頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合參麥注射液治療老年卒中相關(guān)性肺炎的臨床觀察

馮靖雄 朱華林 黃純友 劉叢海 彭紹賢 孫小東 唐昊 蔣東坡

中圖分類號 R563.1 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）08-1083-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.08.17

摘 要 目的：觀察頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合參麥注射液治療老年卒中相關(guān)性肺炎（SAP）的療效和安全性。 方法：選擇2016年3月-2017年3月達州市中心醫(yī)院收治的84例SAP患者，按隨機數(shù)字表法分為對照組（42例）和觀察組（42例）。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，對照組患者給予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g，加入5%葡萄糖注射液100 mL，靜脈滴注，每日2次；并依據(jù)病原學(xué)檢查及藥敏試驗結(jié)果選擇合適的抗菌藥物。觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予參麥注射液100 mL，加入5%葡萄糖注射液250 mL中，靜脈滴注，每日1次。兩組患者均連續(xù)治療2周。觀察兩組患者的臨床療效，治療前后T淋巴細胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）、炎癥標(biāo)志物 [血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）]水平、住院時間，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果：觀察組患者總有效率（95.24%）和顯效率（47.62%）均顯著高于對照組的83.33%和23.81%，住院時間[（15.24±3.53）d]顯著短于對照組[（18.43±4.21）d]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組患者CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組；兩組患者CD8+、TNF-α、hs-CRP、PCT水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合參麥注射液治療SAP療效顯著，可有效改善患者免疫功能，降低機體炎癥水平，縮短住院時間，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉；參麥注射液；卒中相關(guān)性肺炎；老年；免疫功能；療效；安全性

ABSTRACT OBJECTIVE： To observe therapeutic efficacy and safety of cefoperazone sodium and sulbactam sodium combined with Shenmai injection in the treatment of elderly stroke associated pneumonia （SAP）. METHODS： A total of 84 SAP patients in Dazhou Municipal Central Hospital during Mar. 2016-Mar. 2017 were divided into control group （42 cases） and observation group （42 cases） according to random number table. Based on routine treatment， control group was additionally given Cefoperazone sodium and sulbactam sodium for injection 3 g added into 5% Glucose injection 100 mL， intravenously， twice a day； suitable antibiotics were selected according to the results of pathogenic examination and drug sensitivity test. Observation group was additionally given Shenmai injection 100 mL added into 5% Glucose injection 250 mL intravenously， once a day， on the basis of control group. Both groups were treated for consecutive 2 weeks. Clinical efficacies of 2 groups were observed， and the levels of T-lymphocyte subsets （CD4+， CD8+， CD4+/CD8+） and inflammatory markers （TNF-α， hs-CRP， PCT）， length of hospital stay before and after treatment. The ADR was recorded. RESULTS： The total response rate （95.24%） and marked response rate （47.62%） of observation group were significantly higher than those of control group （83.33%， 23.81%）； length of hospital stay in observation group [（15.24±3.53）d] was significantly shorter than control group [（18.43±4.21）d]， with statistical significance （P<0.05）. After treatment， the levels of CD4+ and CD4+/CD8+ in 2 groups were significantly higher than before treatment， and the observation group was significantly higher than the control group； the levels of CD8+， TNF-α， hs-CRP and PCT in 2 groups were significantly lower than before treatment； the observation group was significantly lower than the control group， with statistical significance （P<0.05）； there was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Based on routine treatment， cefoperazone sodium and sulbactam sodium combined with Shenmai injection treat SAP significantly， can effectively improve immune function， reduce inflammation level and shorten the length of hospital stay without increasing the occurrence of ADR.

KEYWORDS Cefoperazone sodium and sulbactam sodium； Shenmai injection； Stroke associated pneumonia； Elderly； Immune function； Therapeutic efficacy； Safety

急性腦卒中已逐漸成為威脅中老年人群健康的主要疾病，具有發(fā)病率、致殘率、致死率、復(fù)發(fā)率均較高的特點[1]。卒中相關(guān)感染（SAI）是急性腦卒中患者死亡的主要原因，發(fā)生率約為23%～65%[2]；在全部SAI中以卒中相關(guān)性肺炎（SAP）最為普遍，約占全部SAI的75%[3]。目前，SAP的臨床治療藥物主要為第三代頭孢菌素、哌拉西林-他唑巴坦等抗菌藥物。由于SAP患者年齡較大，免疫功能低下，且伴有高血壓、糖尿病、冠心病等并發(fā)癥，若單純應(yīng)用抗菌藥物治療，患者病情易反復(fù)，感染不易控制[4]。參麥注射液源于中醫(yī)古方“生脈散”，具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津的功效，近年來已被廣泛應(yīng)用于非小細胞肺癌、放射性肺炎、支氣管哮喘、肺結(jié)核等呼吸系統(tǒng)疾病的治療[5]。為此，本研究觀察了在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，采用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合參麥注射液治療老年SAP的療效和安全性，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）按《各類腦血管病診斷要點》[6]診斷為腦梗死或腦出血，頭部計算機斷層掃描（CT）、頭部核磁共振成像等提示顱內(nèi)存在新發(fā)梗死病灶或出血病灶；（2）住院期間出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀，肺部叩診出現(xiàn)濁音或肺部聽診存在干濕啰音，胸部X線或胸部CT提示肺部新發(fā)滲出病灶；（3）痰培養(yǎng)或細菌涂片明確肺炎病原菌類型；（4）未接受系統(tǒng)抗菌藥物治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病前6個月內(nèi)存在顱腦外傷史、腦卒中史、遺留神經(jīng)功能缺損者；（2）既往有支氣管擴張、慢性肺膿腫、肺結(jié)核、尿路感染等慢性感染病史者；（3）合并免疫缺陷或自身免疫疾病者；（4）合并肺癌、白血病等惡性腫瘤者；（5）嚴重肝、腎功能不全者；（6）對本研究所用藥物過敏者；（7）中途退出本研究、確診后24 h內(nèi)死亡或依從性較差者。

1.2 研究對象

選擇2016年3月-2017年3月達州市中心醫(yī)院收治的84例SAP患者，按隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組（42例）和觀察組（42例）。兩組患者性別、年齡、病程、腦卒中類型、肺炎病原菌類型、合并癥等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，所有患者及其家屬均知情同意且簽署了知情同意書。

1.3 治療方法

兩組患者均給予化痰、吸氧、補液、改善腦代謝、營養(yǎng)腦細胞、維持水電解質(zhì)酸堿平衡、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療，若患者存在腦水腫，給予甘露醇降顱壓，若患者出現(xiàn)癲癇，給予苯巴比妥片進行對癥治療。在此基礎(chǔ)上，對照組患者給予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉[輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20020597，規(guī)格：1.5 g （C25H27N9O8S2 1.0 g與C8H11NO5S 0.5 g）]3 g，加入5%葡萄糖注射液100 mL中，靜脈滴注，每日2次；并依據(jù)病原學(xué)檢查及藥敏試驗結(jié)果選擇合適的抗菌藥物（如氨基糖苷類藥物、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物、大環(huán)內(nèi)酯類藥物等）；觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予參麥注射液（四川升和藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20043477，規(guī)格：50 mL）100 mL，加入5%葡萄糖注射液250 mL中，靜脈滴注，每日1次。兩組患者均連續(xù)治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前后T淋巴細胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）、炎癥標(biāo)志物 [血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）]水平、住院時間，并記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。采用雙色免疫熒光法檢測CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平（試劑盒由美國BD公司提供，BECTON DICKINSON FACS Canto Ⅱ流式細胞儀由美國BD公司提供）。采用放射免疫分析法檢測TNF-α水平（試劑盒由北京博奧拓達科技有限公司提供，F(xiàn)J-2021型R-放射免疫計數(shù)器由國營262廠醫(yī)用札記儀器公司提供）。采用免疫透射比濁法檢測hs-CRP水平（試劑盒由深圳國賽生物技術(shù)有限公司提供，AU5800型全自動生化分析儀由美國Beckman-Coulter公司提供）。采用免疫熒光雙抗體夾心法檢測PCT水平（試劑盒由大連泛邦公司提供，Cobase 601型電化學(xué)發(fā)光分析儀由美國羅氏公司提供）。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：X線檢查示胸部陰影吸收80%以上，體溫降至正常，癥狀及體征消失；有效：X線檢查示胸部陰影吸收60%以上，體溫明顯下降，但未降至正常，癥狀及體征較治療前顯著改善；無效：X線檢查示胸部陰影無變化或較治療前增加，癥狀及體征較治療前無改善或惡化[7]。顯效率=顯效例數(shù)/總例數(shù)；總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以x±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者顯效率、總有效率均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見表2。

2.2 兩組患者治療前后T淋巴細胞亞群比較

治療前，兩組患者T淋巴細胞亞群比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組；兩組患者CD8+水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見表3。

2.3 兩組患者治療前后炎癥標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組患者TNF-α、hs-CRP、PCT水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者TNF-α、hs-CRP、PCT水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見表4。

2.4 兩組患者住院時間比較

觀察組患者住院時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見表5。

2.5 不良反應(yīng)

對照組患者出現(xiàn)1例輕微腹瀉、1例輕微惡心嘔吐、1例皮膚針刺感，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.14%；觀察組患者出現(xiàn)2例皮疹、2例輕微惡心嘔吐，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.52%；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.02，P=0.90）?；颊叱霈F(xiàn)的不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)，治療過程中均未見嚴重不良反應(yīng)發(fā)生，治療前后肝、腎功能無明顯改變。

3 討論

Hilker R等[8]于2003年首次提出SAP的概念，即原無肺部感染的腦卒中患者新發(fā)咳嗽、咳痰、肺部干濕啰音、呼吸困難等呼吸系統(tǒng)癥狀，經(jīng)胸部X線等影像學(xué)檢查、痰培養(yǎng)等病原學(xué)檢查提示感染性肺實質(zhì)炎癥。一項納入87篇文獻共137 817例腦卒中患者的Meta分析結(jié)果顯示，腦卒中急性期肺炎發(fā)生率約為10%，重癥腦卒中肺炎發(fā)生率為28%[9]。SAP的常見危險因素包括高齡、卒中嚴重程度、2型糖尿病、心房纖顫、免疫功能紊亂等[10]。

腦卒中后機體的免疫功能紊亂是SAP重要的致病因素，急性腦梗死或腦出血患者常在發(fā)病后啟動中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護機制，即通過抑制機體免疫功能，來減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到免疫系統(tǒng)的攻擊，表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷誘導(dǎo)的免疫抑制綜合征[11]。同時，亦有研究發(fā)現(xiàn)，急性腦卒中可引發(fā)自主神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸過度興奮，進而導(dǎo)致機體的B淋巴細胞、T淋巴細胞、自然殺傷細胞等免疫細胞數(shù)量減少[12]。

參麥注射液是由人參和麥冬組成的中藥復(fù)方注射液，具有生津安神、補脾益肺、潤肺清心及養(yǎng)陰益胃等功效[13]。該藥可顯著改善機體非特異性免疫功能，雙向調(diào)節(jié)特異性免疫功能。夏建福等[14]研究發(fā)現(xiàn)，參麥注射液可顯著改善胃癌患者術(shù)后的T淋巴細胞亞群比例，提高血清免疫球蛋白和前白蛋白水平，縮短患者下床活動時間和住院時間。劉雪瑩等[15]研究發(fā)現(xiàn)，參麥注射液可通過提高細胞免疫功能的方式來改善機體健康狀況。頭孢哌酮通過抑制細菌的細胞壁合成而達到殺菌作用，舒巴坦除對淋球菌及不動桿菌屬有抗菌活性外，對耐藥菌株產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶是一種不可逆的抑制劑；兩藥合用具有協(xié)同抗菌作用。

CD4+、CD8+是T淋巴細胞的重要亞群。CD4+水平可反映外周輔助T淋巴細胞數(shù)量，CD8+水平可反映外周抑制和殺傷T淋巴細胞數(shù)量。劉秋紅等[16]通過一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，SAP患者血清CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著低于健康體檢者及腦卒中不伴肺炎者，而CD8+水平顯著高于健康體檢者及腦卒中不伴肺炎者。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者 CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組；兩組患者CD8+水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這說明，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合參麥注射液可顯著改善SAP患者T淋巴細胞亞群比例，增強機體免疫功能。

TNF-α、hs-CRP、PCT是血清重要的炎癥標(biāo)志物。TNF-α為單核巨噬細胞和淋巴細胞合成和分泌的重要的炎癥介質(zhì)，其在炎癥級聯(lián)反應(yīng)的啟動中發(fā)揮重要作用。hs-CRP是由肝臟合成的急性時相反應(yīng)蛋白，急性腦卒中和肺部感染均可導(dǎo)致血清hs-CRP水平顯著增高。PCT為降鈣素的前體蛋白質(zhì)，健康人群血清PCT含量較低，而對于細菌感染患者，其血清水平可迅速升高，且持續(xù)時間較長，有研究顯示血清PCT水平與重癥肺炎的機械通氣率及病死率呈正相關(guān)[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者TNF-α、hs-CRP、PCT水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這說明，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合參麥注射液可有效降低SAP患者炎癥水平，減輕機體的炎性損傷。

本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者顯效率、總有效率均顯著高于對照組，住院時間顯著短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這說明，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合參麥注射液可促進SAP患者癥狀及體征的恢復(fù)，縮短病程。安全性方面，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這提示，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合參麥注射液未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合參麥注射液治療SAP療效顯著，可有效改善患者免疫功能，降低機體炎癥水平，縮短住院時間，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。由于本研究納入的樣本量較小，未對所有SAP患者進行長期跟蹤隨訪，故此結(jié)論仍需大樣本、多中心、長期高質(zhì)量的隨機對照研究加以證實。

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（收稿日期：2017-06-07 修回日期：2018-03-06）

（編輯：陳 宏）