冠狀動(dòng)脈供血不足，心肌缺血、缺氧或壞死的一種心臟病[1]。 冠心病在發(fā)達(dá)國家和部分發(fā)展中國家都是常見病、多發(fā)病，我國現(xiàn)有心血管疾病患者至少2.9億人，每年約有350萬人死于心血管疾病，死亡例數(shù)居各疾病之首[2]。

血小板在冠心病的發(fā)生與發(fā)展中有十分重要的作用。對患者進(jìn)行抗血小板治療可明顯降低心血管不良事件的發(fā)生率。氯吡格雷是噻吩吡啶類衍生物，通過選擇性地與血小板表面的腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)的二磷酸腺苷（ADP）受體結(jié)合，從而抑制纖維蛋白原與其血小板受體GP Ⅱb/Ⅲa結(jié)合，抑制血小板聚集與血栓形成，降低冠心病患者心血管事件的發(fā)生率[3]。冠心病患者需長期服用抗血小板藥物，而硫酸氫氯吡格雷片原研藥價(jià)格昂貴，顯著增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。多個(gè)國家均有本國生產(chǎn)的硫酸氫氯吡格雷片的仿制藥，從而減輕國內(nèi)冠心病患者用藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4-5]。但仿制藥的療效與安全性一直為醫(yī)師與患者所質(zhì)疑，2016年2月6日，國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見》，意見明確[4]：“化學(xué)藥品新注冊分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的仿制藥，凡未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則審批的，均須開展一致性評價(jià)”。本研究對國內(nèi)外相關(guān)仿制藥氯吡格雷與原研藥進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，用真實(shí)世界的數(shù)據(jù)來評估其是否真正達(dá)到臨床一致性，為目前原研藥和仿制藥的爭論提供參考依據(jù)，以及為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），語種限定為中、英文。

1.1.2 研究對象 ①冠心病患者，其診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《臨床冠心病學(xué)》[1]中冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)的要點(diǎn)；②非ST段抬高性心肌梗死患者；③不穩(wěn)定型心絞痛患者，冠狀動(dòng)脈狹窄低于50%。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予硫酸氫氯吡格雷片仿制藥。對照組患者給予硫酸氫氯吡格雷片原研藥（商品名：波立維）。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①血小板聚集率（ARP）變化值；②臨床療效；③主要心血管不良事件（MACE）發(fā)生率；④不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①6個(gè)月內(nèi)有心源性休克者；②出現(xiàn)藥物禁忌證者。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)，檢索時(shí)限均為2008年1月-2018年3月。中文檢索詞包括“仿制氯吡格雷/國產(chǎn)氯吡格雷”“原研氯吡格雷/波立維”“冠心病/不穩(wěn)定型心絞痛/心肌梗死/急性冠脈綜合征/缺血性心肌病/非ST段抬高性心肌梗死/ST段抬高性心肌梗死”；英文檢索詞包括“Clopidogrel/plavix”“Generic clopidogrel”“Coronary heart disease/angina/myocardial infarction/acute coronary syndrome/non- ST-segment elevation myocardial infarctione/ST-segment elevation myocardial infarction”。同時(shí)，手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以獲得相關(guān)研究。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價(jià)

對納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具進(jìn)行[6]，具體內(nèi)容包括：隨機(jī)方法，分配隱藏，對研究對象、研究結(jié)果測量者、治療方案實(shí)施者采用盲法，完整的結(jié)果數(shù)據(jù)（包括干預(yù)前基線水平值以及干預(yù)后效應(yīng)參數(shù)值、失訪與退出等情況），安全性問題是否報(bào)道，其他偏倚來源。針對每項(xiàng)納入研究均作出“是”“否”“不清楚”的評價(jià)判斷。由兩位評價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，如有分歧根據(jù)第三方意見達(dá)成一致。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)結(jié)果不存在異質(zhì)性時(shí)（P>0.1或I 2<25%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）、分類變量采用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

按照相應(yīng)檢索式進(jìn)行檢索，共檢索到文獻(xiàn)135篇，剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)后，閱讀文獻(xiàn)題目和摘要排除研究對象不符合的文獻(xiàn)，最終納入26篇文獻(xiàn)[7-32]，包含26項(xiàng)RCT，3 058例患者，其中21項(xiàng)研究[7-25，27-28]采用仿制藥A（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司），1項(xiàng)研究[26]采用仿制藥B（樂普藥業(yè)股份有限公司），1項(xiàng)研究[29]采用仿制藥C[Egitromb（Egis，Poland）]，2項(xiàng)研究[30-31]采用仿制藥D[Plavitor（Dong-A Pharmaceutical，Seoul，Korea）]，1項(xiàng)研究[32]采用仿制藥E[Osvix（Osveh Pharmaceutical Company，Iran）]。5種仿制藥分別來自不同廠家，其中國內(nèi)廠家2個(gè)、國外廠家3個(gè)（波蘭、韓國、伊朗）。納入研究基本信息見表1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

26 項(xiàng)研究[7-32]均對患者的基線情況進(jìn)行了報(bào)道，均在文中提及了“隨機(jī)”，但僅有9項(xiàng)研究[9，15，22-23，25-26，28-29，32]報(bào)道了具體的隨機(jī)方法（隨機(jī)數(shù)字表法），26項(xiàng)研究[7-32]均未提及具體的分配隱藏方案；25項(xiàng)研究[7-31]未提及是否對資料收集和分析人員實(shí)施盲法方案，1項(xiàng)研究[32]采用雙盲方案；26項(xiàng)研究[7-32]均未報(bào)到退出或失訪情況。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 ARP 13項(xiàng)研究[8-11，14，21-22，26-31]報(bào)道了ARP，合計(jì) 1 220例患者，其中謝文靜等[26]的研究只報(bào)道了用藥后的ARP，缺失患者治療前的ARP，文獻(xiàn)[29]和[30]分別報(bào)道了用藥前與用藥后8 d、2 h的ARP，而其他研究均報(bào)道了用藥后1個(gè)月的ARP，故只有10項(xiàng)研究[8-11，14，21-22，27-28，31]，合計(jì)974例患者符合Meta分析數(shù)據(jù)合并標(biāo)準(zhǔn)。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.57，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者ARP變化值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.58，95%CI（-0.35，1.51），P=0.22]，詳見圖1（圖中Mean Difference即代表WMD）。

2.3.2 臨床療效 7項(xiàng)研究[12-16，19-20]報(bào)道了臨床療效，合計(jì)661例患者。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.99， I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者臨床療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.83，95%CI（0.46，1.50），P=0.54]，詳見圖2。

2.3.3 MACE發(fā)生率 12項(xiàng)研究[7-8，14，17-18，20-21，23-25，28，32]報(bào)道了MACE發(fā)生率，合計(jì)1 695例患者。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=1.00，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者M(jìn)ACE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.97，95%CI（0.63，1.47），P=0.87]，詳見圖3。

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 13項(xiàng)研究[7，11，15-16，18-22，26-29]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，合計(jì)1 215例患者。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.94，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.15，95%CI（0.78，1.70），P=0.49]，詳見圖4。

2.3.5 亞組分析 納入的26項(xiàng)研究中有21項(xiàng)是針對仿制藥A與原研藥對比的研究，仿制藥B、仿制藥C、仿制藥D與仿制藥E均僅納入1～2項(xiàng)研究，無法進(jìn)行亞組分析，故僅將針對仿制藥A的21項(xiàng)研究進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，兩組患者ARP變化值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.60，95%CI（-0.34，1.53），P=0.21]；臨床療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.83，95%CI（0.46，1.50），P=0.54]；MACE發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.01，95%CI（0.65，1.57），P=0.96]；不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.14，95%CI（0.76，1.70），P=0.52]。

2.4 發(fā)表偏倚分析與敏感性分析

以ARP變化值為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，結(jié)果研究平均分布兩側(cè)，且基本位于95%CI內(nèi)，結(jié)果顯示，無明顯發(fā)表偏倚存在，詳見圖5。

采用不同分析模型、統(tǒng)計(jì)分析方法對ARP變化值、臨床療效、MACE發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，應(yīng)用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件變換固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型，得到的結(jié)果與Meta分析結(jié)果基本一致，未發(fā)生反轉(zhuǎn)，表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

2.5 成本-效果分析

2.5.1 成本估計(jì) 參照Novello S等[33]的成本模型，直接治療成本包括治療藥品成本（Drug）、住院及給藥成本（Hospitalization）、伴隨用藥成本（Concomitant medications）以及處理Ⅲ、Ⅳ級不良反應(yīng)的成本（Adverse events）。由于硫酸氫氯吡格雷片是口服藥物，且無相應(yīng)的治療周期，所以無對應(yīng)的住院及給藥成本。本研究假設(shè)研究藥物的不良反應(yīng)成本、伴隨用藥及實(shí)驗(yàn)室檢查成本均無明顯差異，不計(jì)入總成本，故只以藥品成本作為成本評價(jià)指標(biāo)。由于仿制藥C、D、E均未在國內(nèi)上市，故本研究以仿制藥A、B為例進(jìn)行分析，藥品參考價(jià)格詳見表2（數(shù)據(jù)來源自廣東省藥品交易中心2017年第四季度的中標(biāo)價(jià)格）。

2.5.2 成本-效果分析 因冠心病患者需長期服用抗血小板藥物，本研究通過計(jì)算兩種藥品1年的藥品總成本進(jìn)行成本-效果分析。結(jié)果，仿制藥A、B和原研藥的成本分別為2 777.14、2 226.97、5 314.40 元/年；仿制藥的臨床療效為92.12%，原研藥的臨床療效為93.35%；仿制藥的MACE發(fā)生率為7.62%，原研藥的MACE發(fā)生率為7.74%。結(jié)果顯示，以臨床療效和MACE發(fā)生率作為效果指標(biāo)結(jié)果相同，仿制藥組成本-效果比均低于原研藥組，成本-效果分析詳見表3。

3 討論

本研究全面納入了近十年國內(nèi)外對仿制硫酸氫氯吡格雷片與其原研藥的研究。目前，國內(nèi)批準(zhǔn)上市的仿制硫酸氫氯吡格雷片僅有本研究納入的仿制藥A（3種劑量）與仿制藥B（2種劑量）；國外則有較多各國仿制藥，檢索文獻(xiàn)過程中通過納入排除標(biāo)準(zhǔn)僅篩選出針對仿制藥C、仿制藥D與仿制藥E的4項(xiàng)研究。Meta分析結(jié)果顯示，仿制藥硫酸氫氯吡格雷片在ARP、臨床療效、MACE發(fā)生率與不良反應(yīng)發(fā)生率等方面均與原研藥相當(dāng)。成本-效果分析結(jié)果顯示，無論是以臨床療效還是以MACE發(fā)生率作為效果指標(biāo)，仿制藥都具有絕對的成本優(yōu)勢，其長期經(jīng)濟(jì)性更好，可作為冠心病患者預(yù)防心血管事件發(fā)生的長期用藥選擇。

本次納入的研究在方法學(xué)質(zhì)量上存在一些不足：大部分研究對隨機(jī)方法只做簡單的描述為“隨機(jī)”，沒有說明隨機(jī)序列的產(chǎn)生方式，無法判斷其隨機(jī)分配方法是否恰當(dāng)，容易造成選擇性偏倚。但納入研究均報(bào)道了試驗(yàn)組與對照組基線一致，并且各研究的結(jié)局指標(biāo)一致性較高，所以本次研究結(jié)論受其影響較小。

綜上所述，硫酸氫氯吡格雷片仿制藥對比原研藥治療冠心病的療效和不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，且相對價(jià)格低廉，可作為冠心病患者預(yù)防心血管事件發(fā)生的長期用藥選擇。受納入研究方法學(xué)質(zhì)量和樣本量限制，該結(jié)論有待更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格、長期隨訪的大樣本RCT加以驗(yàn)證。

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（收稿日期：2018-05-03 修回日期：2018-08-02）

（編輯：劉明偉）